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1、2014年11月20日EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012人用药品委员会 兽用药委员会 共用设施生产不同药品用风险识别建立基于健康的暴露限度指南安全工作组同意草案2012.11兽用药委员会采用发放征求意见2012.11人用药委员会采用发放征求意见2012.12.13结束征求意见(意见截止期)2013.6.30兽用药委员会采用2014.9.11安全工作组采用2014.10人用药委员会采用2014.11.20生效日期2015.6.01关键词共享设备,风险识别,暴露极限,毒理学数据,残留活性物质, PDE.30 Churchill Place Canary Wharf Lo
2、ndon E14 5EU United Kingdom Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555 Send a question via our website An agency of the European Union European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.在共享设施中生产不同药品用风险辨识建立健康暴露限度指南目录概要31. 介绍（背景）32. 范围33. 法
3、律依据44. 确定健康暴露限度44.1 每日允许暴露量（PDE）计算44.2 临床数据使用64.3 其他给药途径推断65. 具体注意事项76. PDE确定策略报告97. 实施98. 定义9参考文献10附件11Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012Page 2/11概要当用共
4、享设施生产不同药用产品时，潜在交叉污染将就是一个关注的点。药用产品为预期患者或目标动物提供医疗用途；然而，作为交叉污染，并不会向病人或目标动物提供任何好处，甚至可能会带来风险。因此，应根据该污染物所引起的风险对所有人群认为是安全的来限制该污染物存在的水平。为此，通过推断安全阈值的基于健康的限度应该被用于识别所引起的风险，阈值(每日允许暴露 (PDE) 或毒理学相关阈值 (TTC)推断应该是对包括非临床和临床数据的所有药理学与毒理学数据的结构化科学评价结果。如有充分合适的理由，本指导原则中强调的主要方法获得的安全阈值水平偏离可以接受。第一章：介绍(背景)医药产品生产过程中偶然的交叉污染可能来自于
5、未加控制的一些东西的释放，比如来自于原料药、其它起始物料、其他同时生产的产品、以及设备残留和操作人员工作服残留的粉尘、气体、蒸汽、气溶胶、遗传物质或生物。根据预知风险，某些级别的医药产品以前要求专用的或隔离的独立的生产设施，包括“某些抗生素、某些激素、某些细胞毒性和某些高活性药物”。直到现在没有官方的指南能够帮助生产商去区分这些特定类别之间单个产品的不同。GMP指南章节3和5被修订提出了科学和风险为基础的方法，参见风险识别中用于建立阈值的“毒理学评价”。清洁是一个降低风险的措施，清洁验证研究中残留限度被广泛应用于制药行业。为了建立这些限度采用多种方法，且通常没有考虑有用的药理学和毒理学数据。因
6、此，一个更科学的方法确保所有类别医药产品物质进行风险识别并支持风险降低措施。本指南的目的是推荐一个方法，用于审核和评价单个活性物质的药理学和毒理学数据，从而使确定的阈值水平遵循GMP指南。这些水平可作为风险识别工具，也可以用来证明清洁验证中存在限度。虽然活性药物成分（API）在GMP指南章节3和5中没有被讨论，本指导原则中概述的一般原则中风险识别获得的阈值可以被应用于所要求的地方。如果有充分的理由，偏离本指导原则中强调的主要方法所获得安全阈值水平是可以接受的。第二章：范围现行指南的范围是确保通过药品暴露的残留活性物质、以及消费者间接因有残留活性物质的兽药治疗时引入到动物来源食物中潜在暴露的残留
7、活性物质的人类患者和目标动物的安全。因此，本文旨在推荐一个为单个活性物质风险辨识所采用的以科学为基础的推导阈值的方法。本指南概述了为了得到一个清晰的、制药行业一致认可的方法，推导出阈值的数据应该如何体现。第三章：法律依据本指南应该和以下文献一道阅读：欧盟药品管理法规-第四卷：药品生产质量管理规范(GMP)指南第三章和第五章。杂质指南注释：残留溶媒 (CPMP/ICH/283/95和CPMP/ICH/1507/02, CPMP/ICH/1940/00更正, CPMP/QWP/450/03, EMEA/CVMP/511/03和CPMP/QWP/8567/99)。VICH GL18(R):杂质：在新
8、兽药、原料药和辅料中的残留溶媒(EMA/CVMP/VICH/502/99-第一版)。基因毒性杂质限度指南(EMEA/CHMP/QWP/251344/2006和CPMP/SWP/5199/02)。第四章：确定基于健康的暴露限度4.1 PDE（每日允许暴露量）计算本文件提出的基于健康的残留活性物质暴露限度的确定程序是一个以建立在ICH-Q3C(R4)“杂质：残留溶媒指南” 及VICH-GL18“中附件3“新兽药、原料药与辅料残留溶媒(修订)”中描述的称为“每天允许暴露值”的方法为基础。每天允许暴露值(PDE)代表一个物质的特定剂量，指若单个该物质在一个生命周期内每天暴露在该剂量下或低于该剂量时，不
9、会造成不良影响的量。每天允许暴露值(PDE)确定包含：(i)通过审核所有相关数据辨识危险源，(ii)辨识“关键影响”，(iii)视为关键影响的结果确定无明显损害作用水平(NOAEL)，及(iv)考虑到多种不确定性使用一些校正因子。 ICH-Q3C附件3与VICH-GL 18指南用下列公式来计算每天允许暴露值(PDE)：PDE = NOAEL x Weight Adjustment F1 x F2 x F3 x F4 x F5与健康基础暴露限度的建立有关，可以在兽药产品中接受，原则上可使用每天允许暴露值(PDE)的方式来建立不同目标种群的不同限度，然而，这将是非常不切实际的。因此，每天允许暴露值
10、(PDE)应来源于假设是人类患者的暴露限度可能更实际。用人类每天允许暴露值(PDE)所计算的污染水平可以接受，即使会被污染的产品是一个兽用药品。这可认为是代表一个实际的方法，并与VICH-GL 18中采用的方法（其中，用人的每天允许暴露值(PDE)来计算兽药残留溶媒限度。）一致。 推算限度应考虑到给药剂量（会受到待处理物种的体重影响）。为了方便，每天允许暴露值(PDE)应以mg/kg体重基础上进行计算(即在上述公式中使用重量调节)，而不是在每个人的基础上。1当可能被残留活性物质污染的产品是兽药品供给食品生产动物时，所携带限度应该必须同时考虑目标动物安全注意事项和消费者安全注意事项。它应该能被证
11、明，基于最坏情况的暴露场景，目标动物和消费者暴露的残留活性物质水平都不能将超过PDE。也可使用如基准剂量（Benchmark）方法来替代无明显损害作用水平(NOEL)方法。如果有充分和科学合理的理由，使用其他方法来确定以健康为基础的暴露限度可被认为是可以接受的。危险源辨识数据需求 If data sets are incomplete, the identified gaps will need to be critically assessed with regard to the impact this might have on deriving a reliable health ba
12、sed exposure limit.危险源辨识是对一个物质所产生副作用的固有特性的定性评估。对于危险源辨识，应对每个物质审核所有获得的动物与人类的数据。危险源辨识的数据应包含非临床药效学数据、重复剂量毒性研究、致癌性研究，体内和体外的基因毒性研究、生殖与发育毒性研究，以及（疗效与副作用）临床数据。一个活性物质的数据的有效性会以开发阶段与适应症的不同而不同。如果数据不完整，已经辨识的差距就需要严格评估并考虑影响推导出可靠的健康暴露限度的因素。关键影响辨识除非有清晰的证据(例如，机理研究、药效学数据，等等)这些结果与人类和目标动物毫无关系，关键影响应包括在非临床毒性研究中发现的副作用最敏感的指标
13、。关键影响也应该包括任何临床疗效与副作用。建立无明显损害作用水平(NOAEL（s）)对于已经辨识了的关键影响，无明显损害作用水平(NOAEL) 应该被建立。无明显损害作用水平(NOAEL)是没有观察到“关键”影响的最高剂量。如果在动物实验研究中，观察到一些关键影响，无明显损害作用水平(NOAEL)最低剂量应该用来计算每天允许暴露值(PDE)。如果没办法获得无明显损害作用水平(NOAEL)，可以应用最低观察到副作用影响水平(LOAEL)。基于临床药效学影响的无明显损害作用水平(NOAEL)应与已经测试到的治疗无效的最高剂量相一致。调整因子应用关键影响的无明显损害作用水平(NOAEL)除以不同的调
14、整因子(也可参考安全性-、不确定性-、评估-或修正因子)，来考虑各种不确定性，并允许外推到一个可靠并耐用的在人类或目标动物种群无影响水平，才得到每天允许暴露值(PDE)。F1到F5定义为不确定性下列来源：1如果接下来生产的医药产品的产品信息体现了以每个病人为基准的日剂量，而不是按照mg/kg基于重量的为基准的日剂量，标准人体体重50kg应该被用于人用医药产品上。对于兽药医药产品使用剂量通常以mg/kg为基准。在这种情况下并非个例，1kg标准体重应该被假设为能代表动物身体重量最低值。 Guideline on setting health based exposure limits for us
15、e in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012Page 6/11F1：考虑种群之间外推的因子(2-12) F2：考虑到个体差异的因子10F3：考虑到短期（如小于4周）重复剂量毒性研究的因子10 F4：可能应用于严重毒性情况，例如，非基因毒性的致癌性、神经毒性、致畸性的因子（1-10）F5：如果没有建立无影响水平，可以应用一个可变因子。 当有观察到不良反应的最低剂量（LOEL）时，根据毒性的严
16、重程度，应用一个最大为10的因子。定义其他不包含在以上因子中的不确定性因素的其他修正因子使用也课接受，并提供文献数据来良好支持并提供充分讨论来支持其使用如：缺乏生殖和发育毒性数据（见章节5.4）。请参考ICH-Q3C(R4)附录3以及VICH- GL 18指南作为选择调整因子F1与F4时的进一步指南。调整因子的使用与选择应有适当的理由。F2与潜在的F5使用限制若每天允许暴露值(PDE)是基于人致死剂量为基础而获得的是可以接受的。以上体现的调整因子默认值的推导如有充分和科学依据是可被接受的。最终每天允许暴露值(PDE)的选择如果已经辨识了几个关键影响，导致计算出不止一个每天允许暴露值(PDE)值
17、时，需要有充分的理由来判定哪个每天允许暴露值(PDE)用于清洁验证过程最适合。通常，使用默认的每天允许暴露值(PDE)最低值。4.2 临床数据使用 确定基于健康的暴露限度的目的是确保人类的安全，因而被视为与良好质量人类临床数据高度相关。患者因受到污染的活性物质造成的意外的药效影响可能构成危险与危害，因此在辨识关键影响时，应该考虑临床药理数据。临床实验中应该考虑有疑问的活性物质已经在多大程度上造成关键不良反应。如果确定基于健康的暴露限度的识别的最关键影响是根据再人类而不是动物中观察到药理和/或毒理影响， PDE公式使用可能不恰当，而临床数据的物质-特性评估的应用可能适用于此情况。4.3其他给药途
18、径外推当一个活性物质（污染物）的每天允许暴露量(PDE)派生获得通常是基于应用预期临床给药途径上的研究，共享设施中生产的活性物质或药用产品可能应用至不同的给药途径。改变给药途径可能会改变生物利用度；因此如果指定给药途径生物利用度有较明显差异（例如大于40%），途径-途径外推法应加校正因子。因为生物利用度在不同种族之间不同，途径-途径外推法校正因子应该优先基于人类数据，或对于兽药情况优先基于相关目标动物数据。人类或目标动物生物利用度数据都是不能用于其他给药途径，且预计给药途径的变化（如口服变吸入）可能导致污染物质系统暴露的增加，可通过假设污染物质100%的生物利用度来执行保守外推。例如，在口服变
19、吸入外推情况下，PDE以口服数据为依据获得的PDE值可以通过乘以如下校正因子来校正：校正因子(口服变吸入)：%口服吸收/100%呼吸道吸收人类或目标动物生物利用度数据不能用于其他给药途径的情况下，可以预计，污染物质系统性暴露会低于受污染的活性物质/药用产品的所应用给药途径，PDE计算不需要应用校正因子。预计途径到途径外推将根据具体情况进行。5.特殊注意事项5.1有基因毒性潜力的活性物质对于基因毒性活性物质，没有明确的阈值，可认为任何水平的暴露都会带来风险。欧洲药品管理局(EMA)关于基因毒性杂质限度指南已经建立了对于没有阈值的有关基因毒性物质一个预先设定的可接受风险水平，为毒理学关注阈值(TT
20、C)1.5g/人/天。毒理学关注阈值(TTC)代表当暴露一个生命周期后每100,000个患者就会增加一例癌症患者的风险相关的基因毒性杂质暴露水平。鉴于暴露期间，残留活性物质将更严格限制（例如，因为，在实际中，残留活性物质携带水平可期望通过批基础在该批减少），基于最大限度，暴露量1.5ug/人/天的情况下不会超过理论上大于1*106癌症风险，因此，对于没有阈值的残留活性物质情况下，限定剂量1.5ug/人/天可以被应用。当可能被残留的活性物质污染的产品是兽医药产品，应该使用相同的TTC，但以“每公斤体重”的基础上来表示（例如TTC 为 0.03ug/公斤 bw/天）。当受污染的产品用于食品生产动物
21、，应用的携带限度必须考虑目标动物安全考虑和消费者安全考虑。应该基于最坏情况暴露场景，目标动物和消费者被暴露的残留活性物质水平均不会超过了TTC来进行证实。对有足够致癌性数据存在的基因毒性活性物质，应该用单体化合物风险评估以获得可接受的摄入量来代替以TTC为基础的可接受摄入量方法。对于有足够阈值相关机理证据的基因毒性药品物质，没有明显基因毒性风险的安全暴露水平可以通过用PDE方法来建立。高敏潜力的活性物质药物诱发免疫介导的超敏反应可能在敏感个体出现。所观察到的反应范围可从暴露敏感化作用轻微病例到潜在致命的过敏反应。正如GMP指南第3章3.6段中概述，有高敏潜力及尚无科学数据支持其可接受暴露水平或
22、在设施中处理产品的相关风险不能得到组织和技术措施的充分控制的活性物质和药用产品生产时要求使用专用设备。有高敏潜力的活性物质或药用产品的分类应该考虑是否该物质在人类身上高频率致敏，或在人类发生严重致敏率的可能性基于动物数据或其他验证试验。这些反应的严重程度也应该考虑，也应该包括证据评估的重量。5.2治疗大分子与肽众所周知，暴露在极端PH值和/或温度的环境下，治疗大分子和肽会降解和变性，并可能导致药理失活。生物制药生产设备的清洁通常在使设备表面的PH值和/或温度在极端情况下实施，从而导致蛋白质产品的降解和失活。针对这个情况，使用活性和完好产品的PDE限度来确定基于健康的暴露限度可能就不需要了。其他
23、交叉污染潜在途径的存在，应考虑在个案基础上所带来的风险。5.3 缺少动物生殖与发育毒性数据为了确保对所有人群的保护，应该减少残留活性物质的存在至一个不会影响生殖和发育参数引起风险的水平。然而，在发育的早期阶段，尚没有得到评估新活性物质造成生殖与发育毒性潜力的非临床数据。已经授权的药品也存在科学知识差距，比如，男性药物潜在造成胚胎发育的不良反应。在这种情况下，如果有充分合理依据，亚慢性/慢性研究可以用于应用额外的调整因子（例如10）的PDE计算。相关化合物生殖和发育毒性研究有充分数据可用的情况下，可用特定类别资料通过应用交叉阅读方法来对未测试的污染物进行风险识别。 5.4 临床实验的医药产品早期
24、开发阶段（阶段I/II）临床试验的医药产品（IMPs）PDE的估算可能难以建立在有限的数据基础上。明显时，另一种方法使用分类到特定的默认值类别，如由Kroes 等(2004),Munro 等(2008),和 Dolan 等(2005)2提出的基于低/高预期药理药效、低/高毒性、基因毒性/致癌性，类似于分级排列的毒理学关注阈值（TTC）方法。如果有充分合理的依据，可以被视为获得健康基础暴露限度。因为大多数的默认限度为慢性暴露期制定，如果一种药物物质与另一个准备用于短期临床试验（Bercu 和多兰，2013）3药物共用设施，一个更高的限度可能合理。更多药理学和毒理学数据可用性，单体化合物限度应该按
25、照上述描述的健康基础暴露限度的获得来进行计算。6. 每天允许暴露量（PDE）确定策略的报告第4章中列出的建立每天允许暴露量PDE的“关键影响”的识别应基于全面的文献检索，包括手册、专著以及电子科技数据库等的检索。检索策略以及检索结果必需清晰记录在案。在专家审核时，相关企业应提供在涉及到的关键点讨论和选择关键点原理，以及用于计算每天允许暴露量（PDE）的剂量。用于推导每天允许暴露量（PDE）的中枢动物或人类研究应以原始参考文献来选择，并对其质量（研究设计、结果描述、报告准确性等）进行审核。每天允许暴露量PDE的确定策略应清晰提供用来推导PDE值的调整因子的理论基础。而且，为了给GMP检察官员提供
26、概况，任何准备的PDE确实策略文件的最初几页应该为评估过程概要（请见模板附件）。2 Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, Wrtzen G. (2004). 结构为基础的毒理学关注阈值（TTC）：饮食中低水平存在的物质申请指导原则。 Fd Chem Toxicol 42, 65-83. Guideline on setting health based exposure limits for u
27、se in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012Page 12/117.实施本项指导原则已发展为一个风险识别工具，方便用于采用科学和基于风险识别的方法，来指导应用公用生产设施生产不同药品，这与GMP指南中第3章与第5章相一致。为了使药品制造商逐步适应，本规范分阶段实施如下：对于首次在其公用生产设施上引入其他药品生产的情况，本规范发布6个月后实施。对已经在公用设施上生产不同药品的情况，也需要遵
28、守本规范，并对其现有的生产安排需要进行科学的证实。时间范围： 对于人类产品制造商，包括人用药物和兽用药物共用生产设施的制造商，本指南发布后一年。只生产兽药的制造商，本指南发布后2年。8.定义F：调整因子GMP：药品生产质量管理规范ICH：国际人用药品注册技术要求协调会议LOAEL：最低观察副反应剂量PDE：每天允许暴露值NOAEL：无明显损害作用水平TTC：毒理学关注阈值VICH：国际动物用药品注册技术要求协调会议参考: Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schat
29、ter J, van Schothorst F, Vos JG, Wrtzen G. (2004). Structure-based thresholds of toxicological concern (TTC): guidance for application to substances present at low levels in the diet. Fd Chem Toxicol 42, 65-83.Munro IC, Renwick AG, Danielewska-Nikiel B (2008). The threshold of toxicological concern
30、(TTC) in risk assessment. Toxicol Lett 180, 151-156.Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M (2005). Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations. Regul Toxicol Pharmacol, 43, 1-9.1 Bercu JP & Dolan DG, (2013). Application of th
31、e threshold of toxicological concern concept when applied to pharmaceutical manufacturing operations intended for short-term clinical trials. Regul Toxicol Pharmacol. 2013 Feb;65(1):162-7.Munro IC, Renwick AG, Danielewska-Nikiel B (2008). The threshold of toxicological concern (TTC) in risk assessme
32、nt. Toxicol Lett 180, 151-156.Dolan DG, Naumann BD, Sargent EV, Maier A, Dourson M (2005). Application of the threshold of toxicological concern concept to pharmaceutical manufacturing operations. Regul Toxicol Pharmacol, 43, 1-9.3 Bercu JP & Dolan DG, (2013). Application of the threshold of toxicol
33、ogical concern concept when applied to pharmaceutical manufacturing operations intended for short-term clinical trials. Regul Toxicol Pharmacol. 2013 Feb;65(1):162-7.4PDE和ADE是有效的同义词附件PDE确定策略公司名称公司地址专家姓名与签字日期评估审核日期化学名是否未知遗传毒性生殖和发育毒性致癌性高致敏性已识别的危险源 每日允许暴露量依据用于最终PDE计算的”主导”关键影响选择的合理性NOAEL和PDE所应用的调整因子参考用于识别关键组分与剂量的文献专家简历摘要内容总结（1）2014年11月20日EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012人用药品委员会 兽用药委员会 共用设施生产不同药品用风险识别建立基于健康的暴露限度指南