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1、注射剂无无菌保证证工艺研研究与验验证常见见技术问问题1、按按照欧盟盟决策树树的要求求，不能能达到1121，155分钟灭灭菌，可可选择FF088的残存存概率法法。请问问，若产产品能达达到1221，122分钟灭灭菌，是是否就不不能选择择1211，100分钟，同同样，能能达到110分钟钟，就不不能选择择8分钟钟，都是是F08的情情况。 答：从从微生物物杀灭的的数学模模型可知知，在初初始污染染相同的的情况下下，灭菌菌F0值值越大，无无菌保证证水平越越高。因因此，显显然为降降低产品品残留微微生物的的风险，尽尽量选择择高的FF0值是是顺理成成章的。2、在产产品质量量稳定的的条件下下，均能能满足1121，8
2、分分钟和1115，300分钟，哪哪个条件件应该优优先选择择呢？ 答：不不考虑产产品理化化质量稳稳定性，理理论上这这两种条条件达到到的F00值几乎乎相等，无无所谓优优选哪个个。但实实际生产产中，还还要考虑虑灭菌器器内产品品中热穿穿透的情情况，灭灭菌器内内不同部部位的产产品实际际获得的的F0值值的差异异，不同同灭菌批批次间产产品的FF0的差差异等。应应该选择择热分布布差异小小，产品品F0值值差异较较小的灭灭菌工艺艺。 3、申报报资料中中的灭菌菌条件为为“10012，灭菌菌30分分钟”，这这种表示示法是否否规范？答：暂不不说灭菌菌条件为为“10012，灭菌菌30分分钟” 是否规规范，“10012，灭
3、菌菌30分分钟”本本身不能能称为终终端灭菌菌，因“11012，灭菌菌30分分钟”几几乎不能能计算FF0值。灭灭菌条件件的表示示可以参参照中国国药典220055年版二二部附录录68灭灭菌法112115mmin或或1166 400minn。4、同品品种100ml、220mll注射剂剂，采取取相同的的灭菌方方式是否否合适？ 答：同品种种10mml、220mll注射剂剂，可以以采取相相同的灭灭菌方式式，但应应进行热热穿透试试验，考考察不同同体积样样品的热热穿透是是否有一一致，同同时考虑虑采用的的灭菌方方式应能能保证大大体积产产品的无无菌保证证水平。 5、选择择最高无无菌保证证水平的的灭菌工工艺，可可能
4、会与与产品的的质量，如如有关物物质、稳稳定性等等方面有有冲突，如如何平衡衡这一矛矛盾？另另外，国国外上市市的是粉粉针剂，国国内申报报时是否否还需要要进行灭灭菌工艺艺的选择择研究？ 答：实际上上，在进进行灭菌菌工艺选选择研究究过程中中就应该该进行不不同灭菌菌条件下下样品质质量变化化的研究究，选择择灭菌工工艺的过过程也是是平衡无无菌保证证水平和和（样品品质量）理理化指标标的过程程，在产产品有临临床需求求的情况况下，灭灭菌工艺艺的选择择应以其其自身能能达到的的最高无无菌保证证水平为为原则。对对国外上上市的粉粉针剂，国国内申报报时也应应对其采采用粉针针剂型进进行研究究，如主主药确系系对热、对对水分不不
5、稳定，则则可以采采用与国国外相同同的粉针针剂；如如果主药药不是对对热、对对水分不不稳定，则则应根据据主药的的性质选选择无菌菌保证水水平高的的剂型。 6、最终终灭菌工工艺的选选择原则则是首选选F012，而而不是FF088；还是是只要达达到F008即即可？ 答：可可参考欧欧盟灭菌菌工艺选选择的决决策树。 7、决策策树中残残存概率率法是否否亦优先先选择1121的温度度条件？ 答：不一定定，要根根据产品品的稳定定性确定定，如果果采用更更高温度度和更短短的时间间能满足足残存概概率法时时，可能能比较低低温度，更更长时间间的灭菌菌条件对对产品更更有利。如如果产品品不能耐耐受1221的高温温，则可可以降低低温
6、度，并并保证微微生物的的残存概概率小于于10-6。 8、对热热不稳定定药品（如如蛋白质质类、生生物制品品等），应应该直接接进行无无菌生产产工艺的的验证。 答：对热不稳定药品（如蛋白质类、生物制品等），首先应对采用的无菌工艺进行研究，是采用除菌过滤+无菌生产工艺，还是采用无菌组装工艺；然后再对无菌工艺进行验证。9、是否否在产品品注册申申报时就就已形成成本产品品的完整整的工艺艺规程中中规定的的各项参参数的验验证？ 答：药药品注册册管理办办法规定定，申请请人在申申报“药药品注册册申请表表”后，经经药品审审评中心心审评符符合规定定的，通通知申请请人向药药品认证证管理中中心申请请生产现现场检查查，现场场
7、检查目目的是确确认核定定生产工工艺的可可行性，同同时抽取取1批样样品，并并规定样样品的生生产应当当符合GGMP要要求。由由此可见见，申报报产品注注册时，应应对用于于正式上上市产品品生产的的工艺有有了足够够的认识识。这种种认识是是建立在在产品和和工艺开开发，扩扩产、设设备和系系统的验验证以及及验证批批的生产产整个过过程上的的。验证证批的目目的是要要证明在在规定的的工艺参参数的范范围内，工工艺过程程能始终终生产出出合格的的产品来来。因此此，在进进行验证证批生产产前，应应已充分分了解并并能控制制工艺中中各种关关键的可可变因素素。 10、在在进行灭灭菌工艺艺验证时时，一般般会放置置一个校校验的探探头在
8、灭灭菌柜控控制探头头旁边，这这两者之之间的温温度差异异有什么么要求？是否应应按校样样标准，只只允许0.55的偏差差？ 答答： 一一般来说说: aa：灭菌菌器自带带的独立立的记录录探头与与监控探探头就应应完成足足够的验验证数据据，然后后对存在在的偏差差作修正正； bb：验证证所用的的测温探探头的精精度应优优于灭菌菌器自带带的记录录探头和和监控探探头； c：验验证本身身的作用用之一是是对灭菌菌器自带带的监控控探头和和记录探探头进行行修正，以以便正常常使用时时达到较较为准确确的温度度值。 目前没没有找到到“只允允许00.5的偏差差”的说说法。 11、在在同一条条大容量量注射剂剂生产线线上，如如果有一
9、一台灭菌菌柜，需需要进行行多个规规格产品品（如2250mml,1100mml）以以及不同同灭菌参参数产品品（比如如灭菌温温度和时时间不同同）的灭灭菌，那那么在进进行验证证和再验验证的过过程中，如如何进行行热分布布以及热热穿透的的验证设设计？是是否各种种规格、各各种灭菌菌条件均均需分别别进行验验证？ 答：一一般来说说，各种种规格、各各种灭菌菌条件均均需分别别进行验验证。 不同规规格混合合装载的的灭菌，除除非能够够确认很很多的相相关内容容，否则则不推荐荐应用。 12、在在对湿热热灭菌器器进行验验证或再再验证过过程中，进进行热分分布、热热穿透的的验证时时，如果果柜内设设置122个或116个热热电偶进
10、进行温度度测试时时，找到到的冷点点在3次次验证中中可能不不同，如如果出现现这种情情况该如如何处理理？ 答答：一般般来说，空空载热分分布的冷冷点应该该是在确确定的位位置周围围，否则则就可能能是设备备、压力力、空气气置换不不完全、蒸蒸汽质量量等原因因引起。 对于装载热穿透，大容量注射剂（LVP，100ml）冷点位于产品的几何中心和沿纵轴位于产品的底部，但需要验证确认。冷点的定位在小容量注射剂中并不典型，因为溶液加热的速率几乎与灭菌器相同。 还有，容器的方向也会影响冷点的位置，当容器旋转或翻转时，可能不存在可辨别的冷点。 如果装载不变，容量相同，蒸汽穿透不存在阻隔等，冷点仍然无法重现，则应检查设备、
11、工艺、压力、蒸汽质量等方面可能存在的不确定性。 13、满满载热分分布和空空载热分分布对于于灭菌效效果上体体现出的的意义有有何不同同？ 答答：两项项试验都都是测量量灭菌腔腔室的温温度分布布情况，还还不反映映产品内内的温度度和热效效益的情情况，还还不能直直接反映映产品的的灭菌效效果。但但腔室情情况显然然会影响响产品内内的情况况。验证证中依次次进行空空载热分分布、满满载热分分布、产产品热穿穿透试验验。采用用这种试试验的主主要目的的是用尽尽量少的的试验次次数，尽尽可能地地揭示客客观情况况。前道道试验的的结果为为后道试试验提供供信息。 14、满满载热分分布试验验是用空空瓶进行行还是用用装注射射用水的的输
12、液瓶瓶进行？ 答：满载热热分布试试验是用用模拟样样品进行行。 15、如如验证时时的装载载方式为为半载或或满载，在在以后生生产中处处于满载载和半载载之间的的是否需需要验证证？ 答答：对于于处于满满载和半半载之间间的装载载方式，建建议使用用模拟产产品填充充使其达达到满载载，从而而确保生生产时的的装载方方式与验验证时一一致。 16、热热穿透试试验怎么么做？ 答：热热穿透试试验的目目的是确确定灭菌菌室装载载中的“最最冷点”，并并确认该该点在预预定的灭灭菌程序序中获得得充分的的无菌保保证值，即即菌种残残余量10-6及各各检测点点温度与与灭菌室室内平均均温度的的差值2.55。对于于可能影影响灭菌菌效果的的
13、操作情情况的变变更应做做相应的的验证，确确认操作作方法。例例如：当当在每个个灭菌盘盘上增加加不锈钢钢盖后，实实际产品品（溶液液）内部部的升温温时间要要比不加加盖时慢慢2分钟钟，因此此要在灭灭菌程序序设定时时增加22分钟的的时间。热热电偶的的放置与与满载热热分布试试验规程程一致，将将标准热热电偶放放在灭菌菌溶液中中心部位位。 17、热热穿透试试验中的的模拟样样品是什什么概念念，是指指实验室室小批量量样品吗吗？ 答答：热穿穿透试验验中的模模拟样品品是指热热穿透性性能与真真实样品品一致的的样品，不不是实验验室小批批量样品品。 18、微微生物挑挑战试验验的生物物指示剂剂的种类类需要根根据品种种选择吗吗
14、？如何何选择？ 答：微生物物挑战试试验的生生物指示示剂的种种类及选选择可以以参考中中国药典典20005年版版二部附附录1669灭菌菌法。 19、灭灭菌前微微生物污污染水平平的测定定方法？ 答：滤膜过过滤法是是最常用用的方法法。使用用前应通通过验证证。 20.产产品的微微生物限限度检测测结果为为0CFFU，没没有发现现耐热微微生物，那那么验证证过程中中能否采采用D值值稍低的的枯草芽芽孢杆菌菌作为生生物指示示剂进行行验证？ 答：1）、微微生物限限度的检检测结果果和选择择D值稍稍低的枯枯草芽孢孢杆菌作作为生物物指示剂剂之间不不存在因因果关系系。 22）、根根据提问问者的问问题，可可以认为为其采用用的
15、是残残存概率率法的灭灭菌工艺艺。对于于残存概概率法的的灭菌工工艺可以以选择生生物指示示剂进行行残存概概率测试试，仅仅仅是因为为产品或或包装本本身不能能承受过过度杀灭灭，从而而选择比比较严格格的过程程控制，加加上产品品的初始始菌数量量控制，或或者再加加上除菌菌过滤工工艺等等等，然后后选择生生物指示示剂进行行灵敏度度测试，测测出平均均含菌量量N0，再再进行不不少于44个梯度度菌量、足足够批次次、数量量的产品品的灭菌菌前后微微生物限限度测试试（若必必需，对对不同灭灭菌时间间也要进进行测试试），寻寻找并得得到大于于下降66个对数数等级的的状态参参数，在在满足FF0值在在8112之间间的条件件下，从从而
16、推算算出D值值。 21、请请问灭菌菌前微生生物污染染水平和和耐热性性（D值值）的测测试方法法？ 答：微微生物污污染水平平通常采采用滤膜膜过滤法法截留微微生物，再再将滤膜膜转移到到固体培培养基表表面，培培养并作作微生物物计数。应应注意过过滤的体体积、截截留微生生物的数数量，保保证足够够的检出出率（足足量的过过滤量）和和可计数数性（截截留的微微生物太太多就没没法计数数了）。 每批产品都进行的耐热性测试并非D值测试，而是所谓沸腾试验一种定性试验。将截留了微生物的滤膜放入装有同种产品药液的试管中，进行水浴煮沸15分钟或更长时间，对该药液进行无菌检查，如阴性则通过，呈阳性，说明污染菌是耐热菌，则需要进一
17、步测D值。99%以上的检品是非耐热菌。 D值测定相当复杂，请参考药品生产验证指南（蓝皮书，国家药监局编）第三篇第三章第一节，有详细介绍。 22、怎怎样根据据D值计计算接种种量？ 答：芽芽孢接种种量的计计算： Ni10DDo(llgNoo+6)/Dii 其中中Ni为为生物指指示剂耐耐热孢子子接种数数量 NNo为预预定产品品中灭菌菌前污染染微生物物的限度度 Doo为污染染微生物物允许的的最大DD值 DDi为生生物指示示剂耐热热孢子在在产品中中的D值值 23、对对于选择择残存概概率法最最终灭菌菌的产品品，如果果灭菌前前每批检检测微生生物限度度，而微微生物限限度检测测时间为为72小小时，而而实际连连续
18、生产产的生产产周期远远远短于于72小小时，其其检测结结果仅是是对灭菌菌后产品品无菌保保证水平平的参考考吗？ 答：显显然灭菌菌前微生生物含量量检查的的结果远远远滞后后于生产产过程，其其目的不不是用于于对当批批产品的的中间控控制。 该检查查的意义义主要有有两项：第一，用用于评价价该批产产品的无无菌保证证水平；第二，长长期积累累了多批批灭菌前前微生物物含量的的数据后后，可以以对生产产系统在在灭菌前前的各工工艺步骤骤的微生生物污染染状况作作整体的的评估，从从而指示示该生产产体系是是否有效效地将微微生物污污染控制制在很好好的水平平，是否否需要进进行改进进等。 24、请请问微生生物种类类、数量量研究的的方
19、法？所需的的设备？如果采采用残存存概率法法，是否否在生产产过程中中必须对对微生物物水平进进行测定定，如果果引入将将增加多多少成本本？作为为大输液液生产企企业，采采用残存存概率法法，是否否要建立立专门的的微生物物实验室室检测灭灭菌前药药液微生生物污染染水平？ 答：微生物物污染的的程度即数量量的检查查可以按按照药典典收载的的微生物物限度检检查方法法进行；微生物物的种类类即鉴别别可以从从以下几几方面依依次展开开：1）通通过肉眼眼观察菌菌落形态态；2）镜镜检形态态和运动动性；33）一般般生化试试验：革革兰氏染染色或33KOOH试验验；4）生生化鉴定定（即AAPI试试验）鉴鉴别到种种。 采采用残存存概率
20、法法时，应应该检测测产品灭灭菌前微微生物污污染水平平，包括括污染菌菌的煮沸沸试验（如如1000，155分钟）和和微生物物计数。 注射剂生产企业，微生物实验室是必不可少的，其基本功能应包括原辅料的微生物限度检查，产品灭菌前微生物污染量检查，产品无菌检查，细菌内毒素检查，生产环境动态检查（空气微粒、浮游菌和沉降菌计数）。有条件的实验室还可开展以下工作：微生物的鉴别试验（建议企业集团的中心实验室开展API鉴定），生物指示剂的标定（即D值测定，建议企业集团中心实验室开展该项工作）。 25. 对于过过度杀灭灭法是否否需要进进行灭菌菌工艺验验证？残残存概率率法的产产品研发发工艺研研究与实实际生产产中验证证
21、有何区区别？ 答：当当然需要要验证，欧欧盟CGGMP附附录第883条: 所有有的灭菌菌工艺都都应验证证。 残残存概率率法是灭灭菌工艺艺的设计计，本身身就需要要验证确确认。 26、过过度杀灭灭法是否否确定不不需进行行微生物物挑战试试验？ 答：过过度杀灭灭法的内内涵是产产品中的的微生物物下降112个对对数，微微生物挑挑战试验验是证明明微生物物的残存存概率不不大于110-66，故过过度杀灭灭法可以以不进行行微生物物挑战试试验。 27、最最终灭菌菌产品是是否每个个申请注注册的品品种都要要单独进进行设备备验证？是否可可以只进进行一次次设备验验证，其其它品种种可以通通用？设设备验证证资料是是否可不不附在品
22、品种验证证资料中中，只作作为存档档备查？ 答：最终灭灭菌产品品不一定定每个申申请注册册的品种种都要单单独进行行设备验验证，如如果注册册品种采采用相同同的或更更低的灭灭菌条件件，可以以只进行行较高温温度灭菌菌条件下下的设备备验证；针对品品种灭菌菌条件的的设备验验证资料料也应附附在品种种的验证证资料中中。 28、非非溶液剂剂型、半半固体或或粉针剂剂的灭菌菌工艺可可以计算算出类似似于F00值的数数值吗？可以计计算出SSAL吗吗？具体体规定是是多少？ 答：非溶液液剂型、半半固体或或粉针剂剂的灭菌菌工艺不不可以计计算出FF0值，但但可以计计算出SSAL，具具体可参参考欧盟盟灭菌工工艺选择择的决策策树。
23、29、关关于培养养基灌装装试验，是是针对生生产线验验证的，还还是针对对申报产产品进行行的（每每个产品品都要灌灌装三批批验证），请请问：（11）生产产线验证证能否代代替申报报产品的的灌装试试验（同同类品种种）？（22）采用用何种培培养基，硫硫乙醇酸酸盐和改改良马丁丁两种培培养基都都要吗？（3）GGMP检检查中不不同包装装规格是是否都需需要进行行三批次次的灌装装试验？ 答：（1）培培养基模模拟灌装装试验应应根据产产品、包包装规格格、包装装形式的的不同而而分别进进行。例例如，如如果产品品是粉针针剂，则则培养基基模拟灌灌装试验验通常会会先灌装装液体培培养基，然然后再灌灌装模拟拟产品的的无菌粉粉末（如如
24、PEGG无菌粉粉）；如如果无菌菌注射液液或冻干干粉针剂剂，则只只需灌装装液体培培养基即即可；如如果包装装的规格格有2mml、55ml、110mll几种，则则即便是是同一种种产品也也需要分分别进行行各自规规格的培培养基模模拟灌装装试验；如果包包装的形形式有西西林瓶或或者其他他形式（如如预充式式注射器器、安瓿瓿），因因采用不不同生产产线需要要分别进进行培养养基模拟拟灌装试试验。 在具体体工作中中，考虑虑到培养养基模拟拟灌装试试验实际际上是对对整个生生产线的的系统验验证，包包括生产产设备、环环境和人人员操作作等，所所以，如如果进行行培养基基模拟灌灌装试验验采用最最差条件件，即瓶瓶子最大大，灌装装速度
25、最最慢，人人员最多多，时间间长于正正常生产产的时间间等，则则也可以以不必进进行每个个产品、每每个规格格的培养养基模拟拟灌装试试验；如如果不是是最差条条件，则则应根据据产品、包包装规格格、包装装形式的的不同分分别进行行。 （22）一般般采用广广谱的培培养基，能能促进革革兰氏阳阳性、阴阴性、酵酵母菌和和霉菌的的生长，如如大豆胰胰蛋白胨胨培养基基，厌氧氧培养基基只在特特殊情况况下使用用。 （33）只有有在首次次验证时时，每种种规格需需要连续续成功进进行3次次培养基基模拟灌灌装试验验，以后后每年进进行2次次，每次次进行11批次培培养基模模拟灌装装试验即即可。 30、培培养基灌灌装试验验中，培培养基灭灭
26、菌后、灌灌装前，再再经滤膜膜除菌过过滤，以以观察滤滤器在消消毒安装装过程中中的无菌菌效果，是是否可行行？ 答答：培养养基灌装装试验是是对包括括无菌过过滤在内内的所有有步骤的的无菌性性保证程程度的考考察，推推荐配制制培养基基后直接接用于无无菌过滤滤及随后后的灌装装过程，实实际操作作中要注注意防止止不溶性性颗粒堵堵塞滤器器。311、培养养基灌装装试验年年度再验验证每年年两次，每每次几批批？ 答答：对于于某个产产品的年年度再验验证，通通常的做做法是每每年进行行两次培培养基灌灌装试验验，每次次一批。 32、中中国药典典20005年版版无菌培培养时间间已变为为14天天，培养养基模拟拟灌装后后在两个个温度
27、的的培养试试验是否否也需延延长？ 答：总总培养时时间不得得少于114天，可可以分成成两个温温度（222.55度和332.55度）各各培养至至少7天天，也可可以一个个温度（222.55度）直直接培养养。 33、培培养基灌灌装试验验合格标标准置信信限为995%，染染菌概率率0.11%，请请具体解解释一下下使用哪哪个统计计方法，如如何计算算查表得得出。 答：有有关计算算公式的的详细说说明，可可参照国国家食品品药品监监督管理理局药品品安全监监管司和和药品认认证管理理中心组组织编写写的药药品生产产验证指指南（220033）（化化学工业业出版社社）一书书第2558页。 有两种计算方法。一种是采用泊松分布的
28、近似值计算公式，即 P（X0）=1e-Np0.95 其中，P为置信限，N为模拟分装瓶数或批量，p0.1（污染概率） 另一种计算方法是更为精确的二项式计算公式，即 P(X0)=1（1X）N 其中，P为置信限，N为模拟分装瓶数或批量，X= 0.1（污染概率） 在书中的第259页，列有“可信限为95%时一次模拟分装中模拟分装量、污染数量与污染概率关系表”，可从该表查出模拟分装数量与污染数量的对应数值。 34、在在讲义772页第第59张张片子中中提到粉粉针剂、冻冻干粉针针、小容容量注射射剂工艺艺验证的的异同点点中培养养基灌装装程序的的差异主主要是指指什么，具具体怎样样做，起起始点是是哪里，从从哪里开开
29、始到哪哪里结束束？ 答答：对于于无菌粉粉针剂，培培养基灌灌装的形形式有一一些特殊殊性，如如要准备备模拟的的无菌粉粉末，分分装后用用注射器器将液体体培养基基加入瓶瓶中；或或将无菌菌培养基基粉末分分装，结结束后用用注射器器加入无无菌注射射用水。但但目的仍仍是考察察整个无无菌分装装过程的的无菌保保证程度度。 35、如如何进行行容器密密封性验验证？ 答：容器密密封性验验证常采采用物理理和微生生物学检检测手段段。物理理检测有有许多优优点，如如灵敏度度较高、使使用方便便、检测测迅速及及低成本本等。在在产品有有效期内内，均可可使用物物理检测测方法来来确定包包装完整整性是否否符合规规定要求求。进行行包装完完整
30、性检检测的一一个重要要原因是是确保无无菌产品品始终保保持无菌菌状态。因因此，在在产品包包装的研研发阶段段，应考考虑采用用微生物物侵入试试验，或或采用经经验证过过的并且且比微生生物检测测更为有有效的物物理试验验方法，来来检测产产品包装装的完整整性。但但是，对对效期内内产品的的稳定性性试验来来说，因因进行微微生物侵侵入试验验较为困困难，故故建议采采用物理理检测方方法。微微生物侵侵入试验验是对最最终灭菌菌容器密封系系统完好好性的挑挑战性试试验。在在验证试试验中，取取输液瓶瓶或西林林瓶(小小瓶)，灌灌装入培培养基，在在正常生生产线上上压塞、压压盖灭菌菌。然后后，将容容器密封封面浸入入高浓度度运动性性菌
31、液中中，取出出、培养养并检查查是否有有微生物物侵入，确确认容器器密封系系统的完完好性。同同时，需需作阳性性对照试试验，确确认培养养基的促促菌生长长能力。 36、在在采用微微生物浸浸泡法进进行容器器密封性性验证时时，为什什么要事事先去除除铝盖，请请问除去去铝盖后后，是不不是只剩剩胶塞，那那么在试试验过程程中会不不会发生生药液泄泄露而影影响验证证结果？ 答：去除铝铝盖是为为了造成成一个更更为严格格的条件件，讲课课中以冻冻干粉针针剂为例例，通常常容器内内有较高高的真空空，不会会造成漏漏液，试试验者可可根据自自己产品品的特点点判断去去除铝盖盖是否适适用。 37、密密封性验验证中，如如铝桶的的验证，用用
32、培养基基验证无无法观察察结果，是是否有其其他方法法？ 答答：对于于无菌原原料的容容器，建建议尝试试物理的的方法，如如盐水渗渗入法。 38、密密封性验验证一般般每次取取样量是是多少，再再验证的的周期是是多少？ 答：可以从从压盖线线上从开开始、中中间、结结束各取取至少110瓶进进行试验验，起始始验证应应考察有有效期内内不同时时间的密密闭性，再再验证一一般一年年可进行行一次。 39、验验证指南南中对大大输液产产品的密密封性验验证有相相关的要要求，但但对分装装及冻干干产品无无要求，是是否不需需进行密密封性验验证？ 答：对对大容量量注射剂剂、小容容量注射射剂、粉粉针剂均均应进行行容器密密封性验验证。 4
33、0、容容器密封封性测试试是否在在安瓿、西西林瓶等等所有注注射剂型型中都必必须完成成？ 答答：容器器密封性性测试在在安瓿、西西林瓶等等所有注注射剂型型中都必必须进行行。但采采用的方方法不尽尽相同，安安瓿一般般采用物物理测试试方法，西西林瓶则则采用物物理和微微生物学学检测方方法。41.无菌过过滤验证证目前国国内厂家家能够做做到什么么水平？哪种水水平是国国家认可可的？ 答：根根据国家家局药品品注册司司于20008年年1月110日发发布执行行的化化学药品品注射剂剂基本技技术要求求（试行行）（二二）制备备工艺第第4点有有关冻干干粉针剂剂的要求求，除菌菌过滤系系统适应应性验证证试验包包括过滤滤系统相相容性
34、测测试、过过滤前后后过滤膜膜完整性性测试、必必要时尚尚需要进进行滤膜膜的微生生物截留留量测试试。 关关于灭菌菌工艺验验证工作作目前正正处于推推进过程程中，以以上是基基于目前前的认识识所提出出的阶段段性的要要求，还还将随着着对此问问题的认认知而不不断完善善。 42、对对于滤膜膜的微生生物挑战战试验是是否需对对每一种种特定产产品进行行？这部部分试验验既然交交由生产产商进行行，对生生产商资资质是否否有要求求？即，如如何判定定供应商商提供给给我的检检测报告告是有效效的？ 答：如如果不同同产品对对于过滤滤器的通通透性影影响是不不同的，从从而导致致截留效效率的不不同，应应该对分分别进行行微生物物挑战试试验
35、，反反之则不不需要。 目前，没有对过滤器生产商的资质有法定要求，建议选择已通过行业认证的，其产品在国际国内广泛应用，质量有保证，信用度较高的生产商。所选择的过滤器供应商是否可信是基于药品生产企业对于自己所要生产的产品的了解以及对于过滤工艺的了解。过滤器生产商是否法定资质并不是最重要的，最重要的是药品生产企业是否清楚自己选择的过滤器适用于所生产的产品，过滤器的材质是否符合安全性的要求，符合制药的要求，药品生产企业是否清楚自己研发的过滤工艺是否有效。也就是说，只有自己真正理解了过滤的专业知识，了解产品和工艺，才能判定供应商检测报告的有效性。 此外，还可以到过滤器供应商那里亲眼看看检测过程，对供应商
36、进行质量审计，这也有助于增强判断的准确性。 43、除除菌过滤滤使用二二个滤芯芯串联，是是否孔径径一致？如对主主药成分分有影响响，如何何解决？ 答：串联的的两个除除菌过滤滤器，其其滤膜孔孔径应一一致，如如果串联联的两个个除菌过过滤滤芯芯是不同同生产批批号的，就就更好。 如果滤膜对主要成分有影响，应根据过滤系统相容性测试的结果选用其他材质的滤膜，使其对主药成分没有影响。44、请具体介绍一下过滤器完整性试验的测试方法，如“扩散流试验”。 答：过滤器完整性试验的测试方法应参照供应商说明书提供的方法。如果采用扩散流方法，请根据供应商说明书使用指定的介质润湿过滤器，再与扩散流法的专用仪器、压力气体（压缩空
37、气或氮气）相连接，向过滤器提供供应商说明书确定的压力，专用仪器会自动打印出测试结果，表明试验通过还是不通过。 45、过过滤器验验证哪些些是生产产企业必必须进行行的？哪哪些是供供应商提提供的？ 有的的老师在在讲课中中提到“微微生物挑挑战性试试验由供供应商做做，以避避免污染染产品”，有有的老师师在讲课课中提到到无菌过过滤器微微生物挑挑战试验验，应该该在实际际的生产产参数下下进行验验证，且且微生物物截留试试验必须须在药液液中进行行，这似似乎只能能由药品品生产企企业完成成。如何何理解？如何进进行此项项试验更更能保证证验证的的科学价价值？ 答：两两者并不不矛盾。过过滤器生生产厂家家都应有有自己的的实验室
38、室，如PPalll和Miilliiporre，可可以利用用药品生生产企业业提供的的药液，选选择合适适的过滤滤器并确确定实际际生产中中的过滤滤参数，并并在这些些参数范范围内进进行微生生物挑战战试验。 46、过过滤器使使用前后后起泡点点测试中中，使用用以后是是用注射射用水冲冲洗后测测试好，还还是直接接测试好好？ 答答：起泡泡点试验验需要保保持过滤滤器的充充分润湿湿，在过过滤器选选择和验验证时就就应确定定润湿的的介质） 47、起起泡点试试验与前前向流试试验，在在过滤器器的完整整性试验验中，是是只需选选择一种种，还是是必须两两种都作作？ 答答：选择择一种即即可，但但应根据据过滤器器验证中中确定的的完整
39、性性试验的的测试条条件和标标准进行行） 48、如如何补救救吐温使使滤膜孔孔径变大大，以保保证药品品的安全全性？ 答：企企业应将将产品的的成分和和特性等等资料提提供给过过滤器生生产厂家家，过滤滤器厂家家根据产产品特性性选择合合适的过过滤材质质并进行行无菌过过滤验证证） 49、无无菌药品品应如何何监控中中间产品品的微生生物和细细菌内毒毒素污染染情况？非最终终灭菌？最终灭灭菌？通通常微生生物检测测需要445天天，而中中间产品品须当天天完成才才能决定定是否可可以进入入下道工工序。 答：在在无菌药药品生产产过程中中，不管管是非最最终灭菌菌还是最最终灭菌菌工艺，尽尽管中间间产品的的微生物物检测需需要几天天
40、的时间间，但是是通常不不用等微微生物检检测的结结果，可可直接进进行下一一步工序序的生产产。等中中间产品品的微生生物检验验结果出出来后，可可以根据据检测结结果采取取相应的的措施，如如中间产产品的检检验结果果合格，则则产品可可以继续续生产直直至最终终方行，如如中间产产品的检检验结果果不合格格，则产产品不能能放行。 50、生生产环境境的控制制：（11）在生生产过程程中，无无菌灌装装线上沉沉降碟的的放置是是否应在在所用操操作开始始前完成成？ （22）沉降降碟需要要暴露多多长时间间？ （33）在讲讲义600页提到到的无菌菌灌装区区生产环环境监控控频率中中测试项项目“表表面微生生物”是是指哪种种检测项项目
41、，其其内容和和标准是是什么，监监测频率率是否是是每批一一次呢？ （44）动态态沉降菌菌检测中中，等结结果出来来已经是是2-33天后了了，如何何根据结结果进行行判断？ （55）压缩缩空气的的微生物物检测如如何很好好的进行行？ 答：（11）是，这这样可以以监测整整个操作作过程。（22）欧盟盟、FDDA的要要求是不不超过44小时，目目前我国国的要求求为300分钟，在在新GMMP修订订时可能能会考虑虑采用国国际通行行要求。（33）表面面微生物物测试是是考察如如墙面、地地面、操操作台面面、设备备等表面面的微生生物状态态，一般般采用接接触碟或或棉拭子子的方法法，相关关的标准准请参照照欧盟GGMP附附录1和
42、和FDAA有关无无菌生产产工艺的的指南。（44）由于于微生物物培养的的特点，批批生产时时进行的的环境微微生物监监测的结结果至少少需要等等待2-3天的的时间，一一旦发生生超标，需需要进行行全面的的分析和和调查，以以找出造造成偏差差的原因因，并评评估对产产品的污污染风险险。（55）由于于压缩气气体有压压力，一一般的空空气浮游游菌采样样仪较难难直接测测定，需需要先进进行减压压，现已已有商品品化的压压缩气体体浮游菌菌采样仪仪。 51、请请问如何何建立警警戒限或或纠偏限限？有无无相关的的计算公公式或技技术要求求？ 答答：应根根据历史史的数据据，结合合不同洁洁净区域域的标准准制订。如如采用数数理统计计的方
43、法法，一般般可以将将平均值值加上22倍的标标准差作作为警戒戒限度，加加上3倍倍的标准准差作为为行动限限度，限限度设定定以后，应应定期回回顾评价价，如每每年一次次。 52、无无菌检查查不合格格时，如如有真菌菌不合格格的情况况，可能能有哪些些原因？最有可可能的原原因是什什么？ 答：无无菌检查查出现不不合格时时，应首首先进行行无菌试试验过程程的调查查，考虑虑的因素素可包括括培养基基、试验验器材、试试验环境境、人员员操作等等，并结结合当批批产品生生产的环环境监测测结果作作出综合合的分析析判断。 53、如如何进行行药液储储存周期期验证，储储存周期期起点、终终点如何何确定，使使配制完完成后灭菌前前，还是是
44、过滤后后灭菌菌前，取取样点如如何设置置，检验验方法及及合格判判定标准准如何确确定？ 答：进进行药液液储存时时间验证证的目的的是为了了确保药药液的微微生物水水平控制制在下道道工艺要要求范围围内并确确保对产产品的无无菌性和和内毒素素等质量量指标无无不良影影响。一一般来讲讲，配液液完成后后到无菌菌过滤前前，或过过滤完成成后到灭灭菌前（终终端灭菌菌产品）是是考察的的重点，方方法和标标准需要要根据自自己产品品的工艺艺特点确确定。 54、轧轧盖条件件是万级级制药下下的局部部保护，这这局部保保护如何何理解？冻干转转运是万万级下的的局百，是是指在冻冻干过程程中吗？ 答：局部保保护就是是在轧盖盖机的正正上方有有
45、高效空空气过滤滤器，提提供单向向流保护护，这里里所说的的万级实实际是欧欧盟无菌菌药品附附录中的的C级。 参照98版GMP无菌药品附录的要求，冻干转运应该是在万级背景下百级环境中进行的，这通常发生在冻干开始前将已灌装的半加塞产品送入冻干机的冷冻干燥腔室内，或者是冻干结束后将已冻干的产品从冻干机的冷冻干燥腔室内取出送去轧盖，尤其是前者应对产品予以特别的保护，这样才不至于污染未密封的产品。 55、冻冻干机的的湿热灭灭菌怎么么进行？臭氧或或甲醛熏熏蒸不行行吗？ 答：如如果冻干干机带有有在线灭灭菌系统统的，就就可以在在每次冻冻干结束束后对冷冷冻干燥燥腔室进进行湿热热灭菌。如如果采用用臭氧或或甲醛熏熏蒸，
46、应应证明这这两种方方法能达达到灭菌菌的要求求，而且且其残留留量不会会对产品品质量有有不利影影响，也也不会影影响到产产品的安安全性。此此外，采采用臭氧氧有可能能加速设设备的老老化，而而采用甲甲醛熏蒸蒸时，应应考虑甲甲醛的残残留以及及对人体体健康的的影响。 56.冻冻干产品品批号以以冻干机机来确定定（988版），如如一次配配料共两两台冻干干机冷冻冻，批号号如何确确定？ 答：根根据988版GMMP“无无菌药品品”附录录第5条条第（33）款的的要求，“冻冻干粉针针剂以同同一批药药液使用用同一台台冻干设设备在同同一生产产周期内内生产的的均质产产品为一一批”，一一次配料料共两台台冻干机机冷冻时时，应对对每台冻冻干机冻冻干的产产品分别别设定各各自的生生产批号号。 57、能能否详细细介绍一一下充氮氮的效果果，如何何进行评评价？含含氧量的的测定是是在线的的还是事事后QCC测定？