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1、药物代谢谢动力学学的研究究摘要：超超高效液液相色谱谱(UPLLC)和和PBPPK模型型在药物物代谢动动力学研研究发挥挥的重要要的作用用。UPLCC是一种种柱效高高、发展展前景好好的液相相色谱技技术,是一种种基于机机制的数数学模型型；PBBPK用用于模拟拟化学物物质在体体内的分分布代谢谢更方面面对药物物动力学学的研究究。药物代代谢动力力学的更更深研究究在药物研研发中起起到了重重要意义义及作用用。关键词：药物代代谢动力力学 UUPLCC PBBPK模模型 药药物研发发Absttracct: thee hiigh perrforrmannce liqquidd chhrommatoograaphyy
2、 (UUPLCC) aand PBPPK mmodeel iin tthe stuudy of thee phharmmacookinnetiic pplayy ann immporrtannt rrolee. UUPLCC iss a collumnn effficcienncy higgh, thee prrosppectts oof tthe devveloopmeent of goood pperfformmancce lliquuid chrromaatoggrapphy, iss baasedd onn a matthemmatiicall moodell off thhe mme
3、chhaniism; PBBPK useed ffor simmulaatioon oof tthe cheemiccal subbstaancees iin tthe boddy oof mmetaabollic disstriibutted morre mmediicinne ddynaamiccs rreseearcch. Thee phharmmacookinnetiic ddeepper in druug ddeveeloppmennt rreseearcch hhas impporttantt siigniificcancce aand rolle.Keywwordds: Phar
4、rmaccokiinettic UPLLC PPBPKK moodell DDrugg deevellopmmentt前言：动动力学的的基本理理论和方方法已经经渗透到到生物药药剂学,药物治治疗学,临床药药理学及及毒理学学等多学学科领域域中。药药物代谢谢动力学学是应用用数学处处理方法法,定量描描述药物物及其他他外源性性物质在在体内的的动态变变化规律律,研究机机体对药药物吸收收、分布布、代谢谢和排泄泄等的处处置以及及所产生生的药理理学和毒毒理学意意义;并且探探讨药物物代谢转转化途径径,确证代代谢产物物结构,研究代代谢产物物的药效效或毒性性;提供药药物效应应和毒性性的靶器器官,阐明药药效或毒毒性的物
5、物质基础础,弄清药药物疗效效和毒性性与药物物浓度的的关系1。1、 药药物动力力学的研研究进展展1.1 群体药药物动力力学群体药物物动力学学是研究究药物动动力学群群体参数数的估算算，药物物动力学学参数群群体值不不仅是临临床用药药所必需需，而且且有可能能成为新新药评价价的一个个必备参参数。药药物动力力学参数数群体值值的估算算有两种种方法，一一种是传传统的二二步法，另另一种是是近年来来发展的的一步法法。后者者亦名NNonmmen程程序法，它它把药物物动力学学参数在在患者身身上的自自身变异异及患者者间的变变异全估估算在内内。根据据变异值值的大小小也可预预估一些些生理、病病理因素素对药物物动力学学参数的
6、的影响。因因而更具具优越性性，在个个体化给给药中，NNonmmen常常与Baayessiann反馈法法结合使使用。11.2 时辰药药物动力力学时辰药物物动力学学是指同同一剂量量在l天天内不同同时间给给予时药药物处置置出现显显著变异异。如多多数脂溶溶性药物物的吸收收，清晨晨比傍晚晚吸收更更佳，另另外象单单硝酸异异山梨酯酯在清晨晨服用时时所导致致的体位位性低血血压最为为明显，同同时达峰峰时间也也较其他他时间给给药为短短。一些些疾病并并非1天天24小小时机体体均需要要同等水水平的药药物，如如心脏病病患者在在凌晨发发病较多多，若制制成脉冲冲式给药药，可产产生预防防作用；相反，如如药物浓浓度始终终维持在
7、在同一水水平却容容易带来来耐药性性，例如如硝酸甘甘油和许许多抗菌菌素类药药物；再再如只有有当血浆浆中糖分分较高时时才需要要较高的的胰岛素素。人们们开始研研究能够够自动感感知血糖糖水平，以以调节胰胰岛素释释放速率率的智能能给药装装置。1.3 手性药药物的药药物动力力学机体内存存在“手手性环境境”。药药物在机机体内部部发生作作用往往往通过不不同的立立体构象象，与受受体等部部位发生生三维结结合而产产生作用用。药物物分子在在立体构构象上的的差异会会对其效效应的特特征及强强度产生生显著影影响。有有人发现现头孢氨氨卡口服服后只有有D一型型被吸收收，且呈呈饱和性性和竞争争性，而而L一型型则抑制制其吸收收。S
8、(一)布布洛芬的的血中浓浓度较高高，除代代谢方面面的原因因之外，与与R(+)型在在肾脏有有较高的的立体选选择性排排泄也有有关。对对普奈洛洛尔及华华法林的的药物动动力学立立体异构构性研究究表明，该该两种药药物在大大鼠与人人身上均均表现出出相反的的立体选选择性，药药物动力力学的参参数变化化反映了了立体选选择性综综合作用用的结果果2、44。2、UPPLC在在药物代代谢研究究中的应应用2.1 UPLLC的理理论基础础UPLCC保持了了HPLLC的基基本原理理,其理论论依据于于范迪姆姆特( Vann Deeemtter ) 经经验方程程：HETPP=Addp+ B/vv+ CC(dpp)2v 式中,HH
9、ETPP为理论论塔板高高度,AA为涡流流扩散系系数,ddp为填填料粒径径,B为分子子径向扩扩散系数数,C为传传质因子子,v为流流动相线线速度。由该方程程可以得得出结论论:颗粒度度越小柱柱效越高高,每个颗颗粒度尺尺寸有自自己的最最佳柱效效的流速速,更小的的颗粒度度使最高高柱效点点向更高高流速(线速度度)方向移移动,而且有有更宽的的线速度度范围。因因此,降低颗颗粒度不不但提高高柱效,同时也也提高速速度。随随色谱柱柱中装填填固定相相粒度ddp 的的减小,色谱柱柱的理论论塔板高高度H 也越小小,色谱柱柱的柱效效越高,并可获获得更宽宽的线速速度范围围,达到分分离分析析的高速速、高效效和高灵灵敏度。UPL
10、C采用了1-7m颗粒度的色谱柱填料,增加了分析的通量、灵敏度及色谱峰容量,弥补传统HPLC 的不足。2.2 UPLLC在药药物代谢谢研究中中的应用用建立适合合进行生生物样品品测定的的分析方方法是进进行药代代动力学学各项研研究的前前提。药药代动力力学研究究中生物物样本的的分析一一般具有有待测药药物浓度度低、取取样量少少、内源源性杂质质多、不不易重复复获得等等特点,这就要要求所采采用的分分析方法法必须灵灵敏、专专属、精精确、可可靠。目目前生物物样本常常用的分分析方法法有:(1)色谱法法;(2)免疫学学方法;(3)微生物物学方法法。当今今生物样样本分析析首选色色谱法,如U PPLC、超超高效液液相色
11、谱谱-质谱谱联用技技术(UUPLCC-MS/MS)等,这类方方法应用用最广,大约900%的药药物测定定都可以以用色谱谱法来完完成。作作为一种种高灵敏敏度的检检测手段段UPLCC-MS/MS在在药代动动力学中中得到越越来越广广泛的应应用。UUPLCC 特点点是采用用小粒径径填料,可耐超超高压,可显著著改善色色谱峰的的分离度度和检测测灵敏度度,同时大大大缩短短分析周周期,特别适适用于生生物样本本中微量量复杂混混合物的的分离和和高通量量研究。UPLC与MS 联用时, 在离子源处相互竞争的化合物之间的离子抑制作用减弱,因而代谢产物的离子化率更高。UPLC相比HPLC 具有更高的灵敏度,可以保证更低浓度
12、的代谢产物被检出,帮助防止潜在的毒物继续停留在药物发现的进程中。UPLC与质谱联用可以减少代谢物的共流出,并提供更多数据信息,因此成为复杂体系分离分析以及化合物结构鉴定的良好平台,并已经成功应用于药物代谢动力学的研究3。3、生理理药物代代谢动力力学模型型（PBBPK）3.1生生理药物物代谢动动力学模模型（PPBPKK）应用用原理传统的药药物代谢谢动力学学模型称称为房室室模型，最最初用于于药物代代谢的研研究。它它将复杂杂的药物物转运过过程简化化为简单单的一室室、二室室或三室室结构，无无论是最最终确定定的模型型结构还还是所使使用的参参数都是是来自于于实验数数据，通通过血药药浓度-时间曲曲线判断断法
13、、残残差平方方和或加加权残差差平方和和判断法法、AIIC判断断法等方方法确定定房室数数，再进进行主要要药物代代谢动力力学参数数的估算算，进而而得到最最适合某某种特定定药物的的房室模模型。因因此，房房室模型型是“经验模模型”或者说说是“基于数数据的模模型”。与房室模模型相比比，生理理药物代代谢动力力学模型型（phhysiioloogiccallly bbaseed ttoxiicokkineeticc moodell，PBPPK 模模型）生生理药物物代谢动动力学模模型是根根据现有有的人类类或者其其他动物物的解剖剖和生理理知识及及其生物物化学数数据建立立，通过过数学方方法模拟拟化学物物质在体体内的
14、吸吸收、分分布、代代谢和排排泄过程程，进而而实现剂剂量外推推和种间间外推的的过程。PBPK 模型将药物或者毒物的复杂的吸收、分布、代谢、排泄过程简化为以生理学事实为基础的房室结构。模型中主要的结构是生物体组织（器官）、体液或者系统，其中的参数是基于解剖学和生理结构得到的。从这一意义上来讲，PBPK 模型的结构已经不是基于特定的药物在体内的代谢过程，而是事先模拟建立的一种“ 机制模型”。因此，PBPK 模型在模拟不同物质的吸收、分布、代谢、排泄方面有着更广阔的应用空间5。(2)部部分PBBPK 模型，描描述身体体部分独独立的器器官（系系统），如如肠吸收收模型、肝肝脏（代代谢）模模型。由由于肠吸吸
15、收是一一个复杂杂的过程程，在药药理学领领域， 有些学学者认为为将其简简单作为为一个房房室不能能准确描描述其中中发生的的复杂过过程，因因此，将将其单独独建模。但但是在毒毒理学领领域，一一般不考考虑复杂杂的肠吸吸收过程程，而是是将其作作为一个个黑箱处处理，用用一个房房室代表表。在建建立整体体PBPPK 模模型时， 需要依依据哺乳乳动物一一般的解解剖学循循环结构构。其中中，最大大的问题题是选择择哪些组组织（器器官）、体体液、系系统作为为模型的的组成部部分。在在实际的的建模过过程中，主主要包括括以下几几个部分分：（11）核心心组织（器器官）、体体液，包包括血液液、肝脏脏（主要要代谢器器官）、肾肾脏（主
16、主要排泄泄器官）等等，几乎乎每一个个PBPPK 模模型都会会包括这这些结构构。（22）与化化学物质质有关的的组织，例例如，其其他消除除该物质质的组织织（如肺肺和肠）；染毒位置如皮肤（接触）、肺（吸入）、肠（口服）；潜在可能发生反应的位置等。（3）对于毒物平衡、储存有影响的组织，如骨、脂肪、肌肉等。此外，为简化模型，还可以把一些组织分组，根据血液是否充分灌注，分为充分灌注组织和非充分灌注组织等；或者分为核心组织，快速和慢速平衡组织。总之，要根据必要和简化的原则，并且根据具体的化学物质来选择模型的基本组成。PBPKK 模型型的参数数包括两两类：(1)生生理参数数，与化化学物质质无关，基基于生理理结
17、构和和过程，其其主要参参数包括括体重、组织体积、心输出量、组织灌注速率、分输出量、肺泡通气量。(2)生生化参数数，基于于物质在在体内的的动力学学特性，其其主要参参数包括括吸收速速率、一一级/二级速速率常数数、米氏氏常数、最最大代谢谢速率、组组织扩散散系数、转转运体活活性参数数。这类类参数由由实验获获得，包包括体内内实验与与体外实实验。通通过体内内实验，即即给实验验动物通通过不同同途径给给药，可可以得到到药时曲曲线与相相应的参参数等。而而通过体体外实验验，如在在体外系系统（新新鲜离体体干细胞胞、微粒粒体、细细胞液）进进行，得得到的代代谢常数数经过调调整可以以应用于于动物整整体的体体内环境境。而传
18、传统生理理药物代代谢动力力学模型型参数仅仅可以通通过体内内实验获获得。在在确定了了模型结结构和模模型参数数之后，对每个房室列出物质守恒微分方程，即用流入该房室的动脉血中该物质的浓度和流出该房室的静脉血中的浓度之差乘以该室的血流量，再加上该房室中该物质的生成项和消除项，等于该房室内该物质的瞬时变化量。因此，一个模型就简化为一个微分方程组，再利用计算软件求解。常用计算软件包括ACSL、Berkeley Madonna、Matlab等，其中，Matlab在当前的PBPK 模型文献中应用最多，且已有文献论述其在PBPK 模型中应用的优越性。模型建立之后，还需要根据目的对模型进行灵敏度分析以及检验模型结
19、构是否需要简化等。最后，要进行模型验证，即用与建模所用药物代谢动力学资料不同的另外一套数据来检验模型是否能够很好地预测同一物质在不同实验条件下的药物代谢动力学过程。如果不能通过验证，则需要进一步调整模型的结构6。3.2复复合生理理药物代代谢动力力学模型型进入环境境的物质质大多数数情况下下不是以以单一化化学物质质的形式式存在，而而是以多多种物质质共存的的形式进进入人体体或者动动物体。在在体内药药物代谢谢动力学学和药效效学之间间的相互互作用可可以产生生低于几几种物质质单独作作用的毒毒性（拮拮抗作用用），也可可以大于于各物质质单独作作用的毒毒性（协协同作用用）。因因此,若若明确多多种物质质产生的的复
20、合毒毒性就需需要对复复合化学学物质在在体内的的相互作作用进行行研究。当当前已经经有PBBPK 模型对对此进行行模拟计计算，其其中，两两种物质质的相互互作用是是最基础础的形式式。将两两种物质质各自的的PBPPK 模模型在发发生相互互作用的的器官（多多为肝脏脏）进行行耦合，建建立两套套公式，一一套描述述各自发发生的吸吸收、分分布、代代谢、排排泄过程程，另一一套描述述二者之之间的相相互作用用，进而而得到复复合的PPBPKK 模型型。三种种或者更更多物质质的PBBPK 模型也也根据这这个基本本原理建建立7，8。El-MMasrri 等等9建立了了复合PPBPKK 模型型，研究究了毒死死蜱和对对硫磷在在
21、大鼠体体内的毒毒理学相相互作用用，并且且估计了了联合作作用的阈阈值。AAlann 等根根据汞、砷砷、镉、铅铅对甲苯苯和苯代代谢的影影响，首首先利用用前人建建立的重重金属和和苯、甲甲苯的PPBPKK 模型型得到各各个物质质在肝脏脏中的浓浓度，再再将独立立的模型型在肝脏脏中进行行耦合，模模拟预测测同时存存在不同同物质情情况下肝肝脏中苯苯的浓度度。但现有的的复合污污染的PPBPKK 模型型都是描描述已知知相互作作用机制制的有机机物或者者重金属属和有机机物的相相互作用用，还没没有完全全由重金金属构成成的复合合PBPPK 模模型。由由于各个个重金属属在体内内的代谢谢过程各各不相同同，半衰衰期相差差很大，
22、时时间范围围从天（如如砷）、月月（如甲甲基汞）到到数十年年（如铅铅、镉），很很难将其其综合到到一个模模型中考考虑110。因因此，重重金属的的复合PPBPKK 模型型成为相相关研究究中的一一个难点点。但有有学者从从组织层层面上对对两种药药物在吸吸收过程程中的相相互作用用进行了了假设，提提出不同同的模型型，并且且根据实实测数据据筛选出出最佳的的描述吸吸收过程程的模型型。这为为建立重重金属的的整体复复合PBBPK 模型打打下了基基础。4、药物物代谢动动力学在在药物研研发中的的意义及及作用4.1国国内外研研究现状状传统的药药物研究究多采用用“串行”研究模模式,即先后后启动不不同专业业学科的的工作,其中
23、药药物代谢谢和毒理理学评价价滞后于于其他专专业,是对已已“成型”的药物物进行研研究,其研究究目的基基本是为为临床前前的新药药申报。在在药物发发现阶段段,过多的的侧重于于“构-效”关系研研究,尽管是是对创新新化合物物的系列列结构进进行改造造和修饰饰,也仅仅仅是为了了提高化化合物对对受体的的结合及及药理活活性。据据上世纪纪90年代代的统计计数据表表明,新药研研发失败败率的440%是是由于化化合物不不良的代代谢性质质造成的的。传统统的药物物发现是是化学和和药理学学驱动的的,主要以以筛选和和验证具具有潜在在治疗活活性的成成千上万万个化合合物和自自然底物物为基础础,缺乏对对药物靶靶标和药药物功能能的认识
24、识,因此筛筛选是耗耗时、费费力且效效率低下下的111。基基因组计计划的实实施以及及分子生生物学的的出现,为靶标标的研究究带来了了前所未未有的机机遇。基基于靶标标的药物物研制,其靶特特异性高高,副作用用小并能能加速药药物发现现的速度度,减少临临床前和和临床研研究的失失败率,现代药药物的发发现模式式转变为为:基因因-蛋白靶靶标-筛选发发现先导导化合物物-先导化化合物结结构优化化-在动物物及人体体验证安安全性和和有效性性,药物物研究已已经由初初始的经经验性、偶偶然性研研究发展展到现今今的理论论性和科科学性研研。如何何提高药药物发现现的命中中率和新新药研发发的成功功率已成成为备受受关注的的焦点,按学科
25、科专业分分阶段实实施的新新药研发发传统模模式必须须改变,药物开开发的瓶瓶颈已经经从先导导化合物物结构的的产生转转向研究究具有优优良生理理特性和和预期临临床结果果的有效效药物,寻找在在药物研研发的早早期阶段段可以整整合诸如如药代和和毒性等等体内特特性的研研究已成成为当务务之急12。4.2药药物代谢谢动力学学在药理理学研究究中的应应用药物产生生药理效效应,必须分分布到靶靶部位,维持一一定的浓浓度,并与作作用部位位产生受受体药物物相互作作用,产生一一定的效效应。通通过PKK-PD研究究可以探探索药物物的作用用机制,机体内内外环境境因素对对药物体体内过程程的影响响,评价新新药或新新制剂开开发研究究的前
26、景景,也有利利于研究究药物治治疗的个个体差异异133。药理作用用强度多多与作用用部位的的药物浓浓度有关关,与血药药浓度的的关系比比剂量关关系更密密切;不同个个体要达达到相同同血药浓浓度所需需剂量有有很大差差异;正常动动物对某某种药物物和受体体部位之之间的个个体差异异很小,血药浓浓度相同同,在不同同动物出出现的作作用亦相相似。速速尿利尿尿作用强强度与血血药浓度度、尿流流量和NNa+ 排出量量存在着着良好的的线性关关系。水水杨酸的的血药浓浓度在550-1000mg/L出现现镇痛作作用;大于2550mgg/L则有有抗风湿湿作用;在3500-4000mg/L具有有抗炎作作用;达到500mmg/LL则出
27、现现毒性; 当达达到16600-8000mg/L则引引起中毒毒死亡。因因此药物物治疗的的关键就就在于使使用部位位药物浓浓度维持持在最低低有效浓浓度以上上和最低低中毒浓浓度以下下。维生生素D33被摄入入体内以以后,首先是是在肝脏脏中通过过羟化酶酶在255-位引引入1个羟基基,然后又又在肾脏脏中在分分子的11-位引入入第2个羟基基,成为骨骨化三醇醇才具有有活性的的。手性性药物单单体S-布洛洛芬具有有抗炎镇镇痛作用用,而R-对映体体则没有有活性, 药代代研究表表明口服服消旋体体布洛芬芬后,R-对映映体在胃胃肠内可可部分转转化为SS-布洛芬芬,发挥药药理作用用,且在胃胃肠道内内停留的的时间越越长,转化
28、程程度越大大,实验也也证实体体内两对对映体的的比率与与药物从从制剂中中的吸收收速率呈呈显著相相关性,这可能能是由于于肠壁异异构酶参参与了吸吸收过程程。如果果没有药药代的参参与,得出的的结论与与疗效或或不良反反应的发发生有时时不一致致,甚至会会错误地地指导临临床用药药144。4.3展展望药物代谢谢动力学学在药物物研发中中的地位位越来越越重要,它贯穿穿于药物物研发的的全过程程,各研究究阶段应应进行多多学科间间的整体体综合讨讨论,信息相相互反馈馈,相得益益彰;参数是是药物代代谢动力力学特征征的体现现,但研究究和评价价不是列列举参数数, 而是是要通过过分析参参数,深入认认识其吸吸收、分分布、代代谢和排
29、排泄过程程与其药药理作用用和毒理理作用的的关系及及意义,阐明其其对安全全有效性性的价值值,阐明如如何更好好地获得得良好的的临床治治疗效果果155。药药物代谢谢动力学学与各学学科之间间的关系系愈加密密切,对指导导临床安安全合理理用药、预预防不良良反应,了解药药物相互互作用以以及从基基因水平平上指导导正确药药物治疗疗,具有重重要意义义。参考文献献：1刘刘晓东.药物代代谢动力力学研究究中若干干问题的的思考A.C.: 20009.2裴裴利霞,杜冠华华 药物物代谢动动力学研研究JJ.中中国医药药导刊,20006,(5).3朱朱凌,张张双庆,李佐刚刚 UPPLC在在药物代代谢动力力学中的的应用J.中国药药
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