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1、组织学与胚胎学论文综述免疫系统研究进展 艾滋病的研究进展 Advance in the Research of immune system Advance in the research of Acquired Immune Deficiency Syndrome专业： 2012针推班 学号： 12211037姓名： 申博完成时间：2013年6月20日 免疫系统研究进展 艾滋病的研究进展 Advance in the Research of immune system Advance in the research of Acquired Immune Deficiency Syndrome作
2、者：申博 （ShenBo)摘要： 艾滋病即获得性免疫缺陷综合症（又译：后天性免疫缺陷症候群)。1981年在美 病毒”（又称艾滋病病毒）而引起的 免疫系统全面崩溃为特征的传染病。艾滋病己在全球范围内成为严重危害人类生存与发展的公共卫生和社会问题。我国艾滋病的流行经过传入期、扩散期，目前己进入快速增长期，处于全国低流行和局部地区及特定人群高流行并存的态势。本文介绍的是有关HIV药物治疗的一些近期研究进展。关键词：免疫系统；艾滋病病毒；抑制剂；药物治疗Abstract:AIDS is acquired immunodeficiency syndrome (also translated: acqui
3、red immunodeficiency syndrome). In the United States in 1981 virus (also known as the AIDS virus) and the immune system caused by the collapse of infectious disease. AIDS has become a serious public health and social problems harm to human survival and development in the world. Chinas AIDS epidemic
4、through afferent phase, diffusion stage, has entered a period of rapid growth, in the trend of high prevalence in both national and local area and the low prevalence of specific population. This is the HIV drugs in the treatment of some recent research progress.Key word:immune system; The AIDS virus
5、;inhibitor;medication前言： 自1981 年美国发现首例艾滋病 (AIDS) 患者以来，全球累计感染者总数已达 6 900 万， 死亡者总数超过 2 000 万。我国在1985年6月发现第一例艾滋病以后，患艾滋病的人数在不断增长。据资料显示，近年来在我国艾滋病的传播一直呈快速增长趋势,每年以年发病率20%30%的速度增长，截止2009年底，我国累计报告艾滋病病毒感染者和病人约 74万余人。而且据中国卫生部的数据，至2010年10月，累积超过68000人死于艾滋病。今年是艾滋病发现三十二年了，虽然人们已经投入了大量的资金和精力，但是世界还处于艾滋病笼罩的阴影下，人们对于艾滋病
6、还有许多不了解，对于艾滋病人仍有不少误解，只要这些一直存在，对抗艾滋病依然困难重重。艾滋病严重地威胁着人类的生存，已引起世界卫生组织及各国政府的高度重视。艾滋病在世界范围内的传播越来越迅猛，严重威胁着人类的健康和社会的发展，研制抗艾滋病当前世界的一个急迫问题。正文：艾滋病即“获得性免疫缺陷综合症”, 1981年在临床诊断中被发现, 我国1985年出现首例报道1，1983年证实人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)是其病原体，人体感染此病毒后,使患者以CD4+T淋巴细胞减少，免疫机能缺陷2，抵抗力降低,导致多种病原体侵袭而发生诸多机会性感染。抵抗力
7、降低加上机会性感染,成为艾滋病患者死亡的主要原因3,4。AIDS传播速度惊人,死亡率极高,传播速率稳定5，然而迄今为止,艾滋病仍是一种无法治愈的致命性传染性疾病。所以治愈艾滋病是世界医药工作者的一个重大课题。随着人类对病毒及其感染过程的分子生物学研究以及药物研发技术的不断创新, 抗HIV的药物有了突飞猛进的发展。自齐多夫定(zidovudine,AZT)被美国FDA批准上市以来,迄今为止治疗艾滋病的药物已发展到31个品种6。1. HIV 及其感染机制及危害HIV 属于逆转录病毒科慢病毒属7，参与HIV进入CD4 T淋巴细胞的主要病毒表面蛋白gp120和gp41 ,使病毒与宿主细胞膜接近,导致病
8、毒包膜与细胞膜最终融合,病毒RNA进入细胞。HIV基因组为单股正链RNA 形成的二倍体，两条链的 5 端借氢键形成二聚体，包含了编码多种病毒蛋白的开放读码框区。其中 pol 区编码 HIV-1 复制过程中所必需的三种酶：整合酶、逆转录酶和蛋白酶，分别在病毒整合进入宿主细胞基因组、HIV RNA 转录成cDNA 和多聚蛋白的翻译后加工过程中起到关键作用，是目前药物主要作用靶点。HIV 又分为 HIV-1 型和 HIV-2 型。世界上大部分地区的艾滋病患者是被 HIV-1 病毒所感染。8,9HIV感染后能激发机体产生特异性细胞免疫反应和对各种病毒抗原产生相应抗体。最终致使CD4+T淋巴细胞减少，还
9、可造成其他免疫活性细胞和免疫组织的损伤。另外周淋巴组织(包括淋巴结和脾脏)是HIV不断复制的场所,所以淋巴组织受到不断破坏。HIV感染时,嗜神经性HIV毒株对大脑的感染所致中枢神经系统紊乱，HIV感染人体后还会破坏胃肠道系统，吸收不良、营养不良和腹泻等结果10。2.艾滋病治疗药物的作用机制抗艾滋病药物的作用机制是阻断HIV生命周期的某一个或几个关键步骤,从而抑制病毒的复制和感染。HIV-1病毒粒子与宿主细胞表面受体结合并穿透细胞膜,在靶细胞的细胞质中脱去蛋白质外壳,释放出基因RNA和逆转录酶(reverse transcriptase, RT)，然后在逆转录酶的催化作用下,病毒RNA逆转录成前
10、病毒DNA。前病毒DNA与病毒编码的整合酶(inte-grase,IN)结合,形成前整合复合物(preintegrationcomplex, PIC),并被移位进入细胞核。病毒的蛋白酶(protease,PR)将基因表达产生的多聚蛋白裂解,变成各种有活性的结构和功能蛋白,与复制的遗传物质RNA组装成为成熟的子代病毒,释放出来进一步感染更多的体细胞。目前，抗 HIV 药物的设计主要针对 HIV 复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及 HIV 侵入过程。根据药物作用靶点的不同可将抗 HIV 药物分成四大类，即逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、整合酶抑制剂。HIV对宿主
11、细胞的依附、辅受体相互作用以及HIV与细胞的融合属于病毒的入侵过程, 抑制这3个步骤所涉及到的受体或酶的药物分子都称为HIV-1进入抑制剂6,8。3 艾滋病抑制药物及类型3.1 逆转录酶抑制剂在 HIV-1 的生命周期中，逆转录酶在 RNA 指导的 DNA合成、RNA 水解反应。因此，逆转录酶成为了抗 HIV 药物设计的一个重要靶点。所以治疗艾滋病的逆转录酶抑制剂主要分为核苷逆转录酶抑制剂 (NRTIs, 如齐多夫定) 和非核苷逆转录酶抑制剂11。核苷类逆转录酶抑制剂，这类药物进入被感染的细胞后,磷酸化形成活性的三磷酸化合物掺入延长的DNA链中,导致病毒DNA合成受阻,从而抑制病毒复制。198
12、7年，第一个被FDA批准上市脱氧胸苷的类似物齐多夫定(AZT/ZDV)是的治疗艾滋病的NRTI,可使CD4细胞计数升高,亦可减少病毒的垂直传播,但不良反应多且严重。在此之后，先后上市了一系列的核苷逆转录酶抑制剂。1991年的地丹诺辛(DDI,双脱氧肌苷)、1994年的脱氧胸苷的类似物司他夫定(D4T)、1998年的阿巴卡韦(ABC) 、2001年的坦那夫韦(TNF)和2003年的恩曲他滨(FTC) 12 。非核苷类逆转录酶抑制物，这类药物与核苷无关,但能选择性的作用于逆转录酶特定位点, 极低剂量对转录酶有很好的抑制作用，使其失去活性或活性下降从而抑制HIV复制,缺点是对HIV-2无活性,且容易
13、产生耐药株和使部分氨基酸发生变性。目前临床上用于治疗HIV感染的非核苷类逆转录酶抑制剂只有3个,即奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦 11,13 。逆转录酶抑制剂类药物虽然对HIV阳性有一定效果,可降低死亡率和机会性感染率,但都不能治愈艾滋病,并有严重的毒副反应,因此现在已很少单独使用。3.2HIV 蛋白酶抑制剂在水解过程中,一个水分子被天冬氨酰残基的羧基活化,水分子中的氧原子亲核进攻要断裂的酰胺键的羰基,产生一个四面体型过渡中间体,然后分裂形成氨基和羧基化合物 14 。自1986年Kramer等首次报导HIV蛋白酶可作为潜在的艾滋病药物“靶标”以来,研究人员已开发了多种药物。目前已在临床广泛应用的
14、HIV蛋白酶抑制剂有:沙奎那韦(saquinavir1)、茚地那韦( indinavir2)、利托那韦(ritonavir3)、奈非那韦(nelfinavir4)、安普那韦(amprenavir5)和洛匹那韦( lopinavir6),其中洛匹那韦是和低剂量的利托那韦做成复合制剂,少量的利托那韦是用來抑制洛匹那韦的代谢以增加它在血液中的浓度,从而加强其抗HIV作用 3,14 。蛋白酶抑制剂的使用虽然降低了艾滋病的发病率和病死率,但不能清除或阻止病毒感染新的靶细胞,加之耐药毒株的常产生使得治疗尚需终生进行。长期使用这些蛋白酶抑制剂易产生明显的毒副作用和耐药性。脂代谢紊乱是多种副作用中最突出且最复
15、杂的,病人出现高甘油三脂血症和高胆固醇血症、乳酸和血糖升高等。同时为避免服用期间尿结石的产生,应确保足够水化,建议患者日饮水1500mL以上 14,15 。3.3抑制 HIV 病毒的进入抑制剂针对病毒进入细胞分子机制的每一步骤都有候选药物分子被发现并进入临床或临床前开发。HIV进入抑制剂可以阻断HIV病毒进入人体细胞,具有新的作用机制。联合应用不同种类药物的高效联合抗逆转录病毒治疗(HAART)能够阻断人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制,明显降低艾滋病的发病率和死亡率。随着作用于HIV复制中不同环节的新抗HIV药物不断被开发研究,新一类的抗病毒药物HIV进入抑制剂(HIV entry inhib
16、itors)成为了现在抗病毒研究中的一个热点。按其靶点分类,主要包括CD4和gp120抑制剂、辅助受体(通常是CCR5或CXCR4)抑制剂和gp41融合抑制剂 16 。3.4整合酶抑制剂HIV-1的DNA整合到宿主细胞染色体的过程包括DNA剪切(3-过程(3-P)和接合两步反应。在逆转录之后,病毒cDNA首先在胞质中进行剪切。在整合的过程中,需要HIV-1整合酶和病毒cDNA的参与。整合酶识别病毒DNA长链末端重复序列的特殊位点17。整合酶是HIV DNA进入宿主基因中进行特殊的DNA重组反应的关键酶,对整合过程中的3末端过程和链转移过程起重要的催化作用,而且人体内无其功能类似物,因而被认为是
17、设计高效、低毒的抗HIV理想的药物靶点。目前已报道有许多化合物具有抑制整合酶的作用。MK-0518,是第一个被批准用于治疗HIV-1感染的抗逆转录病毒的HIV整合酶抑制剂,也是目前唯一一个已经进入临床III期试验的抑制剂,对正在治疗并对其他药物类型耐药的病人体内抗病毒效力突出。Elvitegravir是另一种在试验中的整合酶抑制剂药物。HIV整合酶抑制剂与逆转录酶,蛋白酶抑制剂同时使用对抗病毒有协同作用。3.5 其他 最新研究报道巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)可用于AIDS晚期治疗。这种药物是一种将人血管细胞移植给仓鼠而增殖的糖蛋白，能激活小吞噬细胞，吞噬杀灭分支杆菌，达到针对AIDS晚期条
18、件致病菌的治疗的目的。另据报道能够在2周内杀灭患者血液中HIV最高达99%的药物20在美研究成功18。HIV一旦侵入人体，主要攻击免疫系统细胞。现有的抗AIDS药物通常是针对那些已经侵入了细胞的HIV，防止病毒自我复制，但是20的作用则是阻止病毒进入健康的细胞。该药已经进行了近1的临床试验。AIDS发病率在逐年上升，而大部分AIDS患者在不发达国家，因此寻找高效低毒、价格低廉的药物、疗法以及疫苗迫在眉睫。4 疫苗由于人免疫缺陷病毒 （human im-munodeficiency virus，HIV）（AIDS 病毒） 的特殊性，以及人们对 HIV 感染与免疫保护认识的不足，HIVAIDS 疫
19、苗至今尚未研制成功19。继 2003 年以中和抗体为主的蛋白亚单位疫苗期和2007 年以细胞免疫为主的腺病毒重组疫苗b 期临床无效后20，2010年在泰国用蛋白亚单位和重组痘苗病毒联合免疫的期临床研究显示了一定保护效果，提示兼顾体液和细胞免疫是AIDS疫苗研究应重新考虑的策略21。2012年现有疫苗多是以产生中和抗体为其保护机理22。总结 近年来研究人员已经积累了大量研发抗HIV药物的经验和教训,这对于今后这类药物的发展有着广泛而深远的影响。抗AIDS药物治疗的主要问题是耐药变株的产生,其中非核苷类逆转录酶抑制剂最突出,其次是蛋白酶抑制剂,再者是核苷类逆转录酶抑制剂。目前已着重对耐药变株进行分
20、子生物学的深入研究。为了解决以往药物的耐药性问题,寻求抗病毒效力强、毒性低、耐药位点改变、代谢动力学改善的新型抗HIV药物, 21世纪以来,研究人员的视线已集中到很多新的靶点上。近年来,抗HIV药物有了新的进展,一些新的蛋白酶和逆转录酶抑制剂即将上市,同时,基于新的作用机理的药物也在动物试验或不同的临床试验阶段中取得了良好的抗病毒效果,其中部分新化合物已进入临床前及临床研究阶段,与传统的抗艾滋病毒药物相比,它们具有药效明显,专一性强,不良反应低等优点。另外,目前有30多种艾滋病疫苗正在19个国家进行临床前或临床应用试验,随着科学的发展,人们对艾滋病研究的深入进行,不久的将来一定会有一系列高效低
21、毒、小剂量、价格便宜、且不会产生耐药性的抗HIV药物问世,人类攻克艾滋病必将成为现实。参考文献1 王健,刘颖.艾滋病获得性免疫缺陷综合征治疗经验J.中国医药,2004,2（12）:6-8.2 陈同辛,郝轶群. 艾滋病发病机制研究进展J. 实用儿科临床研究,2008,19(7):531-533.3 张红霞,黄荣清,杨建云,肖炳坤.艾滋病治疗药物的研究进展J. 科学技术与工程,2010,9(23):7081-07.4 李政伟,郭会军.艾滋病机会性感染的中医药防治研究J. 河南中医学院学报,2011,24(140):6-7.5 史灵梅,肖武. 全球艾滋病的流行现状及发展趋势J. 旅行医学科学,200
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