《他汀类药物的生物合成_他汀类药物的研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《他汀类药物的生物合成_他汀类药物的研究进展.docx（7页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、他汀类药物的生物合成_他汀类药物的研究进展 中图分类号：R971文献标识码：A文章编号：16721349(2007)10098703 3羟基3甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶抑制剂简称他汀类(statins)药物，是特异性地作用于肝脏合成胆固醇的限速酶，可使胆固醇合成削减，低密度脂蛋白(LDL)受体活性增加，从而使血清中LDL清除增加，同时还有提高高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)以及降低三酰甘油(TC)的反应。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来，他汀类药物已发展至第三代。目前已用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀等，较新的还有瑞舒
2、伐他汀。由于他汀类药物作用机制新奇，疗效显著，毒副反应小，耐受性好。被认为是目前最为经典和有效的降脂药。笔者查阅了近年来国内外的相关文献，对该类药物的结构特征、药动学、药理作用、不良反应等4个方面进行综合性比较，现综述如下。 1结构特征 他汀类药物结构中都有羟甲基戊二酸的活性结构，只是存在形式不同。洛伐他汀和辛伐他汀是非活性的内酯形式药物，他们必需代谢成其相应的开环羟基酸形式才能抑制HMGCoA还原酶。普伐他汀其本身即具备药理活性，是洛伐他汀的开环羟基酸型，水溶性大，但能通过载体进入肝细胞，主要作用于肝脏，抑制肝脏胆固醇合成的实力比四周组织高(4001200)倍，因此无明显抑制外周组织合成胆固
3、醇的作用，因而不良反应少。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量非常接近，疗效、不良反应、耐受性等只是程度上稍有差异。 氟伐他汀是第一个全合成的HMGCoA还原酶抑制剂，结构与以上3种他汀药有明显不同，它是以氟苯取代吲哚环的甲羟戊酸内酯的衍生物，无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他汀与氟伐他汀一样因都含有氟苯环和氮杂环，则兼具脂溶恒和水溶性，汲取率提高加快，一般不受饮食影响，是全人工合成的第2个他汀类药。二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比，水溶性增大，脂溶性降低。 对HMGCoA还原酶抑制的强度，无论体外和动物体内试验均证明辛伐他汀强于洛伐他汀和普伐他汀，氟伐他汀和阿托他汀均强于辛伐他汀。
4、 2药代动力学 几种他汀类药物的药代动力比较见表1。 这类药物口服汲取快速，一般4 h内可达Cmax，而汲取率范围很广，由30到99。肝摄取率较大，分布于血浆者除普伐他汀外都有很高的血浆蛋白结合率，大部血药浓度较低。由于肝脏的首过消退作用，一般消退率很高，所以系统生物利用度较低。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均由肝细胞色素P450(CYP)3A4代谢；氟伐他汀主经CYP2C9代谢而失活，仅少量经CYP3A4和CYP2C8代谢；西立伐他汀经CYP3A4和CYP2C8转化成M1，M23和M24 3个仍具药理活性的代谢物。由于临床所用的很多药物是通过CYP3A4代谢，所以对CYP3A4的影响，也成为
5、探讨他汀类药物相互作用的焦点。最近发觉P糖蛋白也参于CYP3A4底物的消退，对他汀类药物的代谢和相互作用，也有肯定的影响。各种代谢产物大部经胆汁由肠道排出，少部分由肾排出。因受多因素的影响，各药的药代动力学参数不尽相同，它们对药物效应的影响为多方面综合的结果。此外，HMGCoA还原酶的活性和肝脏胆固醇的合成有日夜节律性，午夜最高，中午最低，故他汀类药物以晚间应用为宜。 3药理作用 31调脂作用 HMGCoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，他汀类药物通过对其抑制作用，使胆固醇的合成削减，血浆和组织细胞内胆固醇浓度均降低，促进浓度依靠的LDL受体活性提高，加速LDL的分解代谢，并能削减极低密度脂
6、蛋白(VLDL)合成，使VLDL转化成LDL削减，从而进一步降低低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平。故他汀类药物能显著降低TC和LDL水平，使TC平均下降3040，LDLC下降3545。6种他汀类药物降脂作用比较详见表2。 32作用于心脑血管系统 一项长达5.5年的针对他汀类药物的临床疗效试验(超过30 800病例)统计表明，作为一级或二级预防冠心病类药物，其可使冠心病的发病率降低2560，全病因死亡的危急性降低约30。此外，还有显著降低心绞痛和脑血管意外发生的危急性，并可大大削减冠状动脉架桥、移植和血管造影的必要性。这种对心脑血管的独特防治和爱护作用，主要体现在削减纤维蛋白原水平和黏度；增加
7、移植后的免疫耐受；削减血管平滑肌细胞对LDL的摄取和聚集；增加游离胆固醇；削减巨噬细胞内的胆固醇酯浓度；抑制组织因子的释放，及活化内皮细胞内的一氧化氮合酶(NOS)、增加NO而扩张血管和削减栓塞，表现为改善内皮功能，抗血小板聚集、抑制血栓形成，减轻或消退炎症反应及稳定动脉硬化斑块，甚至可以使斑块变小。那些无论有无冠心病或有无高胆固醇症的病人，他汀类药物可使冠状动脉事务的相对危急削减30。 33对肾的爱护作用 在很多肾病试验模型中，他汀类药物可降低肾小球损害程度，从而达到爱护肾功能的目的。其一方面可以削减脂代谢异样，另一方面，又有非依靠降脂的肾爱护作用。试验还发觉他汀类药物可干脆作用于糖尿病病人
8、，肾脏细胞，减轻肾小球硬化，对糖尿病性肾病病人有显著的肾脏爱护作用。 34治疗骨质疏松症 美国动物试验探讨发觉，切除卵巢的老年雌性大鼠赐予口服剂量的他汀类药物，用药35d后，骨小梁骨密度较原来增加3994，较劝慰剂组增加近2倍。在服用降脂药物的老年妇女中进行的一项初步前瞻性探讨发觉，服用他汀类药物可伴有髋部骨密度增加和骨折危急性降低(相对危急率0.30)。他汀类药物作为潜在的骨合成代谢剂值得进一步的探讨。 35削减脑卒中的发生 他汀类药物不但可削减脑卒中的发生，还可以改善脑卒中病人的临床预后。最近的动物探讨发觉脑卒中后服用他汀类药物可以通过血管、神经和突触的再生诱导脑细胞重建、削减损伤范围。M
9、ISTICS探讨提示他汀类药物对人类的大脑也有类似作用。 36预防老年痴呆症 近年探讨发觉，他汀类药物还可降低发生老年痴呆的危急性，为视察其与老年痴呆的相关性，有人将284例年龄50岁的痴呆病人与1080例年龄相仿的非痴呆者进行比较，结果发觉高胆固醇服用他汀类药物的人群，患痴呆的可能性较胆固醇不高或不服用胆固醇药的人群低70。 4药物不良反应 41一般不良反应 他汀类常见的副反应主要表现为胃肠道不适、白内障形成、失眠、认知功能障碍、眩晕、视觉模糊、头痛、 皮疹等。但有探讨表明他汀类药物与白内障形成、睡眠和认知功能的损害等神经系统不良反应无因果关系。 42较严峻的不良反应 421肝脏毒性 主要表
10、现为用药病人的丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨基转移酶(AST)上升、不同他汀类药物引起转氨酶上升的比例相像，大约有1的病人转氨酶指标超过正常上限(ULN)3倍，多发生于用药最初的3个月内，并且通过具有剂量的依靠性，停药后相关酶学指标即可复原正常。 422他汀性肌病 他汀性肌病是他汀类药物的严峻不良反应之一，临床表现为：皮肌炎、多形性肌炎、炎性肌痛、运动诱发肌痛、固定部位难受如肩痛、过早疲惫或固定性乏力、肌炎性偏头痛、呼吸困难等。严峻的会导致横纹肌溶解，表现为肌酸激酶(CK)高于kILN 100倍以上，发生严峻的肌肉组织损伤胞溶作用，并伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾衰竭，其中西立伐他汀类药物
11、导致横纹肌溶解死亡的病例明显高于其他他汀类药物。到目前为止氟伐他汀尚未发觉因横纹肌溶解致死的病例报道。 单用他汀类药物引起肌肉毒性的发生率约为0.10.2，不合理联合用药时发生率可能更高。文献报道，抑制细胞色素p450代谢途径的药物如酮康唑、伊曲康唑、环孢菌素、红霉素等，与他汀类药物合用，能增高他汀类药物的血药水平，可使肌肉毒性明显增加。与其他降脂类药物合用时肌肉毒性也明显增加，这些药物包括贝特类药物、烟酸等，应避开与此类药物合用。 43少见的不良反应 他汀类药物可引起阳痿。血栓性血小板削减性紫癜。某43岁男性高胆固醇血症病人，口服辛伐他汀10 mg，每日2次，第2次服用后，面部、胸部、肢端即
12、出现充满性淤斑，经检查血小板较少(9L)。提示洛伐他汀、辛伐他汀与双香豆素类抗凝药物合用时，应刚好调整抗凝药剂量。精神抑郁。4例44岁66岁女性高脂血症病人，每晚服用普伐他汀10 mg，治疗12周时出现精神抑郁症状，其中1例因伴有高血压而加服依那普利治疗，精神抑郁加重，产生自杀念头，8周后停用普伐他汀，未用抗抑郁药，用药10周后症状改善。感觉异样和脱发。22例高脂血症病人服用辛伐他汀出现感觉异样，多发生于面部、头皮、舌和四肢，临床表现为麻木感、烧灼感、皮肤过敏或难受。出现反应的时间各不相同，从用药当天到治疗1年不等，并有16例高脂血症病人服用辛伐他汀引起脱发，其中女13例，出现症状时间为3 d至15个月。 5结 语 随着人们生活水平的普遍提高，对高蛋白、高胆固醇及高糖食品的摄取渐渐增多，在遗传基因多种因素影响下，心血管疾病、高脂血症群体正在急剧增加，因此，对降脂药物的相识和探讨也就显得越来越重要。很多大型试验探讨和临床视察，他汀类药物除了降脂作用外还可以发挥其他很多功能，对服用他汀类药物的高脂血症病人，可能起到一箭双雕的效果。 本文编辑郭怀印