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1、超极化激活环核苷酸门控阳离子通道与临床疾病的研究进展|阳离子的极化能力 摘要：超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（HCN)的功能，其生理特点，通过动物试验与心律失常，神经系统疾病与泌尿系统疾病的探讨进展。 关键词：超极化激活环核苷酸门控阳离子通道 心律失常 神经系统 心脏的自发性节律活动是由窦房结的起搏细胞所限制的，动作电位的4相去极化If电流的作用日益受到重视。编码If电流的是超极化激活的环化核苷酸门控通道蛋白（hyperpolarization activated cyclic -nucleotide gated, HCN）。本文对有关HCN通道的生理特性和功能，与动物试验相关临床疾病做一综
2、述。 一、HCN的生理特性与功能 HCN通道C端含有环核苷酸结合区2(cyclic nucleotide2 binding domain,CNBD),该区与其他编码几种环核苷酸结合蛋白包括cAMP 和cGMP激活的蛋白激酶,cAMP- 鸟嘌呤核苷酸交换因子及 CNG通道序列高度相像；HCN家族成员之间孔道区(跨越S1片断到C末端CNBD区)氨基酸序列高度保守,N 和C末端则相反,在长度上变异较大,具有较低的同源性1。 HCN1、HCN2和 HCN4在心脏表达丰富,HCN3 特征性地仅在中枢中表达,而依据原位杂交分析 HCN 表达在窦房结依次为 HCN4 HCN2 HCN12。 HCN原是广泛分
3、布于心脏窦房结、房室结、浦氏纤维、延髓呼吸中枢和脑内海马部位的节律性电活动细胞或神经元上的一类节律起始通道,是目前探讨最为清晰的与自发节律电活动产生有关的离子通道,它受儿茶酚胺类(去甲肾上腺素)、Ach等常规神经递质和影响细胞内cAMP浓度的脑肠肽调整,该通道开放产生的内向电流被称为If ,是自律性节律产生细胞始发内向电流的主要成分之一。 超极化激活阳离子通道的 HCN基因家族为If电流形成的分子基础。If电流广泛参加机体的多种生理功能如心跳、呼吸、睡眠和神经递质的分泌与释放，是维持一系列电生理特性的关键因素，包括心脏和神经元的起搏活性，调控某些兴奋细胞静息电位水平，神经电信号的传入和延搁及信
4、号在神经元树突中的整合反应。最近，随着基因工程细胞生物学和细胞电生理技术的飞速发展,HCN通道基因的不同亚型接连被克隆,分别命名为 HCN1HCN4,HCN mRNA表达增加，提示起搏电流可能是心脏病患者出现心律失常的机制之一。各异构型的特性有量的差别 ,各异构型产生的电流都具有超级化激活、携带 Na+ 和K+ 、被 Cs-以电压依靠性方式阻断、被细胞内的cAMP干脆作用调整等特点。既往对HCN通道电生理特性的探讨显示,If对细胞外K+浓度特别敏感，当胞外K+ 浓度增加时,通道电流密度增加3。 If电流可以在超极化时活化，阈电位为-40-50mV，由Na+/K+的内流产生，其翻转电位在-20-
5、30mV，这是自律细胞舒张期自动除极及增加自发活动性的基础。HCN通道至少有四种生理功能：(1)参加心脏起搏和某些神经元的节律性活动；(2)限制和限定静息电位；(3)调整突触传递；(4)限制膜电阻和树突整合。 二、HCN与心律失常 赵欣,白霞等运用全细胞膜片钳技术记录单细胞离子电流 ，进行克隆hHCN2 通道的生理记录。If 活动增加,自律性增加,简单引起异位心律及快速心律失常。病理状态下If通道的作用是近年来的探讨热点,如衰竭或肥厚的心脏,在非起搏的心室肌细胞If表达增加,可能与室性心律失常有关。房性异位兴奋与If的 mRNA 表达明显上升相关4。 三、HCN与神经系统 HCN2和 HCN4
6、广泛分布在大脑和心脏多种组织中,而HCN1和 HCN3则主要表达在神经组织中。在脑内HCN2表达多 ,分布广 ,在大多数脑区都有表达HCN通道可能也参加神经系统疾病。HCN1和 HCN4分布较限且分布位置相互补充。HCN1主要在新皮层、海马、小脑皮层的神经元表达,在大脑皮层第层锥体神经元高表达 ,而在皮层的其它层没有表达;HCN4在内侧缰核、丘脑、嗅球、基底神经节的某些特定神经元高表达 ,而 HCN3表达最弱。发热性癫痫模型的大鼠HCN通道上调,用于说明这些动物后来癫痫发作的易感性增加,癫痫模型鼠CA1锥体神经元HCN通道的V1/2向去极化移动,Ih电流变大,导致膜电位去极化,输入电阻变小。还
7、有报道损伤内嗅皮层后Ih上调 ,这个区为海马供应大多数突触传入 ,在 Alzheimers病时发生退行性改变5。 HCN还参加了外周神经损伤引起的神经病理痛：可能在DRG触发痛和损伤的 神经元自发放电中起肯定作用。 四、HCN与膀胱疾病 鄢俊安，宋波的探讨已提示ICC参加了膀胱功能的调整，ICC上HCN的功能及意义有待进一步探讨证明6。 五、HCN与胃肠道动力起搏 王胜智，马庆久，鲁建国，王景杰等在HCN1在胃肠道动力起搏中作用机制探讨，HCN1是特异性分布在胃肠道内的Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal,ICCs)的离子通道，当HCN1的功能受到阻抑,胃
8、肠平滑肌的收缩活动受到显著抑制,提示HCN1可能是ICCs产生自发性电节律的重要起始通道,因此,HCN1可能在ICCs节律性电活动产生中所起的重要意义7。 通过HCN通道正常生理功能，以及与临床疾病的关系的深化相识和探讨，虽然目前处于动物试验阶段，但具有很大前景，对于今后的探讨及治疗有重大的意义。（云南联合基金项目2009CD191） 参考文献： 1 Vemana S, Pandey S, Larsson HP. S4 Movement in a Mammalian HCN ChannelJ. J Gen Physiol , 2004;123(1) :21. 2 超极化激活环核苷酸门控阳离子通
9、道(HCN)探讨进展，郑敏 ,郭莲.军咸宁学院学报(医学版)2004年第18卷第6期Journal of Xianning College(Medical Sciences)452-454. 3 Baloch ZW, Mandel S, LiVolsi VA. Combined tall cell carcinomaand hurthle cell carcinoma (collision tumor) of the thyroid J . 4 赵欣,白霞等hHCN2 基因的表达和电生理记录J,苏州高校学报(医学版），2006;26(2)；227-229. 5 岳鑫，王均辉，秦绿叶，于常海,HCN通道在神经系统中的功能和作用J.生理科学进展 ,2008,39(3), 247; 6 鄢俊安 ,宋 波,超极化激活环核苷酸门控阳离子通道（HCN）探讨进展J ,.现代生物医学进展；2009，9（10）；1973. 7 王胜智，马庆久，鲁建国，王景杰等,HCN1在胃肠道动力起搏中作用机制探讨J,第四军医高校，2009，6-10