2022综合认知干预在阿尔茨海默病患者中的应用（全文）.docx

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1、2022综合认知干预在阿尔茨海默病患者中的应用（全文）痴呆症是一类以患者认知功能下降为核心，并伴有日常生活能力明显受损, 行为的改变，及精神异常的综合病症。多种疾病可导致痴呆症的发生，包 括阿尔茨海默病（AD）、额颗叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆等,其中 AD是导致痴呆的最主要原因，约占50%70%。自1984年起，已开发 出超过200种治疗AD的药物。目前治疗AD的药物主要有胆碱酯酶抑制 剂（多奈哌齐等）N -甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（美金刚等）两大类。上述两 种药物对疾病临床病症的改善有限，且难以改变病程终点。而且长期服用 药物对患者具有一定的毒副作用。此外，目前全球用于痴呆症的药物支

2、出 到达了 180亿美元。认知干预是一种相对较为新颖的治疗方法，它采用非 药物治疗措施，防止了药物所带来的副作用，对痴呆患者认知障碍有预防 和改善作用，缓解药物治疗所带来的经济压力。现对认知干预有效性与可 行性进行分析,讨论认知干预改善AD相关病症的方式，对在AD患者中 更好的应用认知干预技术提出相关建议。一、认知干预的方式认知干预主要分为3种方式，即认知刺激、认知训练、认知康复。但在既 往的文献报道中，三者交替出现，不加以区分。在这3种模式中，尽管认 知训练和认知康复是具有一定的相关性，但考虑到具体操作的方式及执行 间存在差异。进一步的研究需要更大的样本量，确定认知干预计划是否能 改善和稳定

3、整体认知功能并延迟疾病进一步进展。且目前多数研究均未考 虑认知干预与社会互动可能产生的潜在联合效应。因此，观察到的训练益 处在多大程度上是由认知干预引起的尚不明确。止匕外，关于认知干预对 AD或MCI的影响的研究通常持续时间相对较短,因此,未能提供任何关 于这种治疗对整体认知功能可能产生的中期和长期影响的信息。大多数研究都仅采用了单一的认知干预模式，在未来应致力于训练多样化 的模式如认知干预与rTMS相结合的模式更好地改善患者的认知功能； 并采用更加丰富的认知干预模式，将多项康复方法相结合（体育锻炼、音乐 疗法等）；同时，我们对于干预模式的设计应更加个体化，将受试者职业、 教育、家庭背景纳入认

4、知干预的设计程序中，从而将认知干预训练的作用 最大化。在AD的进展过程中存在不同水平的认知功能，因此对不同认知和整体功 能水平的患者进行适当的认知干预是可取的。与临床前或轻度AD患者相 比，病症较严重的患者从针对特定认知功能的认知干预中获得的益处较少。 所以，为认知障碍患者提供益处，需要更好的患者分层。神经心理状态的 评估、生物标志物及脑代谢的区域变化都将有助于患者分层，并有助于针 对不同认知和整体功能水平患者的认知干预。以将认知干预的效果最大化。此外，认知神经科学可能在未来的认知神经康复中发挥越来越大的作用。 我们认为，未来的认知神经干预研究不仅应从神经心理评估中验证对个体 生活的影响，而且

5、应能够通过神经成像在大脑中显示这些影响。包括功能 性神经成像、SPECT神经成像或脑电的研究及分子学机制。进一步证实认 知干预发挥作用的机制。的内容，他们仍属于不同的康复方法。认知刺激主要依靠团队活动的形式 来完成干预内容，其目的在于提升患者的认知和社会功能。相较于认知刺 激，认知训练方式更具有特异性，这种干预措施针对于患者制定个体化康 复策略，从而提升患者的认知功能，此外还可进一步改善患者由于认知功 能下降而引起的日常及社会功能受损。认知康复与前两者比拟，干预方式 更加丰富，可采用任何康复方式，如计算机智能技术的应用，认知训练不 仅可提供关于患者特定认知领域的康复方案，还可根据患者执行情况，

6、更 改康复的难度，最大程度地发挥认知干预的作用。二、机制的探究认知干预可通过两类方式发挥作用，即补偿性策略和恢复性策略。补偿性 策略被定义为补偿性策略意为绕过现有的缺陷，开展新的方法以执行认知 任务，而恢复性策略那么涉及对损伤区域的更直接的干预（如记忆、处理速度）。恢复性策略和代偿策略间治疗效果差异无统计学意义。认知干预可改善阿 尔茨海默病患者的认知功能。同时家庭成员在认知干预中提供的帮助也起 到了重要作用。以下是对认知干预机制进行对进一步讨论。（一）神经可塑性神经元可塑性可定义为：神经系统的一种适应调整的能力，皆为对抗环境 变化以及其他影响神经系统完整性和功能性的因素（如损伤）。神经可塑性

7、被认为是赋予动物，尤其是人类和其他灵长类动物适应新的认知或行为能 力的一个重要过程。高水平的神经可塑性，尽管被视为大脑进化不可或缺 的因素，但同时也有研究结果证实与AD患者典型受影响脑区的神经易损 性风险的增加相关。虽然高度的神经可塑性可能导致与AD相关的临床症 状，但增强神经元可塑性，特别是高阶额叶、顶叶和颗叶联合皮层可能改 善神经功能,并可防止典型的AD神经元过程的丧失。在早期AD患者中 存在神经可塑性受损的表现，在轻度认知功能障碍(MQ)患者中突触可塑 性的增加被认为可减轻淀粉样蛋白(A0)负担，提示在突触活动驱动的Ap 产生和突触活动驱动的降解间存在平衡，有清除细胞外A0和减轻其负担

8、的倾向。认知可塑性指的是依赖于神经可塑性机制的认知行为模式的改变。有研究 结果显示，MCI患者认知功能下降不显著，可能与认知可塑性存在相关。 这说明尽管他们存在认知障碍，但是轻度认知障碍患者保存了一些学习新 信息的能力改变他们的行为。此外，最近研究发现在MCI患者中针对与突 触可塑性的治疗方式，可能是减缓痴呆病症进展或预防AD的方法。同时 先前大量研究发现了通过认知干预，可改善老年人的神经可塑性，并且进 一步提高患者的认知功能。(二)认知储藏一项纳入了 29 000人的Meta分析中显示，与认知储藏低的人相比，拥 有高认知储藏的人患痴呆症的风险降低了 46%。同时认知储藏理论存在着 个体差异，

9、可导致某些个体比其他个体更好地应对大脑病理变化，从而在 神经病理已发生的条件下，认知衰退的延缓。同时与拥有较低储藏的人相 比，拥有较高储藏的人患痴呆症的风险更低。研究结果说明，健康老年人 的较高认知储藏与认知表现的提高有关。多种因素可影响个体的认知储藏, 如教育水平、职业等因素。因此在AD患者中，更大的认知储藏可能与病 程的延缓相关。大量的Meta分析结果提示，认知干预不仅可降低健康老年人认知能力下 降的风险。同时还可增加认知下降人群的认知储藏。这一观点也在神经影 像学研究中得到证实，即认知储藏可减轻与痴呆相关的临床病症。由于认 知储藏与痴呆发生的关系密切，因此及早采用认知干预的能延缓痴呆患者

10、 认知功能下降。（三）神经元功能.神经网络功能：痴呆症的断连假说得到了越来越多的神经成像和神经生理学证据的支持， 这些证据说明认知受损的患者大脑功能连接发生了变化。在AD的早期和 潜在前驱状态中，海马（其本身与记忆信息相关）在其与相关的后基底前脑 区胆碱能输入相关的功能结构中受到特别的影响。这些网络改变在大量的研究中得到了证实。认知训练可能在神经网络水平上改善大脑功能。认知训练能够提高痴呆人 群的认知水平，同时神经影像学分析说明增强了患者的执行控制网络(ECN) 与脑默认网络(DMN)的连接性，并且这两种改变存在相关性。这一观点也 在一项音乐康复治疗的研究中得到证实。因此，认知干预可能通过增强

11、患 者脑功能网络连接性从而发挥作用。1 .大脑活动性:认知干预可能通过增强或降低特定区域的活动来改善患者的认知功能。并 在执行特定任务时引起大脑活动的长期整体变化。考虑到大脑在本质上是 适应性的，一个具有适应性和挑战性的大脑训练任务可能会改变特定目标 认知领域的神经活动及涉及执行任务的大脑区域。一种的解释是，随着训 练变得具有适应性，大脑变得习惯于执行训练的任务，这些区域的神经活 动最终会减少；另一种可能是，如果训练过于具有挑战性，其他大脑区域 可能作为一种代偿机制参与进来，导致这些区域的神经活动增加。在这种 长期作用的影响下，大脑可能会增强其处理能力。研究结果显示，在认知 干预后，与之有关的

12、脑区活动性降低，这意味着较既往同样的任务需要动 员的神经处理更少，大脑的功能效率更高。(四)生物标志物的变化 然而生物标志物的变化可能是为认知干预的有效性研究提供更为客观的 证据，也有利于进一步对认知干预作用机制的探究。先前的一项研究中发 现，接受认知干预的受试者与对照组相比，认知功能显著改善，同时脑源 性神经营养因子(BDNF)升高，同时与干预组神经心理学量表的变化具有显 著的相关性。BDNF在突触可塑性、轴突重塑、轴突生长和神经元存活方 面的作用已得到了证实。另外，还有研究显示，计算机模式的认知干预同 样能够使受试者BDNF水平升高。三、目标人群(一)认知功能评定常用量表由于认知干预的方式

13、种类繁多，患者认知功能障碍的诊断及严重程度分层, 对选择合适的认知干预手段显得尤为重要。目前，我国常用的认知筛查量 表有简明精神状态量表(MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、神经行 为认知状态检查量表(NCSE)、临床痴呆量表(CDR)等。相较于MMSE , MoCA具有良好的敏感性和特异性。同时降低了假阳性率，提高了诊断的 准确性。然而，MMSE由于其方便性，平均测量时长仅为7.4 min ,也在 临床中广泛应用。同时在一些在研究中，由于MMSE和MoCA存在学习 效应，通常采用阿尔茨海默病评定量表认知局部(ADAS-Cog)的两个版本， 来对认知干预前后的患者认知功能变化进行评估

14、。(二)健康老年人 情景记忆功能在50岁左右出现下降趋势，7080岁时进一步显著降低。 此外，前瞻记忆也出现损伤。在一些较难的任务中，如自由回忆均出现显 著的障碍。随认知负荷的显著增加，工作记忆也出现缺陷。在一项纳入479 名年龄在75岁以上的老年人的研究中，认知活动结果得分每增加1分， 痴呆风险显著降低7%0认知活动得分最高的三分之一参与者患痴呆的风 险比得分最低的三分之一参与者患痴呆风险低63%。因此随增龄痴呆症的 发生风险逐渐升高，及早地预防尤为重要。针对这类人群，认知干预侧重于现有功能的“优化和预防认知衰退。多项 研究结果证实了认知干预对于健康老年人的益处。SIMA（老年维持和支持 独

15、立生活）研究结果说明，健康老年人（7589岁）经过1年的认知干预后, 记忆和精神运动训练的结合能改善认知状态。这种效应稳定了 5年，且对 未经训练的认知功能显示了即时和长期的迁移效应。在另一项研究中，接 受2年认知干预治疗后，所有参与者（年龄6594岁）在积极、独立和重 要老年人高级认知训练中，表现出认知功能的改善，包括记忆、推理、解 决问题和处理速度。（三）MCI患者MCI表现为一种主观的记忆损害主诉，表现为客观的记忆缺陷，它以记忆 抱怨，客观记忆缺陷，完整的一般认知功能，缺乏或很少有日常生活活动 （ADLs）的问题为特征,这些人是AD的高风险人群。研究结果显示,MCI转换为阿尔茨海默病(A

16、D)或其他痴呆症的概率高达20%。与AD患者相比,MQ患者的皮质活动更加亢进。同时MQ患者的前额叶皮层具有强大的突触可塑性，能够延缓开展为AD的认知补偿。突触可塑性有助于减轻A B负荷，延缓其积累，从而优化前额叶皮质功能。利用MQ患者前额叶皮 质自然发生的变化，增强MQ患者前额叶皮质突触可塑性，进而增强其前 额叶皮质功能,可能最终延缓开展为ADO因此针对MQ患者的认知干预 训练显得十分关键。基于目前的研究，已有20多篇文献报道了认知干预能改善MQ患者的认 知能力、主观记忆、抱怨和情绪状态。在这些研究中，多数以记忆力的改 善作为评估的重点。与此同时，患者的日常生活能力也会得到改善。多项 研究结果

17、显示，计算机模式的认知训练显示出了巨大优势，它可以根据患 者的神经心理模式进行个性化的治疗，以刺激患者当前相对较好的功能； 此外，通过提供实时的反应，计算机允许患者与先前提供的数据进行即时 客观比拟，从而有助于及时更改培训计划，即使较短时间的计算机模式的 认知训练，其效应可持续25年。此外，基于计算机的平台提供了认知模 拟/培训I方案的广泛传播的可能性。有证据说明基于计算机的认知干预对轻 度认知障碍患者是有益的，但还需要更多的数据支持。这些研究中未设对 照组、样本量小及结合了几种干预方法，因此需要设计大样本量随机对照 试验来证实这些结果。(四)AD患者 多项研究评估了认知干预对AD患者的效果。

18、结果显示对AD患者实施恢 复性方式比补偿式方式更加有效。认知干预对于AD患者的影响有差异。 一项纳入1 380例AD患者的Meta分析中，3种认知干预方式比拟，认 知训练可能是改善患者认知功能障碍最有效的方式。然而，有研究结果显 示，在改善AD患者的认知功能方面，整体认知刺激被证实比包括特定认 知功能训练的认知干预更有效。但是考虑两组分析具有异质性。因此结果 应需要进一步的研究结果证实。研究结果亦显示，认知干预与抗痴呆药物在缓解AD相关的认知病症（记忆 和定向）方面同样有效，更重要的是其可能增强抗痴呆药物治疗的效果。然 而，即使经过2年的药物和（或）非药物治疗,AD患者的认知功能退化也 无法逆转，虽然如此，相较于接受治疗，不接受任何治疗的患者退化更明 显，进展更快。总的来说，认知干预可以有效改善轻中度AD患者的认知功能、日常生活 能力和生活质量，但对重度患者的效果仍需考量。同时也考虑到这可能是 由于当前的认知干预模式并不能很好的匹配重度AD患者。四、未来建议目前多数关于认知干预对AD和MCI的影响的研究均涉及相对较少的患者和对照组；此外，在这些试验中实施了各种类型的认知干预，因此数据