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1、CYP22C9和和VKOORC11基因多多态性与与华法林林个体化化给药的的临床实实践薛领，谢谢诚，缪缪丽燕*（苏州州大学附附属第一一医院临临床药理理研究室室，苏州州 21150006）摘要：本本研究考考察了基基于CYYP2CC9 和和 VKKORCC1基因因多态性性的华法法林个体体化抗凝凝剂量需需求模型型的有效效性和安安全性。以以2例患患者为例例进行了了分析，11例患者者应用模模型个体体化使用用华法林林，另外外1例患患者按照照医生临临床经验验使用华华法林。观观察患者者INRR值达目目标范围围的时间间及不良良事件发发生情况况。应用用模型个个体化使使用华法法林患者者，其IINR值值达到目目标范围围
2、的调整整时间较较按医生生临床经经验使用用华法林林患者的的缩短，且且没有不不良事件件发生。本研究结果表明该华法林个体化剂量预测模型可以提高患者服用华法林抗凝治疗的疗效。关键词：华法林林；CYYP2CC9；VVKORRC1；基因多多态性；个体化化给药华法林是是一种口口服香豆豆素类抗抗凝药物物，临床床上广泛泛应用于于预防和和治疗静静脉、动脉血血栓栓塞塞性疾病病1-3。心心房纤颤颤或心脏脏瓣膜机机械瓣置置换术后后的患者者需要终终身服用用华法林林4, 5。然而由由于其广广泛的个个体差异异和较窄的治治疗指数数6，华法法林的合合理应用用一直是临临床上一一个棘手手的问题题，需频频繁地监测患者者的凝血酶酶原时间
3、间（PTT）和国际标标准化比比值（IINR），并根据PT和INR来调整剂量。华法林的目标INR为2.0-3.04，当INR4.0时，出血的风险将增加4, 7。目前公认认有多种种因素影影响华法法林的作作用和代代谢过程程，特别别是遗传传因素1, 6。有研究表表明，华法林林个体化剂量与CYPP2C9和VKOORC11的基因因多态性性显著相相关55, 88。本研究室室已经建立立了中国国人群华华法林日日需剂量的的多元线线性回归归方程，协变量量包括年年龄，体体重及CCYP22C9和VKOORC11的基因因型，该该模型可以以解释约约62.8%中中国人群群华法林林稳态维维持剂量量的个体体差异3。因此，我我们通
4、过过对966例初始始使用华华法林患患者根据据基因型型和人口口学特征征进行个个体化给给药的临临床实践践，发现现该模型型可以显著著缩短患患者达到到目标IINR范范围的调整时时间，为为基因导导向性个个体化使使用华法法林提供供了临床床依据。1 实例例分析1.1 病例11患者，女女，344岁，体体重488kg，因因“二尖瓣瓣中度狭狭窄伴中中度关闭闭不全、主动脉瓣中度狭窄伴中度关闭不全”于2009年9月14日收住我院心血管外科。入院后完善相关术前检查，9月15日血凝常规PT 14.7s，INR 1.23，9月22日复查血凝常规PT 13.9s，INR 1.16。9月23日在全麻下行“二尖瓣、主动脉瓣机械瓣
5、置换术+左房折叠术”。期间本研究室检测患者CYP2C9和VKORC1基因型，结果提示CYP2C9为*1/*3型，VKORC1为A/A型，根据我们建立的华法林日需剂量多元线性回归方程计算出该患者华法林的剂量为1.084mg/d，故推荐临床医生该患者华法林的给药剂量为1.25mg/d，临床采纳，于9月28日开始予以华法林1.25mg/d抗凝治疗。10月2日查血凝常规PT 17.8s，INR 1.50，继续维持上述剂量。10月6日复查血凝常规PT 27.9s，INR 2.35，提示INR已达目标范围。10月12日再次复查血凝常规PT 22.2s，INR 1.88，提示INR已达稳定。之后继续随访2个
6、月，期间患者一直服用华法林1.25mg/d，定期监测PT和INR，结果均在目标范围内，且未出现出血等不良反应。该患者达到目标INR范围的调整时间为8天。1.2 病例22患者，男男，38岁，体重重72kgg，因“先天性性心脏病病、主动动脉瓣关关闭不全全、二尖尖瓣关闭闭不全”于20009年55月4日日收住我我院心血血管外科科。入院院后完善善相关术术前检查查，5月55日血凝常常规PTT 144.6ss，INNR 11.222。5月144日在全全麻下行行“室间隔隔缺损修修补术+主动脉脉瓣置换换术”。期间间本研究究室检测测患者CCYP22C9和VKOORC11基因型型，结果果提示CCYP22C9为为*1
7、/*1型型，VKKORCC1为AA/G型型，根据据我们建建立的华华法林日日需剂量量多元线线性回归归方程计计算出该该患者华华法林的的剂量为为3.6686mmg/dd，故推推荐临床床医生该患患者华法法林的给给药剂量量3.775mgg/d。临床考考虑该剂剂量偏高高，引起起出血的风险性较大，故故未予采采纳，于于5月117日开开始予以以华法林林1.225mgg/d抗抗凝治疗疗。5月月20日日查血凝凝常规PPT 111.99s，IINR 0.999，提提示INNR偏低低，故调整华法法林剂量量为2.5mgg/d。5月24日复查血凝常规PT 13.3s，INR 1.11，提示INR仍偏低，暂未调整剂量。5月2
8、7日复查血凝常规PT 13.6s，INR 1.14，INR依旧偏低，故继续调整华法林剂量为3.75mg/d。5月31日复查血凝常规PT 16.9s，INR 1.42，较前有所升高，但仍未达目标范围。考虑此时患者华法林剂量已较高，继续加量易导致出血风险性加大，且先前根据患者基因型估算的推荐剂量为3.75mg/d，故建议维持该剂量一段时间后再次复查血凝常规，临床采纳。6月9日复查血凝常规PT 21.5s，INR 1.80，已达目标范围。6月16日再次复查血凝常规PT 25.6s，INR 2.18，提示INR已达稳定。该患者INR的调整时间为23天。2 讨论论华法林的的稳定维维持剂量量在不同同种族和
9、和个体间间存在较较大差异异。这种种差异主主要归咎咎于华法法林作用用受体VVKORRC1和和主要代代谢酶CCYP22C9的遗传性性变异9, 100。CYPP2C99和VKOORC11上的基基因突变变对华法林林的稳态态维持剂量量影响很很大，这这些突变变同时影影响了初初始服用用华法林林治疗患患者的早早期INNR值10。在之前的的研究中，我们们前瞻性性地在临床床上随访访了1660例首首次服用用华法林林治疗的的患者，随随机分为为个体化化组（nn=966）和经经验组（nn=644），对对模型的的有效性性和安全全性进行行了验证证。结果果表明，两两组患者者达到目目标INNR范围围的平均均时间有有显著差差异（8
10、8.6556.40dd vss.244.518.3d，Maann-Whiitneey ttestt，P=0.0000）；个体化化组患者者在随访访期间达达到目标标INRR范围的的百分率率显著高高于经验验组（98.9% vs.88.9% Chii-sqquarre ttestt，P=0.0222）；个个体化组组患者在在10 d内达达到目标标INRR范围的的百分率率显著高高于经验验组（772.99% vss.266.6%, CChi-squuaree teest，P=0.0000）；个体化组患者INR4.0的发生率显著低于经验组（5.21% vs.18.8%, Chi-square test，P=0
11、.006）；个体化组患者出血的风险显著降低（1.04% vs.9.38%, Chi-square test，P=0.017）。基于以上上研究和和实例，我们认认为根据据遗传药药理学和和人口学学特征建建立的华华法林个个体化剂量预预测模型型可以较好地预测华华法林的的初始剂量量，显著提高高患者服服用华法法林的有有效性和和安全性性，值得得在临床床进行推推广，并并有待于于更多样样本的验验证和更深入入地研究。参考文献献1. Laal SS, Jaada SR, Xiiangg X, Liim WWT, Leee EJJ, Chhowbbay B.PPharrmaccogeenetticss off taar
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