注射剂的渗透压.docx

《注射剂的渗透压.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《注射剂的渗透压.docx（9页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。

1、注射剂的渗透压渗透压是注射剂在进行处方设计时需要考虑的重要因素。在理想情况 下，注射液与体液的渗透压应当大致相等。但是在实际的处方设计实 践中，出于稳定、生产等方面因素的考虑，在制剂中加入的众多辅料 往往使渗透压大大增加。那么，可注射溶液的渗透压是否存在上限？ 假设存在，合理的渗透压上限是多少？来自辉瑞的研究者总结众多研究 文献的成果，为注射剂的处方设计的高渗限度考虑提供了有益建议。 1、人体对高渗的耐受性人体局部性和系统性的高渗可能导致严重的副反响。组织和细胞渗透 压的改变可能被机体认为是危险信号，进而激活树突细胞，同时刺激 免疫/炎症反响。婴儿的胃肠道中的高渗可能导致坏死性小肠结肠炎。 心

2、肺复苏过程中，血浆渗透压350 mOsm/kg将显著增加死亡率。 在各种副反响中，最为常见的是，通过各种给药途径注射高渗溶液时 的局部不耐受性。局部的耐受性可以通过感觉/疼痛的等级进行测定。 以下章节将会讨论感觉/疼痛的原因疼痛感受器，以及在通过主 要的注射途径给药时（即肌肉/皮下，静脉和血管内注射），注射高 渗溶液时引发不耐受的各种实例。（1）疼痛感受器众所周知，疼痛感受器的作用是感觉不同事件，包括注射引发的疼痛。 外周的疼痛感觉是通过特殊的传入神经（感觉纤维）介导的，其被称 为伤害感受器。伤害感受器从功能上可以分为两大类响应化学物 质的多觉感受器以及响应物理和热刺激的机械热感受器。因此，伤

3、害 感受器的敏感性不仅仅取决于化学物质的类型，也取决于注射位置、 注射速率和注射体积。高渗（低渗）流体可以从细胞中吸收水分（驱 使水分进入细胞），同时激活压缩（拉伸）感受通路，从而导致疼痛。 瞬时电位感受器A1通路可以通过机械感受激活。止匕外，受伤的组织 /细胞可以释放ATP,其可以作为一种潜在的激活剂，以激活伤害感 受器。当创伤造成维管联结消失或减小时，组织的酸度增加。因此， 注射酸溶液可以模拟受伤的环境，引发疼痛。一般而言，Na+流有利 于信号产生，而K+流抑制信号产生。某些药物能够有效地激活疼痛感受器，进而引起注射诱发的疼痛，例 如青霉素、头抱菌素和氨基糖甘类抗生素。但是，并没有文献显示

4、特 定的化学组分或性质与这种注射引发的疼痛相关。对于刺激性药物， 减少注射部位的游离药物浓度是有用的。例如给病人静脉注射丙泊酚 时，采用10%的脂肪乳稀释（可能减小游离药物的浓度）相比于采 用5%的葡萄糖溶液稀释更能减小疼痛。这三种主要的注射途径肌肉、皮下和静脉之中，肌肉注射与在注 射局部引起疼痛更为相关，这可能是由于肌肉组织中的神经比皮下组 织更多。对儿童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血杆菌疫苗的比拟结 果清楚地证明了这一点。显然，即使是对于刺激性药物，静脉注射可 能引发更为轻微的疼痛。例如，丙泊酚引发的疼痛与浓度相关，静脉 注射丙泊酚后，8个成人中只有6个产生了疼痛，疼痛视觉模拟评分 为60

5、% （范围为20%92%），而皮下注射的8个成人全部发生了疼 痛，疼痛视觉模拟评分为89% （范围为66100%）。（2）皮内/皮下/肌肉注射对皮内/皮下/肌肉注射高渗溶液的一般观察结果说明，其会引发局部 刺激/疼痛，也会引发牵涉性疼痛。皮内注射高渗溶液（300mM和600mM NaCI）会引发疼痛，并且疼痛程度与溶液渗透压成比例。采 用视觉模拟量表对肌肉疼痛进行评估，可以发现对人体肌肉注射0.5ml等渗的氯化钠溶液会产生轻微的疼痛，但是肌肉注射高渗溶液 （5%生理盐水）会引起更为显著的疼痛。在志愿者的背部、腿部、颍部、咬肌、肱挠肌部位，肌肉注射高渗溶液和等渗溶液，可以得到 类似的结果。实际上

6、，肌肉注射高渗溶液总是会引起疼痛，因而在人 体研究中被广泛用于建立疼痛模型。正如动物研究的结果，人体的耐受性受注射体积的影响。健康成人肌 肉注射0.4ml的5%生理盐水，相对于注射0.1ml时，会引起更多局 部疼痛和牵涉性疼痛。高渗引发的疼痛的敏感性显然随注射位置和组 织类型的不同而不同。（3）静脉注射静脉注射高渗溶液对内皮细胞和血细胞有直接影响。高渗溶液会引起 这些细胞的脱水和收缩，但是低渗溶液会引起细胞吸水，导致细胞破 裂和溶血。溶血相关的病症可以是恶心、呕吐、头痛和血压过低等， 也可能致命。正如在动物试验中观察到的结果那样，静脉注射高渗溶液的一般副作 用是血管损伤率（静脉炎）增加。但是，

7、在人体中，注射引起的静脉 炎并不是总会出现。静脉炎的显著增长可能只是在相应的高渗情况下 才会出现，并且静脉炎发生率并不会随渗透压的进一步增加而改变。例如，在病人外周注射渗透压为260314mosm/L和712mOsm/L的肠外营养溶液时，静脉炎累积率(注射部位)相似(26%vs.22%) o 当肠外营养溶液的渗透压增加至802mOsm/L,静脉炎累积率增加至 48%,当肠外营养溶液的渗透压进一步增加到920mosm/L时，静脉 炎累积率维持在类似的水平(44%)。在另一项不同的研究中，外周 输注不同渗透压水平的肠外营养溶液(90、829、842、860和1044mOsm/L),静脉炎累积率与渗

8、透压并没有很好的相关性。进一 步将外周注射的肠外营养溶液的渗透压从1200mOsm/L增加至1700mOsm/L,没能改变病人血栓性静脉炎发作。似乎当渗透压到达 某一水平后，静脉炎累积率到达平台期。一般而言，注射渗透压小于600mosm/kg的溶液，静脉炎的风险是 低等到中等，注射任何高于600mosm/kg的溶液，风险升至更高等。 另外一项研究也支持这个结论。一些人在静脉注射氨基酸溶液后，静 脉炎显著增加。但是当溶液渗透压超过600mOsm/L时，所有人的静 脉炎显著增加。由于血管中存在伤害感受器，静脉注射高渗溶液仍然会感觉到疼痛。与静脉注射等渗造影剂(290mOsmol/kg)相比，静脉注

9、射高渗的造 影剂(796mOsm/kg),会明显引起病人更多不适和灼热感。对七个 正常人静脉注射渗透压在060smol/kg范围的生理盐水或葡萄糖溶 液，观察注射期间和注射后的疼痛强度和时间。研究者发现，静脉注 射中的疼痛在1.0Osmol/kg时出现，并且随生理盐水和葡萄糖溶液的渗透压浓度增加而增加。正如在动物试验中观察到的结果一样，在人体中，高渗引发的静脉炎 和疼痛也取决于注射的持续时间和速率。例如，研究发现，静脉炎发 生率与渗透率具有很好的相关性，而并非与渗透压存在很好的相关 性。渗透率的定义是每小时注射的毫渗透摩尔数量。类似的，在对正 常人进行静脉注射时，随着溶液的渗透压增加，渗透压到

10、达 1.0Osmol/kg时-，注射过程中会出现疼痛，但是更快的注射速率下， 疼痛在3.0Osmol/kg时才会出现。（4）动脉内/血管内注射在历史上，高渗造影剂曾被用于血管内注射，因为其可以显著地节约 总体花费（相对于低渗造影剂）。但是，高渗造影剂在血管内的应用, 不仅仅与超敏反响相关（例如，尊麻疹和血管性水肿，以及潜在的呼 吸和心血管疾病反响），也会在注射时引发严重的疼痛。在一项研究 中，通过血管内注射氯化钠或葡萄糖溶液来确定渗透压临界值。正如 预期的那样，通过臂动脉注射5ml生理盐水，没有病人感觉到疼痛, 注射5ml的5%葡萄糖溶液，仅仅有1.6%的病人感觉到轻微的疼痛。 注射10%的葡

11、萄糖溶液后，8.5%的病人感觉到轻度到中等的疼痛。 葡萄糖浓度增加，更多病人感到疼痛，疼痛感也越强。这些结果说明, 疼痛感的阈值是大约600mOsm/kg,非离子型的葡萄糖可能会比离 子溶液引起更多疼痛。2、总结与建议根据上文的研究结果，对高渗的耐受性的一些信息、推荐的产品渗透压上限和减小高渗引发疼痛的策略进行了总结，如表1所示。表1.高渗造成的影响、产品的推荐渗透压上限以及减小高渗引起疼痛 的策略体外细胞系统皮内/皮下/肌肉给药静脉/血管内/动脉影响-减小细胞体积-改变基因/蛋白表达/糖基化-抑制细胞生长/促进细胞死亡-增加给药位置的刺激/疼痛-增加组织渗透性-可能造成组织伤害-增加给药位置

12、的刺激/ 疼痛-静脉炎、青肿、血肿 和水泡的发生频率增 加推 荐 的 产 品 渗 透 压-渗透压最好处于30030m0sm/kg-对于试验结果有利 的任何更为合适的 渗透压-理想渗透压为30030m0sm/kg-最好600m0sm/kg-理想渗透压为30030m0sm/kg-小容量注射液最好V1000m0s/kg,大容量注射液最好V500m0s/kg减 小 疼 痛不适用-防止极端的pH/高浓度缓冲盐选择疼痛更轻的给药途径-防止极端的pH/高浓度缓冲盐-减小输注体积-增加输注速率的-减小给药体积-使用麻醉剂策-使用麻醉剂略(1)高渗的耐受性高渗会引发局部不适、刺激、灼热和疼痛感。其他一些副作用包

13、括， 基因和蛋白的表达、细胞生长和死亡的速率、脱髓鞘、静脉炎、免疫 和炎症反响以及患病状态。这些副作用取决于高渗的程度。不同给药途径的疼痛感的程度似乎是按照以下顺序：肌肉注射,皮下 注射,静脉注射或血管内注射。这可能是由于不同组织或区域的伤害 感受器的分布不同。因此，在设计高渗透压的产品时，需要考虑给药 途径。高渗引发的无法耐受/疼痛受到许多其他因素的影响。例如，不同年 龄段、不同性别会有不同的反响或疼痛反响。极端的溶液pH (11)在静脉注射时显然会引起疼痛。将皮下注射的溶液体积从 0.5ml增加到1.0ml,疼痛显著增加。因此，在设计高渗透压的药物 产品时，需要考虑这些因素。(2)渗透压的

14、推荐上限根据相关的文献结果，显然最为理想的渗透压应当控制在 30030mOsm/kgo另一方面，出于各种原因，一定数量制剂辅料必 须加入到药物产品中。这会不可防止地导致药物产品的渗透压过高。用于肌肉和皮下注射的药物，渗透压的一般需要控制在600mosm/kg 以下。对于这一个推荐的上限值的关键判断依据是：(1)相比于注 射等渗溶液，皮内注射渗透压约为600mosm/kg的氯化钠溶液会引 发显著的疼痛，还会显著增加局部的血液流速；（2）在动物体内皮 下注射0.4ml的等渗透氯化钠溶液或渗透压为600mOsm/kg的氯化 钠溶液在组织损害方面没有呈现任何显著的不同。对于用于静脉注射或血管内注射的注

15、射剂，假设是用于成人的小容量注 射液（4100ml）,那么推荐的渗透压上限通常应当控制在 1000m0sm/kg以下。这一推荐的关键依据是：（1）血液的渗透压 最大可增加到大约320mosm/kg,这个是在正常的波动范围内；（2） 在外周注射肠外营养溶液之后，渗透压增加至712mosm/L,病人的 静脉炎累计率（注射位置）没有发生变化；（3）尽管注射渗透压为 760mOsm/kg的高渗造影剂时，病人会有更多的不适感和和灼热感, 但是病人在静脉注射1000m0smol/kg的葡萄糖溶液或氯化钠溶液溶 液时，才会感觉到疼痛。对于大容量注射剂（100ml）,推荐的渗 透压上限应当低于500mOsm/

16、kg。这一更低的限度，有利于高渗液 体输注的潜在系统性副作用最小化。同时，这也符合注射护理协会对 于通过头静脉和基底静脉（上臂中）注射给药的相关推荐内容，这可 以防止血管损伤。（3）减小高渗引发的疼痛在许多情况下，高渗药物处方的渗透压可能必须高于1000m0sm/kg。 对于这些情况，可以考虑以下策略，以减小高渗引发的疼痛。（a）优化处方条件即使是静脉注射的制剂，处方的pH应当控制在411。同时，按照注射护理协会的建议，pH的优选范围是59。在外周静脉注射渗透 压为929mOsm/kg的中性肠外营养溶液比注射渗透压为727mosm/kg的酸性(pH 4.9)溶液显示出更好的耐受性。缓冲盐的浓度

17、应当最小化，以防止缓冲盐或酸/碱引发的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等渗生理盐水溶液，溶液中含有50mM磷酸盐(pH 7)时相比于含有10mM磷酸盐时，会引发更多不适。在皮下 注射含有枸椽酸的重组人红细胞生产素时，会观察到类似的局部疼 痛。(b)改变给药途径正如上文中讨论的那样，不同注射途径的疼痛感是不同的。如果药物 产品没有平安/有效性的问题，可以选择疼痛感更不敏感的给药途径, 以使注射产生的疼痛最小化。(c)注射体积最小化正如上文中讨论的那样，注射体积越小，耐受性越好。强烈推荐皮下/肌肉注射的体积小于1.0ml,更优化的选择是小于0.5ml。(d)使用麻醉剂当肌肉注射高渗溶液(1000m0sm/kg)时，使用麻醉剂能够有效 减小肌肉疼痛。这可以通过在注射剂产品中加入麻醉剂来实现，也可 以在高渗药物注射前或分开注射麻醉剂来实现。