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1、紫杉醇自自乳化给给药体系系的构建建研究摘 要紫杉醇（PPacllitaaxell，PTTX）是是一种天天然的抗抗癌原料料药，是是从红豆豆杉属植植物短叶叶红豆杉杉(Taaxuss brreviifollia)的树皮皮中分离离得到的的单体双双萜类化化合物。它它对多种种人肿瘤瘤细胞系系如卵巢巢癌、乳乳癌、黑黑色素瘤瘤等均有有明显的的细胞毒毒作用。由由于其作作用机理理独特、抗抗癌活性性显著，临临床试验验表明，紫紫杉醇可可能成为为治疗卵卵巢癌和和乳癌的的一线药药物。在临床应应用中，紫紫杉醇较较差的水水溶性（0.006mg/ml）导致其口服生物利用度很低，且存在急性过敏反应等问题。为此，我们尝试采用自乳化
2、药物传递系统（SEDDS），使紫杉醇与油相、水相、表面活性剂、助表面活性剂形成O/W型微乳，解决其水溶性差的问题，同时降低毒性，提高药物的生物利用度。本研究通通过对油油相、水水、表面面活性剂剂、助表表面活性性剂的选选择和配配比优化化，成功功地将紫紫杉醇包包埋在乳乳液中，由由伪三元元相图得得到相应应的微乳乳区域，并并结合自自乳化速速率及对对紫杉醇醇的溶解解性能来来筛选处处方。最最终确立立微乳的的最优配配方为：油酸正正丁酯+聚氧乙乙烯蓖麻麻油+11，2丙丙二醇（33:7(2:11)），经去离子水稀释迅速形成稳定的微乳，粒径在30nm。实验条件为在37水浴中，温和搅拌。并在229nm,以甲醇：乙腈：
3、水14：36：50为流动相，流速为1ml/min的条件下，用高效液相色谱法（HPLC）准确分析紫杉醇含量，为构建紫杉醇自乳化给药体系作了初步探索。关键词：紫杉醇醇 自乳化化 微乳 拟拟三元相相图 高效效液相色色谱Studdiess onn thhe SSEDDDS oof ppacllitaaxellABSTTRACCTPacllitaaxell iss a kinnd oof nnatuurall annti-canncerr drrugss seeparrateed ffromm thhe ccortticees oof TTaxuus bbrevvifooliaa. IIt iis aa
4、 moonommer of di-terrpenne. It is acttivee too maany humman canncerr ceell sysstemms ssuchh ass ovvaryy caanceer, breeastt caanceer aand so on. Beecauuse of itss sppeciial antti-ccanccer mecchannismm annd iits obbvioous efffectt, PPacllitaaxell maay bbecoome thee prrefeerreed ddrugg inn cuurinng tth
5、e ovaary andd brreasst ccanccer in reccentt yeearss.To ssolvve aall kinnds of trooublles cauusedd byy thhe cclinnicaal uusinng oof ppacllitaaxell, ssuchh ass thhe hhypeerseensiitivvityy reeacttionns aand thee pooor biooavaailaabillityy, wwe ttry to preeparre aa Seelf-emuulsiifyiing Druug DDeliiverry
6、 SSysttem (SEEDDSS) oof PPacllitaaxell. Thhe ooil, waaterr, ssurffacttantt annd cco-ssurffacttantt weere choosenn too esstabblissh aa syysteem wwhicch ccan disssollve thee paacliitaxxel.SEDDDS cann immproove thee biio-abssorbbptiion of pacclittaxeel mmeannwhiile redducee itts ttoxiicitty.We cchooose
7、 preescrripttionn byy poortrrayiing thee psseuddo-tternnaryy phhasee diiagrram andd teestiing thee seelfeemullsiffyinng rratee. WWe ssucccesssefuullyy emmbeddpacclittaxeel iin tthe SEDDDS miccroeemullsioon, andd ffindd thhe bbestt prresccripptioon : noormaal-bbutyyl ooleaate + CCremmophhor-EL + ppro
8、ppanee-1，22-diiol（33:7(2:11)）.Thee HPPLC metthodd waas eestaabliisheed tto ddeteermiine thee coonceentrratiion of pacclittaxeel iin SSelff-emmulssifyyingg Drrug Delliveery Sysstemm. Keywwordds:ppacllitaaxell SEEDDSS miicrooemuulsiionss HHPLCC一前 言言癌症是当当今威胁胁人类健健康的最最凶顽疾疾之一，是是疾病导导致死亡亡的头号号杀手。据据世界卫卫生组织织统计
9、，全全世界平平均每年年死于癌癌症的患患者达6690多多万人，每每年新增增患者约约为8770万例例，而且且该数字字呈逐年年上升的的趋势。对对于这种种全身性性、全程程性的疾疾病来说说，开发一一种高效效低毒的的治疗药药物具有有非常重重要的意意义。植物生物物碱和其其他天然然药物是是抗肿瘤瘤药中的的领先类类别，从从临床用用药情况况看，呈呈现出逐逐年上升升的趋势势，已在在抗肿瘤瘤药物中中占据了了半壁江江山。1紫杉杉醇1.1 理化性性质及药药理作用用紫杉醇（PPacllitaaxell，PTTX）是是一种单单体双萜萜类天然然抗癌原原料药，从红豆杉属植物短叶红豆杉(Taxus brevifolia)的树皮中分
10、离得到，是由紫杉烷（taxane）衍生的生物碱。其分子式式为：C477H511NO114， 分子量量：8553.990，分分子结构构式为 ：作为一种种天然抗抗癌药，紫紫杉醇具具有高效效、低毒毒和广谱谱的特点点。紫杉杉醇是细细胞抑制制剂类抗抗肿瘤药药物，可可干扰癌癌细胞的的微管蛋蛋白合成成从而发发挥抗癌癌作用，对对正常细细胞基本本无影响响。它对对大多数数实体瘤瘤有强力力抑制作作用，临临床试验验表明，它它对多种种人肿瘤瘤细胞系系如卵巢巢癌、乳乳癌、肺肺癌、胰胰腺癌、前前列腺癌癌、胃癌癌、结肠肠癌、黑黑色素瘤瘤、白血血病、膀膀胱癌、肝肝肿瘤、中中枢神经经肿瘤等等均有明明显的细细胞毒作作用11。尤尤其
11、对晚晚期卵巢巢癌、乳乳腺癌、非非小细胞胞肺癌和和卡波济济氏肉瘤瘤的疗效效确切、副副作用较较小，故故上市110年来来一直保保持较高高的增长长率。同同时，它它也用于于风湿性性关节炎炎、皮肤肤病症的的治疗。紫杉醇的的作用机机理独特特、结构构新颖、抗抗癌活性性显著，引引起了医医药界的的极大重重视和学学科科研研人员的的广泛关关注。但但是紫杉杉醇较差差的水溶溶性（0.0006mmg/mml）使得其其临床应应用存在在诸多不不便，如如急性过过敏反应应、生物物利用度度低等。由于紫杉醇缺少那些在药学范围内能离子化的基团，所以调节PH值不能提高它的水溶性，通常所采用的那些提高溶解度的方法，如添加带电荷的复合剂或将药
12、品转化为相应的盐等，都不适用于紫杉醇2。12 现行制制剂与主主要问题题目前，临临床上使使用的紫紫杉醇制制剂主要要是：美美国百时时施贵宝宝公司（BBMS）生生产的泰泰素（TTaxool），北北京四环环制药厂厂生产的的紫素（紫紫杉醇浓浓缩注射射液）以以及赛诺诺制药的的复方红红豆杉胶胶囊（原原名：紫紫杉醇胶胶囊）。其其中口服服胶囊的的生物利利用度较较低，在在临床上上使用相相对较少少；注射射液则由由于价格格昂贵和和存在过过敏反应应也未在在国内市市场上广广泛使用用。为了解决决现行紫紫杉醇制制剂中存存在的问问题，国国内外学学者对此此进行了了大量的的研究，提提出了许许多可行行性方案案。其中中以胶体体分散系系
13、统，如如微乳、脂脂质体、胶胶束、生生物可降降解纳米米粒等倍倍受关注注，这些些给药系系统能不不同程度度地提高高与癌细细胞的亲亲和力，增增加药物物被癌细细胞的摄摄取量，从从而降低低用药剂剂量和不不良反应应，提高高疗效。然然而这些些给药系系统又分分别存在在各种问问题，如如微乳的的乳化剂剂选择，脂脂质体的的稳定性性差和易易泄漏，胶胶束在临临界缔合合浓度以以下的快快速释药药，纳米米粒载体体的毒性性等等，这这些问题题使得这这些给药药系统距距临床用用药尚有有一定距距离33, 4。2自乳乳化给药药体系21 简介口服自乳乳化给药药系统（SSelff-Emmulssifyyingg Drrug Delliveer
14、y Sysstemm，简称称SEDDDS）是近年年来发展展起来的的用于疏疏水性药药物口服服给药的的新技术术，它是是由药物物、油相相、非离离子表面面活性剂剂（S）和和潜溶剂剂（助表表面活性性剂，CCo-S）组成成的热力力学稳定定的均一一、透明明或半透透明、各各向同性性的、热热力学稳稳定的溶溶液55。口口服后在在胃液水水相中由由于胃蠕蠕动和乳乳化剂的的作用下下自发形形成性能能良好的的O/WW(水包包油)微微乳，也也被称之之为自微微乳化药药物传递递系统（SSelff-Miicrooemuulsiifyiing Druug DDeliiverry SSysttem, 简称称SMEEDDSS）。药药物存
15、在在于这些些细小的的油滴中中，可快快速分布布于整个个胃肠道道中，从从而减少少大块药药物与胃胃肠道壁壁长时间间接触后后产生的的刺激性性。同时时大大促促进了水水不溶性性或溶解解性小的的药物的的溶出和和吸收，提提高了药药物的生生物利用用度。与普通的的乳剂相相比，SSEDDDS是一一种均相相体系，因因此具有有较高的的稳定性性。与普普通的油油溶液相相比，SSEDDDS能自自动形成成的粒径径较小的的乳剂（常常小于55m）6, 7, 8，具有有较大的的表面积积，吸收收迅速。此此外，SSEDDDS还具具有剂量量准确、服服用方便便、制备备简单、性性质稳定定、适合合于工业业化大规规模生产产等优点点，同时时为提高高
16、水溶性性小的药药物的口口服提供供了一个个新的具具有广阔阔前景的的剂型，具具有极大大的发展展前景和和应用价价值。22 处方设设计研究究前几年的的研究9,10,11主要在在SEDDDS的的（1）油油/表面面活性剂剂的特性性；（22）表面面活性剂剂的浓度度和油与与表面活活性剂的的比例；（3）自自乳化的的温度。这这些研究究为更有有效自乳乳化给药药体系的的建立打打下基础础。221 油油相的选选择SEDDDS的油油相设计计是一个个关键。油油相在SSEDDDS中质质量分数数（w/w）一一般在335%70%，要求求其安全全、稳定定，即使使在低温温贮藏条条件下也也不会有有药物析析出，且且能以较较少的用用量溶解解
17、处方量量的药物物，要在在不同的的温度等等条件下下容易被被所用的的表面活活性剂所所乳化。最最早使用用的油是是一些天天然植物物油，如如大豆油油、油酸酸和亚油油酸等。然然而这些些油溶解解脂溶性性药物的的能力和和自乳化化性能不不是很强强，所以以目前使使用较少少。现在在很多研研究工作作显现，对对天然植植物油进进行结构构改造后后，例如如用聚乙乙二醇改改造，这这些物质质具有较较好的结结果特点点和生理理学上的的优势，已已经被成成功地运运用在SSEDDDS中19,22,23 。目前前常采用用长链和和中链的的有不同同程度饱饱和度的的甘油三三酯油类类来设计计自乳化化剂型。见见表1所所示。表1 几几种现用用的SEED
18、DSS或SMMEDDDS的组组成成分分给药系统统油相表面活性性剂潜溶剂药物药物含量量文献SEDDDS甘油单油油酸和双双油酸混混合物聚乙二醇醇甘油单单酯、双双酯、三三酯（HHLB=14）Ontaazollastt白三烯抑抑制剂7.5%11SEDDDS(山地明明)橄榄油聚乙二醇醇甘油酯酯（HLLB=33/4）乙醇环孢素AA10%12SEDDDS中链饱和和脂肪酸酸、花生生油中链甘油油单酯、双双酯、TTweeen800、聚乙乙二醇-25-甘油三三酯Ro 115-007788,一种萘衍衍生物5%13SEDDDS中链饱和和脂肪酸酸聚乙二醇醇-255-甘油油三酯WIN 54995435%9SMEDDDS聚乙
19、二醇醇甘油酯酯（HLLB=11-144）消炎痛吲吲哚美辛辛4%14SMEDDDS(Neoorall)氢化玉米米油聚乙二醇醇甘油酯酯,POE-蓖麻油油衍生物物甘油环孢素AA10%15SMEDDDS(Neoorall)氢化玉米米油聚乙二醇醇甘油酯酯,POE-蓖麻油油衍生物物乙醇环孢素AA10%16正电荷SSEDDDS油酸乙酯酯Tweeen800乙醇环孢素AA10%17正电荷SSEDDDS油酸乙酯酯Tweeen800乙醇黄体酮2.5%8222 表表面活性性剂的选选择具有较高高HLBB的非离离子表面面活性剂剂常被用用于SEEDDSS。不同同类型的的液体或或固体乙乙氧基聚聚氧乙烯烯甘油酯酯和聚氧氧乙烯油
20、油酸酯(Tweeen 80)，是常常被作表表面活性性剂。（见见表1所所示）常常用的非非离子表表面活性性剂还有有F688、司盘盘80等等。以聚聚乙二醇醇甘油酯酯（PPPG）作作表面活活性剂制制备SEEDDSS也取得得了较好好的乳化化效果。常常用的PPGG有有：Laabraafacc CMM8 BBM2884 (HLBB 8)，Laabraafacc CMM10 BM2287 (HLLB 110)，LLabrrafiil MM10 BM3355 (HLLB 110)，LLabrrafiil NNA100 BMM3699 (HHLB 10)，Laabraasoll (HHLB 14)222。通通过对
21、多多种非离离子表面面活性剂剂的比较较筛选研研究，发发现其中中最有效效的是HHLB值值为100的含油油酰基链链的非离离子表面面活性剂剂。Twweenn 855或Taagatt TOO比脂肪肪酸乙基基氧化物物有更好好的自乳乳化性能能133。对对PPGG的研究究发现聚聚乙二醇醇（PEEG）的的分子大大小、脂脂肪酸链链的长短短、脂肪肪酸的不不饱和程程度等因因素对自自乳化性性能均有有不同程程度的影影响226。223 助助表面活活性剂的的选择加入潜溶溶剂的作作用是降降低界面面张力；增加界界面膜的的流动性性；调节节HLBB值；同同时可以以辅助溶溶解药物物。一般般采用中中等链长长的醇、胺胺及有机机酸等。常常用
22、的有有乙二醇醇、丙二二醇、丙丙烯醇、聚聚甘油的的衍生物物。乙醇醇、异丙丙醇、甘甘油、聚聚乙二醇醇、Trransscuttol等等可用作作口服的的SEDDDS的的潜溶剂剂。在以以SEDDDS为为内容物物的胶囊囊剂中，醇醇和其他他挥发性性的潜溶溶剂能迁迁移入明明胶胶囊囊壳，可可能导致致酯溶性性药物的的沉淀。无无醇的SSEDDDS处方方无此缺缺点，但但对对脂脂质药物物的溶解解性有限限。224 药药物处方中药药物的性性质对SSEDDDS的自自乳化有有一定的的影响。SSEDDDS通常常被设计计成胶囊囊剂。一一般情况况下, 固体形形式的SSEDDDS可以以有更大大的含药药量, 但难以以确定药药物在固固体S
23、EEDDSS中的状状态, 所以一一般采用用均相液液体形式式的自乳乳化系统统27。药物物在某种种程度上上会影响响自乳化化的过程程, 而且且对每一一个SEEDDSS 的影影响都可可能不同同, 但可可以通过过改变油油/表面面活性剂剂的比例例对处方方进行优优化。药药物可能能提高自自乳化的的性能, 如在在苯甲酸酸中加入入中链脂脂肪酸甘甘油酯/Tweeen885 时时, 自乳乳化性提提高30；但药物物也可能能对自乳乳化性能能无影响响, 如在在一种甲甲基溶菌菌酶中加加入中链链脂肪酸酸甘油酯酯/聚氧氧乙烯甘甘油三油油酸酯(TaggatTTO) 体系时时, 自乳乳化性不不变31；另外外，若表表面活性性剂中含含乙
24、氧基基，药物物中有可可以与乙乙氧基形形成氢键键的基团团，则其其对SEEDDSS的乳化化效果将将会产生生较大的的影响。总之, 为了设设计一种种优良的的自乳化化药物载载体, 处方前前对其溶溶解性和和相图的的研究是是非常必必要的。23 质量评评价对SEDDDS的的评价主主要从以以下几方方面进行行，乳剂剂的粒径径、乳化化的速率率、乳剂剂粒子极极性等。231 乳乳剂的粒粒径SEDDDS能自自动形成成的粒径径较小的的乳剂（常常小于55m）。其其平均粒粒径可用用Couulteer NNanoosizzer进进行测定定。乳剂剂的粒径径越小，油油水界面面的面积积越大，乳乳化所得得到的乳乳剂的稳稳定性越越好。乳乳
25、剂粒径径的进一一步减小小将导致致形成热热力学稳稳定、均均质、透透明的水水包油自自微乳化化体系（SSMEDDDS）14。232 乳乳化的速速率乳化速率率是测定定乳化速速度的一一个指标标，它的的大小可可以看出出SEDDDS性性能。乳乳化速率率可以通通过比浊浊计对整整个乳化化过程中中散射光光的强度度变化来来进行测测定，通通过对时时间作图图来作为为测定乳乳化速度度的量度度26。233 乳乳剂粒子子极性乳剂粒子子的极性性与表面面活性剂剂的HLLB有关关，表面面活性剂剂中的脂脂肪酸链链长和饱饱和度、亲亲水基团团的大小小都会影影响到乳乳剂粒子子极性。乳乳剂粒子子极性可可用酯溶溶性药物物在油和和水中的的分配系
26、系数来衡衡量226。药物从油油滴中释释放的速速度与粒粒径、极极性有密密切的关关系。可可用如下下公式7表示：其中：QQt为在在不同时时刻从油油滴扩散散到水中中的药物物量； rr为油滴滴的粒径径； kk为油水水分配系系数。油滴的粒粒径r越越小，油油水分配配系数kk越小，药药物释放放的速度度越快。3应用用与前景景自乳化给给药系统统目前国国内研究究得比较较少，尚尚未见文文献报道道。国外外也刚刚刚起步，报报道也较较少。现现已上市市的产品品只有少少数几个个，如环环孢素软软胶囊等等。目前前国内尚尚没有紫紫杉醇自自乳化给给药系统统的应用用报道，其其他药物物的自乳乳化给药药的报道道也极少少见。由由于自乳乳化给药
27、药体系可可用于疏疏水性药药物的口口服给药药,起到到提高生生物利用用度和治治疗效果果的作用用，国内内外学者者和企业业家均一一致认为为自乳化化给药系系统是一一种非常常有前景景的新剂剂型，将将为解决决大量水水溶性差差的药物物的口服服吸收提提供一个个新的途途径，尤尤其对那那些在水水中不稳稳定、生生物利用用度又低低的药物物意义更更大，具具有巨大大的经济济和社会会效益。自乳化给给药体系系是一种种能提高高弱水溶溶性和脂脂溶性药药物生物物利用度度的很有有前途的的新剂型型，具有有巨大的的经济和和社会效效益。然然而, 处方的的多样性性对SEEDDSS性质的的影响, 如微微粒结构构、粒径径、微粒粒表面电电荷、体体内
28、行为为等仍然然不很清清楚, 需要进进一步研研究。同同时SEEDDSS的形式式多样, 设计计者有很很多种可可能的处处方选择择。进一一步对SSEDDDS中各各种物质质的种类类及其性性质的进进行系统统研究，并并在此基基础上筛筛选出针针对性强强的SEEDDSS的优化化处方，对对其体内内外的研研究，将将是一件件十分有有意义的的事情。本研究以以紫杉醇醇为模型型药物，微微乳为药药物载体体系统，研研究制备备了紫杉杉醇自乳乳化制剂剂，并对对其进行行质量检检测。目目的在于于，研究究一种应应用方便便，使用用安全，毒毒性较低低甚至无无毒的新新型紫杉杉醇制剂剂。二实验验部分一 实验仪器器、药品品及试剂剂1 仪器（1）U
29、UV-221022 C型型紫外可可见分光光光度计计，尤尼尼柯（上上海）仪仪器有限限公司（2）220044型HHH44数显恒恒温水浴浴锅，常常州国华华电器有有限公司司（3）DDF-1101BB集热式式恒温磁磁力搅拌拌器，巩巩义市英英峪予华华仪器厂厂（4）778HWW-1恒恒温加热热磁力搅搅拌器，杭杭州仪表表电机有有限公司司（5）KKQ550B型型超声波波清洗器器，昆山山市超声声仪器有有限公司司（6）DDDS11AA型电导导率仪，上上海第二二分析仪仪器厂（7）DDGG90553ADD型电热热恒温鼓鼓风干燥燥箱，上上海森信信实验仪仪器有限限公司（8）OOHAUUS AAdveentuurerrTM
30、ARR11440型电电子分析析天平，奥奥豪斯国国际贸易易（上海海）有限限公司（9）KKNAUUER SY40000K型型高效液液相色谱谱仪，德德国KAANUEER有限限公司（10）ZZetaasizzer330000激光粒粒子测定定仪，2 药品及试试剂（1）紫紫杉醇：西安天天诚科技技有限公公司（2）11,2-丙二醇醇，分析析纯，如如皋市金金陵试剂剂厂（3）正正丁醇，分分析纯，浙浙江杭州州双林化化工试剂剂厂（4）无无水乙醇醇，分析析纯，安安徽特酒酒总厂（5）十十四酸异异丙酯，化化学纯，国国药集团团化学试试剂有限限公司（6）油油酸正丁丁酯，化化学纯，国国药集团团化学试试剂有限限公司（7）聚聚氧乙烯
31、烯蓖麻油油Creemopphorr-ELL，（8）橄橄榄油（9）气气溶胶AAeroosoll OTT，（10）异异丙醇，分分析纯，浙浙江杭州州双林化化工试剂剂厂（11）蒸蒸馏水，实实验室自自制（12）苏苏丹红，亚亚甲基蓝蓝，上海海三爱思思试剂有有限公司司二 实验内容容1处方方的初步步筛选11 油相的的选择微乳的形形成要求求油相分分子与界界面膜分分子应保保持适当当联系，这这意味着着油相分分子的大大小对微微乳形成成较为重重要。原原则上油油相分子子体积越越小，溶溶解力越越强。为为了提高高主药在在油相中中的溶解解度，增增大微乳乳形成区区域，应应选用短短链油相相。早期在许许多微乳乳的配方方中使用用的是一
32、一些植物物油，后后来油相相的选择择得到了了充实。为为了比较较各种油油相在形形成微乳乳方面有有不同的的效果，我我们选用用橄榄油油、十四四酸异丙丙酯和油油酸正丁丁酯三种种油相。橄橄榄油是是一种可可以食用用的植物物油，在在西方国国家其用用途极为为广泛，如如今在中中国也开开始普遍遍使用。我我们考虑虑选择橄橄榄油，是是因为它它对人体体的高度度安全性性，而十十四酸异异丙酯和和油酸正正丁酯也也是比较较常见的的油相。12 表面活活性剂的的选择表面活性性剂又称称乳化剂剂，其作作用主要要在于降降低界面面张力和和形成吸吸附膜，促促进微乳乳形成。根根据不同同的油相相往往要要选择不不同表面面活性剂剂。非离离子型表表面活
33、性性剂因毒毒性和刺刺激性均均较小，适适用于药药物载体体的制备备。其在在pH33100内均可可使用，受受系统中中电解质质或离子子强度的的影响较较小，并并且可以以与多种种类型的的助表面面活性剂剂合用。 根据据相关文文献，考考虑到对对紫杉醇醇的溶解解性能，本本实验选选择的表表面活性性剂是AAeroosoll OTT、Crremoophoor-EEL、吐吐温800和吐温温85。13 助表面面活性剂剂的选择择助表面活活性剂在在微乳中中主要起起三方面面的作用用：（11）协助助表面活活性剂降降低界面面张力，使使(o/ww)a降低，f升高，从从而使t为负值值；（22）增加加界面流流动性，减减少微乳乳形成时时的
34、界面面弯曲能能，使微微乳自发发形成；（3）调调节表面面活性剂剂的HLLB值，使使表面活活性剂在在油-水水界面上上有较大大的吸附附。这些些要求决决定了助助表面活活性剂必必须在油油相与界界面上都都达到一一定的浓浓度，且且分子链链较短。以以往常用用短链的的醇、氨氨类作为为助表面面活性剂剂制备微微乳。 我们选选择了无无水乙醇醇、1,2-丙丙二醇和和正丁醇醇作为助助表面活活性剂。14 水温的的选择形成微乳乳需要在在适宜的的温度下下才能自自发形成成，由于于药物需需在体内内代谢，而而人体温温度约为为37，所以以我们选选择水浴浴温度为为37。有利利于考察察微乳在在人体环环境温度度下的各各种变化化。15 处方配
35、配制及筛筛选151 预预选处方方 将待选选的各种种油相、表表面活性性剂和助助表面活活性进行行配比，拟拟出366种预选选处方，见见表2-1。表2-11 预选选处方编号油相表面活性性剂助表面活活性1橄榄油Aeroosoll OTT乙醇2橄榄油Aeroosoll OTT1，2丙丙二醇3橄榄油Aeroosoll OTT正丁醇4橄榄油Cremmophhor-EL乙醇5橄榄油Cremmophhor-EL1，2丙丙二醇6橄榄油Cremmophhor-EL正丁醇7橄榄油吐温800乙醇8橄榄油吐温8001，2丙丙二醇9橄榄油吐温855正丁醇10油酸正丁丁酯Aeroosoll OTT乙醇11油酸正丁丁酯Aeroo
36、soll OTT1，2丙丙二醇12油酸正丁丁酯Aeroosoll OTT正丁醇13油酸正丁丁酯Cremmophhor-EL乙醇14油酸正丁丁酯Cremmophhor-EL1，2丙丙二醇15油酸正丁丁酯Cremmophhor-EL正丁醇16油酸正丁丁酯吐温855乙醇17油酸正丁丁酯吐温8551，2丙丙二醇18油酸正丁丁酯吐温855正丁醇19十四酸异异丙酯Aeroosoll OTT乙醇20十四酸异异丙酯Aeroosoll OTT1，2丙丙二醇21十四酸异异丙酯Aeroosoll OTT正丁醇22十四酸异异丙酯Cremmophhor-EL乙醇23十四酸异异丙酯Cremmophhor-EL1，2丙丙二
37、醇24十四酸异异丙酯Cremmophhor-EL正丁醇25十四酸异异丙酯吐温855乙醇26十四酸异异丙酯吐温8551，2丙丙二醇27十四酸异异丙酯吐温855正丁醇28油酸正丁丁酯吐温800乙醇29油酸正丁丁酯吐温8001，2丙丙二醇30油酸正丁丁酯吐温800正丁醇31十四酸异异丙酯吐温800乙醇32十四酸异异丙酯吐温8001，2丙丙二醇33十四酸异异丙酯吐温800正丁醇34橄榄油吐温800乙醇35橄榄油吐温8001，2丙丙二醇36橄榄油吐温800正丁醇152 配配制方法法将所选的的油相、表表面活性性剂和助助表面活活性剂按按照1：1：11的质量量比（即即各1gg）加入入到1000mll锥形瓶瓶中
38、，在在37水浴中中用磁力力搅拌器器搅拌330分钟钟使三种种成分充充分混匀匀。用移移液管逐逐量加入入去离子子水至5500mml，观观察过程程现象并并记录成成微乳所所需的水水量。153 实实验结果果 在实验验中观察察到，含含水量低低时各系系统均可可形成油油包水型型微乳或或胶束，表表现为一一种透明明或略带带乳光的的油状溶溶液；有有些油包包水型微微乳加水水至一定定量出现现浑浊，再再加至一一定量时时又澄清清，此时时认为形形成了水水包油型型微乳。当当表面活活性剂含含量高时时会出现现玻璃状状的凝胶胶态，其其粘度较较大，随随着水量量的增多多会逐渐渐溶解。有有些处方方则未能能形成水水包油型型微乳，水水量直至至5
39、000ml仍仍浑浊未未达半透透明状态态或分层层。 将稳定定后的各各体系倒倒入已编编号的试试管，加加入少量量苏丹红红染色，可可清楚观观察到系系统的均均一或分分层情况况。图2-11 第11-9号号处方图2-22 第110-118号处处方图2-33 第119-227号处处方 图2-44 第228-336号处处方154 分分析与结结论（1）在在实验操操作中发发现，AAeroosoll OTT由于是是固体，需需先用助助表面活活性剂将将其溶解解，但实实验中两两者搅拌拌超过330miin还是是未溶解解，加入入油相后后需再搅搅拌300m才能能完全溶溶掉，溶溶解性能能较差且且操作上上比较麻麻烦，故故考虑将将其淘
40、汰汰。（2）由由图一可可以发现现油相为为橄榄油油的系列列基本都都出现分分层现象象，油溶溶性的苏苏丹红染染色在最最上层表表现为较较深的橙橙红色，下下层则为为无色或或较浅色色。操作作中橄榄榄油系列列成微乳乳现象不不理想，故故考虑将将其淘汰汰。（3）图图四中99组配方方都以吐吐温800为表面面活性剂剂，但其其分层及及浑浊现现象明显显，且配配制过程程中较难难形成半半透明微微乳，体体系不够够均一稳稳定，故故考虑将将吐温880淘汰汰。2 处方的进进一步筛筛选优化化和最优优处方的的确立21 处方的的选择和和配比鉴于预选选处方所所得到的的结论以以及查阅阅紫杉醇醇溶解性性能相关关资料，现现确定待待选各自自乳化辅
41、辅料成分分如下：油相：十十四酸异异丙酯，油油酸正丁丁酯表面活性性剂：CCremmophhor-EL，吐吐温855助表面活活性剂：1，22丙二醇醇，正丁丁醇，异异丙醇，乙乙醇将三种成成分组合合配比如如表2-2进行行微乳配配制：表2-22编号油相（AA）表面活性性剂（BB）助表面活活性剂（CC）用量比BB:C用量比AA:(B+CC)1十四酸异异丙酯Cremmophhor-EL正丁醇1：112：114：118：11-分分别要做做1：99，2：8，33：7，44：6，55：5，66：4，77：3，88：2，99：1九九个比例例2油酸正丁丁酯Cremmophhor-EL正丁醇同上同上3十四酸异异丙酯Cr
42、emmophhor-EL1，2丙丙二醇同上同上4油酸正丁丁酯Cremmophhor-EL1，2丙丙二醇同上同上5十四酸异异丙酯Cremmophhor-EL异丙醇同上同上6油酸正丁丁酯Cremmophhor-EL异丙醇同上同上7十四酸异异丙酯Cremmophhor-EL乙醇同上同上8油酸正丁丁酯Cremmophhor-EL乙醇同上同上9十四酸异异丙酯吐温8551，2丙丙二醇同上同上10油酸正丁丁酯吐温855正丁醇同上同上22 微乳的的配制方方法将表二中中的各种种处方成成分按照照相应质质量比精精确称量量并加入入到1000mll锥形瓶瓶中，用用磁力搅搅拌器在在37水浴中中搅拌220分钟钟，使油油相、
43、表表面活性性剂和助助表面活活性剂充充分混匀匀。用移移液管逐逐量加入入去离子子水，观观察过程程现象并并记录成成微乳所所需的水水量。水水量应加加至油相相质量的的5000倍为终终点，即即油相00.5gg，水2250mml（水水的密度度视为11g/mml）。23 形成微微乳的判判断方法法及现象象分析判断形成成0/WW型微乳乳的方法法是：体体系形成成澄清透透明、稳稳定均一一的水溶溶液，略略带蓝色色乳光，上上层无油油状物质质漂浮。有有些处方方乳光明明显且不不容易达达到全透透明状态态，则应应继续加加水至半半透明；有些处处方不够够稳定，刚刚加完水水时澄清清透明，但但放置一一段时间间后会有有油状物物质析出出，判
44、断断为过量量的表面面活性剂剂，因此此需继续续加水直直至放置置2h以以上仍稳稳定无析析出物。在在肉眼无无法确定定的情况况下，应应借助亚亚甲基蓝蓝或苏丹丹红染色色法来判判断体系系的水/油溶性性，以及及用电子子显微镜镜观察粒粒径大小小加以判判断。一般较好好的处方方加水量量在100ml内内便可形形成微乳乳，因此此在加去去离子水水时务必必要逐量量操作，通通常一次次加1-2mll后放置置观察，临临近终点点时可逐逐次加00.5mml以加加强数据据的精准准性。24 绘制伪伪三元相相图根据各处处方形成成O/WW型微乳乳的用水水量及油油相、表表面活性性剂和助助表面活活性的用用量，可可将每个个编号系系列的-分别绘绘
45、制一个个伪三元元相图，即即10个个编号系系列共440个图图，分列列如下：(1)十十四酸异异丙酯+Creemopphorr-ELL+正丁丁醇图255 (2)油酸正正丁酯+Creemopphorr-ELL+正丁丁醇图266 (3)十十四酸异异丙酯+Creemopphorr-ELL+1,2丙二二醇图277 (4)油油酸正丁丁酯+CCremmophhor-EL+1,22丙二醇醇图288 (5)十四酸酸异丙酯酯+Crremoophoor-EEL+异异丙醇图299 (6)油油酸正丁丁酯+CCremmophhor-EL+异丙醇醇图2110 （7）十十四酸异异丙酯+Creemopphorr-ELL+乙醇醇图2111 （8）油油酸正丁丁酯+CCremmophhor-EL+乙醇图2112 （9）十十四酸异异丙酯+Tweeen885+11，2丙丙二醇图2113 (10)