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1、2022卵巢癌诊疗指南(全文)01概述在我国，卵巢癌年发病率居女性生殖系统肿瘤第3位，位于子宫颈 癌和子宫体恶性肿瘤之后，呈逐年上升的趋势，而病死率位于女性生殖道 恶性肿瘤之首，是严重威胁女性健康的恶性肿瘤。卵巢恶性肿瘤包括多种 病理类型，其中最常见的是上皮性癌，约占卵巢恶性肿瘤的80% ,其次 是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，各约占10%和5% ,本诊治指南 主要针对卵巢上皮性癌和恶性生殖细胞肿瘤。输卵管癌和原发腹膜癌发病 率低，其生物学行为与卵巢上皮性癌类似,诊治原那么可参照卵巢上皮性癌 诊疗指南。对于本指南未涵盖的临床病例，建议主管医师根据患者情况， 给予合理的个体化治疗，鼓励参加临床
2、试验。02诊断技术和应用(-)筛查方法和高危人群卵巢深处盆腔，卵巢病变处于早期时常无特异临床病症，因出现病症就诊时，70%的患者已处于晚期。因此卵巢癌的早期诊断具有重大意义。可是现有基于普通人群的研究资料显示，无论是糖类抗原(carbohydrate antigen , CA ) 125、经阴道超声单独筛查还是二者联合，均不能到达满 意的筛查效果。对于普通人群的筛查方法，还需要进一步的探索。良性肿瘤常发生于单侧，活动度较好，外表光滑，包膜完整。患者一 般状况较好，CA125正常或仅轻度升高。影像学多表现为壁光滑的囊性 或实性包块，一般无明显腹盆腔积液。（四）盆腹腔结核患者常有结核病史和不孕病史
3、，可有消瘦、低热、盗汗等病症。腹膜 结核合并腹水时,可合并CA125升高。有时临床难以鉴别，腹水细胞学 检查未能查到恶性肿瘤细胞，难以明确诊断时，可考虑腹腔镜探查明确诊 断。（五）卵巢转移性癌消化道、乳腺原发肿瘤等可转移至卵巢。卵巢转移性肿瘤常表现为双 侧实性或囊实性包块。胃癌卵巢转移瘤也称为库肯勃瘤。鉴别诊断主要是 通过临床病史、影像学、病理及免疫组织化学染色来鉴别。04病理分类和手术病理分期组织病理组织学检查是卵巢癌诊断的金标准。卵巢上皮性癌主要病理 类型有：浆液性癌（70% 80%）,子宫内膜样癌（10%）、透明细胞癌 （10%）、黏液性癌（3% ）,除此之外，还有其他一些少见病理类型（
4、表 1 ） o其中浆液性癌最常见，分为低级别浆液性癌（low-grade serouscarcinoma ,LGSC ）和高级别浆液性癌（high-gradeserouscarcinoma , HGSC )serouscarcinoma , HGSC )在基因水平，LGSC具有高频的KRAS和BRAF突变，但罕见TP53突变；HGSC以遗传学高度不稳定和几乎所有病例皆有TP53突变为特征。LGSC通常是双侧发生,镜下有多种结构模 式，包括单个细胞和形状不规那么的小细胞巢杂乱地浸润间质，微乳头或较 少见的大乳头，外围分开的透明空隙；不同的浸润模式通常并存。很多 LGSC有并存的交界性浆液性肿瘤/
5、非典型增殖性浆液性肿瘤成分。与 HGSC相比，坏死几乎从未检测到，砂粒体很常见,核分裂活性很低（通 常3/10HPF）。HGSC通常由实性细胞团块组成，有裂隙样腔隙。常有 乳头状、腺样和筛状区域，坏死常见，核大，深染和多形性，常有大的奇 异形核或多核。核仁通常明显，可能很大、嗜酸性。核分裂象很多，常有 非典型核分裂象。砂粒体多少不一。卵巢生殖细胞肿瘤主要包括卵黄囊瘤、 无性细胞瘤和畸胎瘤三大类，还有一些起源于单胚层的肿瘤（表1 ）。各 种组织学类型的卵巢上皮癌在发病机制、免疫表型、突变基因和预后方面 均有所不同（表2）。病理报告强调规范化和标准化。内容应包括肿瘤大小、生长方式、病 理分型、分化
6、程度、脉管癌栓、转移范围等，早期癌还需明确卵巢外表或 输卵管浆膜面是否受侵等，还有免疫组化以及分子病理学指标。此外，还 可附加与卵巢癌靶向治疗、生物学行为以及判断预后等相关的分子标志物 的检测结果，提供临床参考。基于基因组学、蛋白组学和代谢酶学等现代分子生物学新技术的检查手段的建立和应用，将发现具有更高的特异性和敏感性的分子标志物,并 可能有助于预测肿瘤的治疗反响、转移复发倾向以及判断预后。辰1 歹月粱上反超/生理细月包什/倒牧W1L学工子史型 肝丽类短ICD-O的吗学注性胖加琪长也脾胸M*44 I ZO业淞也以冬会千#，第浆元It也衣面3L头状丽交印件交环H版浓44年I，湎女wtfi饮出e
7、tMl -侬gL2及2啰行J氐级秀“浆油也描眄侬洌蒙我寺生而90 I -4/0H46 1 /OH442/ IM*/2X-4SO/3SAC 1 /3邛池性用力良性砧故仔十豚*“共性/纤维/!交界珏左9M 8A淞外序摘及0代M内乎宜内欢年叶巾改性子宣P勺Mt才华,月余柏于7T 内外便4那TF ffl HU女 W-1-fc文烬+ ? 内月鳗加山恐性于廿内月便才等附运明细弛肝酒A 1*必叫 M Wt那I： /!出初3 W月拿但千%B文*性安尔毋挺明细施性冲加怒饵，叫F JIM柿 *1lire：r*ncr /tti交痒性ft- 44, Drctiticr ffct科柱JS 4*i l*rcn?r /Hf
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10、达低级别浆液性癌WTI +BRAFPax8+KRASp53野生型Ki67低表达宫内膜样癌ER+PTENPax8+CTNNB-1 (bcta-catcnin )Vimcntin4-WT1-p53野生型透明细胞癌HNFbcla+KRASWT1-PTENP1K3CAER-黏液性癌CK7+KRASCdx2+CK20+PR-WT1-卵巢上皮癌、输卵管癌、原发腹膜癌及其他类型卵巢恶性肿瘤采用国际妇产科联盟(International Federation ofGynecology and Obstetrics , FIGO ) 2013年修订的手术病理分期系统(表3 )。表3卵巢上皮癌、输卵管癌、腹膜癌F
11、IGO2013分期FIGOIIAIBICIC1IC2IC3IIIIAI1BIIIII1AIIIA11I1AHHIAliiII1A21HBHICIVIVAIVBFIGOIIAIBICIC1IC2IC3IIIIAI1BVII1AIIIA11I1AHHIAliiII1A21HBHICVIIVAIVB肿瘤局限在一侧或双侧卵巢/输卵管肿瘤局限在一侧卵巢/输卵管包膜完整、卵巢和输卵管外表无肿瘤腹水或腹腔冲洗液无肿瘤细胞肿瘤局限在双侧卵巢/输卵管包膜完整、卵巢和输卵管外表无肿瘤腹水或腹腔冲洗液无肿瘤细胞肿瘤局限在一侧或双侧卵巢/输卵管并合并以下特征肿痛术中破裂肿瘤术前破裂或肿瘤位于卵巢和输卵管外表腹水或腹腔
12、冲洗液有恶性肿瘤细胞一侧或双侧卵巢/输卵管癌或原发腹膜癌伴有盆腔内肿痛侵犯肿瘤侵犯或种植于子宫/输卵管/卵巢肿瘤侵犯或种植于其他盆腔脏器卵巢/输卵管/原发腹膜癌伴病理证实的盆腔外腹腔转移和/或腹膜后（盆腔和/或腹主动脉旁）淋巴结转移仅有病理证实的淋巴结转移转移灶最大径WIOmm转移灶最大径10mm货下可见的盆腔外腹膜转移肉眼可见最大径W2cm的盆腔外腹膜转移肉眼可见最大径2cm的盆腔外腹膜转移（包括未累及实质的肝脾被膜转移）伴有细胞学阳性的胸腔积液肝牌实质转移腹腔外脏器转移（包括腹股沟淋巴结和趣出盆腹腔的淋巴结）05治疗05治疗肿瘤侵透肠壁全层手术和化疗是卵巢恶性肿瘤治疗的主要手段。极少数患者
13、可经单纯手 术而治愈，但绝大局部患者均需手术联合化疗等综合治疗。近年来，随着 药物治疗的进展，越来越多的分子靶向药物获批用于卵巢癌的治疗。（-）手术治疗手术在卵巢恶性肿瘤的初始治疗中具有重要意义，手术目的包括切除 肿瘤、明确诊断、准确分期、判断预后和指导治疗。卵巢癌的初次手术包括全面的分期手术及肿瘤细胞减灭术。临床判断 为早期的患者应实施全面分期手术，明确最终分期。临床判断为中晚期患 者应行肿瘤细胞减灭术。如果术前怀疑有恶性肿瘤可能，推荐行开腹手术。 近年来有腹腔镜手术用于早期卵巢癌全面分期手术的报道，但仍有争议。 腹腔镜在晚期卵巢癌方面的应用主要在于明确诊断，协助判断能否满意减 瘤。1 .全
14、面分期手术适用于临床I期的卵巢恶性肿瘤患者。目的在于切除肿瘤，全面手术 病理分期，并在此基础上评价预后、制定化疗方案。手术步骤：（1）取 下腹部纵切口，进入腹腔后，首先取腹水行细胞学检查。假设无腹水，以生 理盐水冲洗腹盆腔，取冲洗液行细胞学检查。（2）全面仔细探查腹盆腔 内脏器，包括所有壁层腹膜外表。除可疑部位取活检外，还应对膀胱腹膜 返折、子宫直肠陷凹、双侧结肠旁沟腹膜、膈下腹膜（也可使用细胞刮片 进行膈下细胞学取样）进行活检。原发肿瘤假设局限于卵巢，应仔细检查包 膜是否完整。（3）切除全子宫和两侧卵巢及输卵管,于横结肠下切除大网膜以及任何肉眼可疑的病灶。手术中尽量完整切除肿瘤，防止肿瘤破裂
15、。肿瘤所在侧的骨盆漏斗韧带应行高位结扎以切除。(4)肉眼可疑阑尾表面或系膜肿瘤受累应行阑尾切除。由于卵巢原发黏液性癌并不常见，所以 卵巢黏液性肿瘤患者必须对消化道，包括阑尾进行全面评估，以排除消化 道来源的可能。(5)双侧盆腔淋巴结和腹主动脉旁淋巴结切除，切除腹 主动脉旁淋巴结时，上界至少达肠系膜下动脉水平，争取达肾静脉水平。2 .保存生育功能手术如果患者年轻要求保存生育功能，对于I A或IC期卵巢上皮癌、可 行单侧附件切除+全面分期手术，保存健侧附件和子宫。术中需对肿物行 冰冻病理诊断及临床评估。对于临床判断为IB期的患者，可行双附件切 除+全面分期手术，保存子宫。性索间质肿瘤、交界性肿瘤可
16、行单侧附件 切除+全面分期手术，保存健侧附件和子宫。有生育要求的任何期别的恶 性生殖细胞肿瘤，如果子宫和对侧卵巢正常，都可以保存生育功能。恶性 生殖细胞肿瘤患者影像学及术中探查未见淋巴结转移征象者可不行盆腔 及腹主动脉旁淋巴结切除术。I期透明细胞癌恶性程度高，保存生育功能 应谨慎。冻卵、辅助生殖等技术的开展，使得拟接受双侧卵巢切除手术的卵巢 恶性肿瘤患者具有孕育后代的可能。3 .肿瘤细胞减灭术适用于术前或术中评估有卵巢外转移的中晚期患者。手术目的在于较 大程度地切除所有肉眼可见的肿瘤，降低肿瘤负荷，提高化疗疗效，改善 预后。如初诊患者经妇科查体及影像学检查等综合判断有可能实现满意减 瘤（残存肿
17、瘤w 1cm），那么可直接手术，称为初次肿瘤细胞减灭术。如判 断难以实现满意减瘤或年老体弱难以耐受手术者，那么在取得细胞学或组织 学病理诊断后先行新辅助化疗24个周期，一般不超过4周期，经评 估化疗有效可以满意减瘤再行手术；或者初次减瘤术后残存较大肿瘤，经 化疗23个疗程后再行手术者称为间隔（中间）肿瘤细胞减灭术。手术 步骤：（1 ）取下腹纵切口，全面探查盆腔及腹腔的肿瘤情况。（2 ）切除 全子宫双附件大网膜及所有肉眼可见的肿瘤。（3）切除能够切除的肿大 或者可疑受累的淋巴结。如果盆腔外肿瘤病灶42cm者行系统的双侧盆腔 和腹主动脉旁淋巴结切除术，切除范围同全面分期手术。（4）阑尾切除 的原那
18、么同全面分期探查术。（5）为实现满意减瘤术，可根据转移灶所在 部位，切除局部肠管、阑尾、脾脏、胆囊、局部肝脏、局部胃、局部膀胱、 胰体尾、输尿管及剥除膈肌和其他部位腹膜。4 .腹腔镜探查术腹腔镜探查在晚期卵巢癌能否满意切除的评估中，具有以下优势:（1 ） 放大盆腹腔的解剖结构，更好地在直视下观察上腹部、肝脏外表、膈肌、 子宫膀胱陷凹及子宫直肠陷凹的转移灶；（2）无法到达满意切除的患者 中，防止不必要的开腹减瘤手术；（3 ）对于不适合手术减瘤的患者，相 比剖腹探查，具有创伤小、恢复较快，不会推迟患者接受新辅助化疗的时 间。但腹盆腔探查判断能否满意减瘤的标准国内外尚无统一意见，需要进 一步研究。另
19、外，腹腔镜探查的费用较高，且存在潜在的穿刺口转移的风 险，在一定程度上限制其临床推广应用。5 .再次减瘤术对完成初次或间隔减瘤术并接受化疗后复发患者进行的再次肿瘤细 胞减灭术。手术适应证为钳敏感复发患者，即一线化疗末次治疗结束后至 复发的间隔时间大于6个月者，且预计复发病灶可以完全切除，到达无 肉眼残存肿瘤者，可考虑再次肿瘤细胞减灭术。研究显示，再次肿瘤细胞 减灭术和初次肿瘤细胞减灭术有所不同，仅获R0切除的患者可从再次减 瘤术中获益，因此对于拟行再次减瘤术患者的术前评估十分重要。手术步 骤：根据复发灶的部位选择合适的切口，如为盆底复发灶可仍选择下腹部 纵切口；如为局部肝切除，那么选择右侧季肋
20、部弧形切口；尽量切除所有肉 眼可见的肿瘤，可根据需要切除局部肠管、阑尾、脾脏、胆囊、局部肝脏、 局部胃、局部膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他部位腹膜。6 .辅助性姑息手术对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者，如有必要可行以下辅助性手术： 合并胸腹腔积液者行胸腔或腹腔穿刺引流术；肿瘤压迫或侵犯输尿管导致 肾盂输尿管积水时可考虑放置输尿管支架或肾造屡术；肿瘤侵犯肠道导致 肠穿孔可考虑近端造屡术；盆底肿瘤压迫或侵犯直肠导致大便困难或直肠 阴道瘦者可考虑结肠造屡术。7 .降低风险输卵管-卵巢切除术推荐BRCA1/2胚系突变携带者在完成生育后接受降低风 险输卵 管-卵巢 切除术 (risk reducing
21、 salpingo- oopherectomy , RRSO )。参考国外的资料和指南，对于BRCA1胚系突变携带者,推荐 接受RRSO的年龄在3540岁。鉴于BRCA2胚系突变携带 者卵巢癌发病年龄较BRCA1胚系突变携带者晚810年， BRCA2胚系突变携带者接受RRSO的年龄可推迟至40-45岁。双侧 输卵管切除术对BRCA1/2胚系突变携带者的保护作用仍有争议,而且 RRSO还可降低绝经前女性乳腺癌的发生风险。因此，仅行双侧输卵管切 除应慎重。RRSO手术有几点考前须知：可行腹腔镜下手术；进入腹腔后 先行盆腔冲洗液细胞学检查；切除输卵管时应自伞端至壁内段完整切除输 卵管；如卵巢或输卵管
22、与周围腹膜粘连，切除粘连的腹膜；切除的卵巢和 输卵管应全部取材进行病理评价，以免漏掉隐匿性癌的存在。（二）化疗化疗是卵巢上皮癌治疗的主要手段，在卵巢癌的辅助治疗、复发治疗 中均占有重要的地位。1 .一线化疗经全面分期手术后确定为I A或IB期的低级别浆液性癌或G1子 宫内膜样癌患者术后可观察，工A或工B期/G2的子宫内膜样癌患者术 后可观察也可化疗。其余患者都应接受辅助化疗，1期患者36个周期 化疗（I期HGSC建议化疗6周期），口IV期患者推荐6个周期化 疗，目前没有证据显示更多周期的一线化疗能够改善患者的预后。对于满 意减瘤的口田期患者可考虑选择腹腔化疗。一线化疗包括术后辅助化疗和新辅助化
23、疗。新辅助化疗以紫杉醇联合卡笆为优选,也有研究探讨抗血管药物例如贝伐珠单抗在新辅助治疗中的流行病学统计结果说明普通妇女一生中患卵巢癌的风险仅为1 %左右。而卵巢癌具有一定的遗传性和家族聚集特征，目前与卵巢癌相关 的遗传易感基因约有20个，其中以乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene , BRCA )影响最为显著。BRCA1 和 BRCA2 胚系 突变携带者在一生之中发生卵巢癌的累积风险分别达54%和23% ,是卵 巢癌的高危人群。对于BRCA1/2胚系突变携带者，推荐从3035岁 起开始定期行盆腔检查、血CA125和经阴道超声的联合筛查。BRCA1/
24、2 胚系突变的筛查可采外周血或唾液标本通过二代测序的方法进行检测。这 两个基因突变的检测，不但有助于确定卵巢癌的高危个体，对于卵巢癌患 者兼有预测预后和指导治疗药物选择的意义(详见靶向治疗局部)。此外, 还有林奇综合征、利-弗劳梅尼综合征家族的女性都是卵巢恶性肿瘤的高 危人群，需要检测的基因还包括ATM、RAD51C. RAD51D. MLH1、 MSH2、MSH6、PSM2、EPCAM、STK11等。对于家族史比拟明显但 无法判断属于哪种遗传性综合征的情况，可考虑行遗传相关的多基因检 测。检测结果应咨询相关医师，在发病风险、筛查方法以及诊断和治疗方 面得到相应的指导。()临床表现1 .病症卵
25、巢上皮癌多见于绝经后女性。由于卵巢深居盆腔，卵巢上皮性癌早 期病症不明显，往往是非特异性病症，难以早期诊断，约2/3的卵巢上 皮性癌患者诊断时已是晚期。晚期时主要因肿块增大或盆腹腔积液而出现 应用，疗效尚待确定，需要注意的是术前4 6周需停止贝伐珠单抗的应 用。术后辅助化疗方案为紫杉类/粕类或多柔比星脂质体/卡粕的联合化疗。(1)1期患者术后可选择的辅助化疗方案：紫杉醇175mg/m2 ,静脉滴注3小时，卡柏浓度-时间曲线下面 积(area under the concentration-time curve , AUC )5-6,静脉滴 注1小时，第1天，每3周重复，共36个周期。卡柏AUC
26、 5联合多柔比星脂质体30 mg/m2静脉滴注，每4周 重复，共36个周期。多西他赛60 75mg/m2 ,静脉滴注1小时，卡粕AUC 5 6 , 静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。上述3个方案疗效相当，但副作用谱不一致，应根据患者不良反响 情况选择恰当的方案。推荐I期HGSC患者接受6个周期化疗。(2)IV期患者术后可选择的辅助化疗方案：紫杉醇175mg/m2 ,静脉滴注3小时，卡粕AUC 56 ,静脉 滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。剂量密集方案：紫杉醇80mg/m2静脉滴注1小时，第1、8、 15天，卡粕AUC 56 ,静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个
27、周期。紫杉醇每周60mg/m2 ,静脉滴注1小时，卡粕每周AUC 2 ,静脉滴注30分钟，共18周(适用于高龄、体弱难以耐受3周化疗方 案的患者)。多西他赛6075mg/m2 ,静脉滴注1小时,卡笆AUC5-6, 静脉滴注1小时，第1天，每3周重复，共6个周期。卡粕AUC 5联合多柔比星脂质体30 mg/m2静脉滴注，每4周 重复，共6个周期。紫杉醇175mg/m2 ,静脉滴注3小时,卡柏AUC5-6,静脉 滴注1小时，贝伐珠单抗7.5mg/kg，静脉滴注30-90分钟，第1天, 每3周重复共56个周期之后贝伐珠单抗单药继续维持治疗12个 周期。紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3小时，卡粕AU
28、C 6，静脉滴注1 小时，第1天。每3周重复，共6个周期，贝伐珠单抗7.5mg/kg , 静脉滴注3090分钟，每3个周期重复，化疗结束后维持12个周期, 或从第2个周期第1天给予贝伐珠单抗15mg/kg ,静脉滴注3090 分钟，每3个周期重复，共22个周期。(3 )对于满意减瘤的口m期患者,还可以选择静脉/腹腔联合化疗 方案：紫杉醇135mg/m2 ,静脉滴注3小时或24小时，第1天, 顺柏75 100mg/m2腹腔注射，第2天，紫杉醇60mg/m2腹腔 注射，第8天，每3周重复，共6个周期。静脉/腹腔方案白细胞 减少、感染、乏力、肾脏毒性、腹痛和神经毒性发生率较高，且程度 更严重，还伴有
29、导管相关并发症的风险，有相当局部患者无法完成6 个周期静脉/腹腔联合化疗。因此应注意选择适合患者接受静脉/腹腔 化疗。顺粕腹腔化疗前后注意给予水化可预防肾脏毒性。假设接受静脉 /腹腔化疗患者无法耐受，可转为静脉化疗。卵巢生殖细胞肿瘤的化疗 方案包括博来霉素+依托泊昔+顺粕(bleomycin + etoposide + cisplatinum , BEP )、紫杉醇+粕类、依托泊营+卡粕等。推荐的一 线化疗方案为BEP ,博莱霉素15mg ,第1 3天，静脉滴注(终 生剂量不超过400mg )，依托泊苜每天100mg/m2，第1 5天, 顺柏每天20mg/m2，第1 5天，静脉滴注,每3周重复
30、。除I A/IB期无性细胞瘤、IA期胚胎性癌或卵黄囊瘤和I A期/G1未成 熟畸胎瘤外，其余患者均需化疗。I期患者术后化疗3 4个周期， 口期及以上晚期患者，应根据肿瘤残存情况治疗46个周期；或化 疗前血清肿瘤标志物阳性，那么可在标志物转阴后，再治疗2 3个周 期。使用博来霉素时应定期行肺功能检测，因博来霉素可导致肺纤维 化。恶性的卵巢性索间质肿瘤可选择BEP方案或紫杉醇联合卡粕化 疗。2.二线化疗卵巢癌复发后或一线化疗中进展者采用二线化疗。末次化疗至复发的 时间间隔是影响二线治疗效果的主要因素。据此将复发肿瘤分成2类：(1 )粕耐药复发：肿瘤在粕类为基础的一线治疗中无效(粕类难治型)， 或化
31、疗有效但无化疗间隔6个月复发者（粕耐药型）；（2）粕敏感复 发：肿瘤在粕类为基础的一线化疗中有效，无化疗间隔之6个月复发者。对于钳敏感复发的病例，首先判断是否适合再次减瘤术，不适合手术 或者再次减瘤术后仍需接受含粕的联合化疗，可选择的方案包括：卡粕/ 紫杉醇3周方案、卡柏/多西他赛、卡粕/吉西他滨、卡粕/多柔比星脂质 体、顺粕/吉西他滨、卡粕/白蛋白结合型紫杉醇等，有效率为30%80%。 上述化疗方案均可考虑联合贝伐珠单抗。黏液性癌选择5-氟尿喀咤/甲 酰四氢叶酸/奥沙利粕或卡培他滨/奥沙利粕方案。对于粕耐药复发的病例，再次化疗效果较差，治疗目的应更多考虑患 者的生活质量，延长生存期。应鼓励耐
32、药复发患者参加临床试验。对粕耐 药复发者，优选非粕类单药（多柔比星脂质体、多西他赛、白蛋白结合型 紫杉醇、口服依托泊昔、吉西他滨、紫杉醇周疗、拓扑替康）士贝伐珠单 抗，有效率10%25%。其他可能有效的药物包括六甲密胺、卡培他滨、 异环磷酰胺、伊立替康、奥沙利粕、培美曲塞和长春瑞滨。（三）靶向治疗.多腺苗二磷酸核糖聚合酶抑制剂人体内DNA损伤修复过程主要有2种,一种是多腺苗二磷酸核糖 聚合酶poly（ADP-ribose） polymerase , PARP参与的 DNA 单链断裂 后的损伤修复，另一种是BRCA1/2参与的同源重组修复。这两种修复机 制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进
33、行。这两种机制中的一种 修复过程障碍时，另一种机制可以代偿。但另一方面，如果细胞的两种DNA损伤修复能力都受到抑制，那么可能促进细胞的凋亡。基于上述理论, 在BRCA1/2基因突变的肿瘤中存在同源重组修复障碍，应用PARP抑 制剂后抑制单链断裂的损伤修复，那么促进肿瘤细胞凋亡，发挥更强的抗肿 瘤作用。目前已经在我国上市的PARP抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕 利、氟嘤帕利和帕米帕利。奥拉帕利是第一个应用于临床的PARP抑制剂，目前我国获批适应 证包括BRCA1/2突变的晚期卵巢癌一线化疗有效（完全缓解或局部缓 解）后的维持治疗、粕敏感复发卵巢癌化疗有效后的维持治疗。尼拉帕利 是另一种口服PARP
34、抑制剂，目前该药在我国获批的适应症包括卵巢癌一 线化疗或笆敏感复发化疗达完全缓解或局部缓解后的维持治疗，不考虑 BRCA1/2突变状态。我国自主研发的PARP抑制剂氟嘤帕利已获批的适 应症有两个，即胚系BRCA1/2突变的二线化疗后粕敏感复发卵巢癌的治 疗以及粕敏感复发卵巢癌化疗有效后的维持治疗。帕米帕利也是我国自主 研发的PARP抑制剂，目前获批的适应症为胚系BRCA1/2突变的既往 经二线及以上化疗的复发卵巢癌。各种PARP抑制剂常见的不良反响包括 贫血、白细胞减少、血小板减少、恶心、呕吐和疲劳等，临床应用中应加 以重视，及时发现，及时处理。除尼拉帕利经竣酸酯酶代谢外，其他几种 PARP抑
35、制剂均经肝细胞色素酶代谢，应防止与肝细胞色素酶的诱导剂及 抑制剂同时服用，应在服药前告知患者上述考前须知。1 .抗血管生成药物贝伐珠单抗作为抗血管生成药物之一，在卵巢癌的一线治疗、粕敏感 复发、粕耐药复发的治疗中均有价值。贝伐珠单抗在化疗期间和化疗同步 应用，如有效，在化疗结束后单药维持治疗。无论在一线治疗还是复发治 疗中，与单纯化疗相比，化疗联合贝伐珠单抗有助于延长患者的无进展生 存时间。贝伐珠单抗还可与奥拉帕利联合用于BRCA1/2突变以及HRD 阳性卵巢癌患者一线化疗+贝伐珠单抗治疗有效后的维持治疗。贝伐珠单 抗使用中不良反响有高血压、蛋白尿等，经对症处理临床可控，但是应关 注其消化道穿
36、孔等严重不良反响，用药前消化道穿孔风险较高（肠道受累、 合并肿瘤导致的肠梗阻等）的患者不推荐使用贝伐珠单抗。国产的抗血管 生成药物有甲磺酸阿帕替尼，是口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，在粕耐药 复发卵巢癌的口期临床研究中，与多柔比星脂质体联合，显露出优于单纯 化疗的效果。（四）免疫治疗免疫治疗在多种实体肿瘤中显示出了良好的效果，主要涉及免疫检查 点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）、肿瘤疫苗、过继性细胞免疫治疗等方 面。目前有多项关于免疫检查点抑制剂在笆耐药复发卵巢癌的I期/口期 临床研究中显示，客观缓解率约10%。其与抗血管药物或者PARP抑制 剂联合应用时，疗效有一定提高，但均为小样本研究，有
37、待进一步验证。 免疫检查点抑制剂联合化疗在卵巢癌一线及复发治疗中均有随机对照研 究进行了探讨，结果说明在不经生物标志物筛选的卵巢癌全人群中，化疗 的基础上增加免疫检查点抑制剂并没有改善疗效。研究较多的免疫治疗药 物例如帕博丽珠单抗、阿特珠单抗、阿维鲁单抗等。在副反响方面有别于 化疗，更多的表现为免疫性的器官功能损伤。免疫治疗为卵巢癌的治疗开 辟了新的方向，但仍需探索有效的疗效相关生物标志物，有助于确定能够 从该类药物中获益的人群。（五）放疗卵巢上皮癌对放射治疗中度敏感，但由于卵巢癌的生物学特点，易出 现盆腹腔广泛转移，且有有效的化疗药物可以选择，而盆腹腔放疗多有近 期和远期并发症，所以放疗基本
38、不再用于卵巢癌术后的辅助治疗。即使是 对放疗敏感的无性细胞瘤，术后亦以化疗为主要辅助治疗手段。目前放疗 仅用于局部复发卵巢癌的姑息治疗。对于肿瘤局限，例如仅有腹膜后或纵 隔淋巴结转移，但手术难以切除，且化疗效果不佳,可考虑调强放射治疗。（六）激素治疗对于无法耐受化疗或化疗无效的复发患者，可考虑治疗，药物包括： 他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（来曲嗖、阿那曲嘤等）、高效孕激素及促性 腺激素释放激素类似物等，总体有效率大约10%。（七）中医中药治疗中医的治疗作用可贯穿于卵巢癌患者各个治疗阶段，有助于加快术后 机体的恢复、增强放化疗疗效、减少不良反响、延长生存期、提高生存质 量。脏腑虚弱、冲任督带失调是卵
39、巢癌发病的首要病因病机，调理冲任， 扶正祛邪为主要治疗原那么。根据患者个体差异，通过辨证论治，为患者制 定个性化的治疗方案，中医具有一定优势，可配合西医来补充与完善卵巢 癌的治疗。06预后由于难以早期诊断以及对于耐药复发卵巢癌缺乏有效的治疗,卵巢上 皮癌的总体预后较差。卵巢上皮癌一线粕类联合紫杉类化疗的有效率达 80%以上，其中一半以上到达肿瘤完全缓解，但即使到达完全缓解的患者 仍有50%70%复发，平均复发时间1618个月。I期患者的5年 生存率可达90%期约80% ,m/IV期患者的5年生存率仅为30% 40% ,多数患者死于肿瘤复发耐药。PARP抑制剂应用于卵巢癌的治疗后 有望改善预后，
40、具体数据有待长期随访结果的证实。卵巢恶性生殖细胞肿 瘤的5年存活率早期可达96%，晚期及复发患者约为60%。90%的复 发发生在术后2年内，但复发后治疗效果仍较好。影响卵巢恶性肿瘤患者预后的因素包括：年龄、肿瘤的分期、肿瘤的 组织学类型、分化程度、肿瘤细胞减灭术后残留病灶的大小等。07随访治疗结束后的第1 2年每3个月复查1次；之后3年每36 个月复查1次；5年之后每年复查1次。复查时注意询问患者有无不适 病症。多数患者复发时缺乏典型的病症，而妇科检查那么有助于早期发现阴 道残端及盆腔内的复发。应定期监测患者血清肿瘤标志物，在初诊时发现 有升高的标志物都应进行复查，上皮癌最常用的是CA125
41、,此外还有 CA19-9. CEA等。卵黄囊瘤注意复查AFP ,无性细胞瘤复查LDH。影 像学检查在卵巢恶性肿瘤的随访监测中不可缺少。常用的检查方法有：胸 部X线片、超声、CT、MRI、骨扫描、PET-CT等。卵巢癌复发于盆腹 腔最常见，腹盆腔超声检查可作为优选影像学检查。对于CA125明显升 高、有病症但超声未能找到复发灶者，可进一步做CT、MRI或PET-CT 检查。对于怀疑肺转移患者推荐胸部CT检查。相应病症，表现为下腹不适、腹胀、食欲下降等，局部患者表现为短期内 腹围迅速增大，伴有乏力、消瘦等病症。也可因肿块压迫出现大小便次数 增多的病症。出现胸腔积液者可有气短、难以平卧等表现。卵巢恶
42、性生殖细胞肿瘤常见于年轻女性，临床表现与上皮癌有所不 同，早期即出现病症，除腹部包块、腹胀外，常可因肿瘤内出血或坏死感 染而出现发热，或因肿瘤扭转、肿瘤破裂等而出现急腹症的病症。约 60%70%的患者就诊时属早期。2.体征临床查体可发现盆腔包块、或可扪及子宫直肠陷凹结节。上皮性癌多为双侧性、囊实性或实性，结节不平感，多与周围粘连。有淋巴结转移时 可在腹股沟、锁骨上等部位扪及肿大的淋巴结。恶性生殖细胞肿瘤95% 以上为单侧性。合并大量腹水者腹部检查时移动性浊音阳性。(三)辅助检查.肿瘤标志物检查血 CA125、人附睾蛋白 4 ( human epididymis protein 4 , HE4
43、) 是卵巢上皮癌中应用价值较高的肿瘤标志物，可用于辅助诊断、疗效监测 和复发监测。(1 )CA125 :最为常用的卵巢癌肿瘤标志物，尤其是浆液性癌的优 选肿瘤标志物。CA125的阳性率与肿瘤分期、组织学类型有关，晚期、 浆液性癌患者的阳性率显著高于早期及非浆液性癌患者(早期卵巢癌的阳 性率约43.5% 65.7%，晚期卵巢癌的阳性率约84.1%92.4%)。有 研究发现，CA125在绝经后人群的应用价值更高，在绝经后人群中, CA125诊断卵巢癌的敏感性(79.1 % 90.7% )和特异性(79.1% 89.8% )均优于绝经前人群(敏感性69.8%-87.5% ,特异性63.3% 85.7
44、% ) o外科手术或化疗后，87% 94%的卵巢癌病例中血CA125浓 度与疾病进程相关性较好，可提示肿瘤的进展或消退。有研究认为满意减 瘤术后,7天内CA125可下降到最初水平的75%以下。(2 ) HE4 : HE4是近10余年来应用于临床的肿瘤标志物，其对卵 巢癌的诊断特异性(约90% 95% )高于CA125 ( 76.6% 86.5% )。 HE4水平不受月经周期及绝经状态的影响，在绝经前人群中，其诊断卵巢 癌的特异性(88.4% 96.8% )优于 CA125 ( 63.3% 85.7% )。(3 ) ROMA指数：ROMA指数是将CA125和HE4的血清浓度 与患者绝经状态相结合
45、的一个评估模型，其值取决于CA125、HE4的血 清浓度、激素和绝经状态。研究显示，对于绝经前的患者,ROMA指数 诊断卵巢癌的敏感性平均为76.0% ( 70.2% 81.0% )，特异 性 约为85.1% ( 80.4%-88.8% ),而在绝经后的患者中,其敏感性约 为 90.6% ( 87.4%93.0% )，特异性约为 79.4% ( 73.7%84.2% )o(4)其他：卵巢恶性生殖细胞肿瘤相关的标志物包括：甲胎蛋白(alpha-fetal protein , AFP ),升高可见于卵黄囊瘤、胚胎癌和未成熟 畸胎瘤；人绒毛膜促性腺激素( human chorionic gonado
46、trophic hormone R-hCG )，升高见于卵巢非妊娠性绒毛膜癌 神经 元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase , NSE ),升高见 于未成熟畸胎瘤或伴有神经内分泌分化的肿瘤；乳酸脱氢酶(lactic aciddehydrogenase z LDH ),升高常见于无性细胞瘤；CA19-9 ,升高 常见于未成熟或成熟畸胎瘤。其他卵巢上皮肿瘤标记物还包括：CA199 ,升高常见于黏液性卵巢癌 或某些交界性肿瘤，或胃肠道转移性卵巢癌；癌胚抗原(carcinoembryonic antigen ,CEA )，升高常见于胃肠道转移性卵巢癌。当无法明确卵巢肿瘤性质时
47、，可结合上述多种肿瘤标志物进行初步判 断与鉴别。1 .影像学检查卵巢癌的主要影像学检查方法包括超声检查(经阴道或经腹超声)、 CT、MRI等，可以明确肿瘤形态、侵犯范围等，有助于定性诊断；如怀 疑有邻近器官受侵和远处转移，可相应行胃肠造影检查、静脉尿路造影检 查和胸部CT检查等。综合应用上述影像学检查方法，可实现对卵巢癌的 术前临床分期、术后随诊观察和治疗后疗效监测。(1 )超声检查：超声检查是卵巢癌筛查的优选检查方法，可明确卵 巢有无占位性病变，判断肿瘤的良恶性。肿瘤形态学特征是超声鉴别卵巢 肿瘤良恶性的主要标准。经阴道超声检查(transvaginal sonography , TVS )探头接近卵巢，图像分辨率高，不受肥胖及肠气干扰，对卵巢癌的 诊断有更高的敏感性和特异性。没有