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1、脑出血后继发血管源性脑水肿的机制研究进展脑出血引起的脑水肿 中图分类号：R743.3 R255.2 文献标识码：A 文章编号：16721349(2007)05042703 脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是一种发病率、致残率及病死率部很高的急性脑血管病。ICH可引起多种继发症状，如脑水肿、颅内高压、脑疝等，ICH后血肿四周组织脑水肿的发生是ICH最为严峻的继发性损伤，其产生和发展是导致ICH病情恶化的关键因素。近年来，有探讨表明，ICH早期(24h内)脑水肿为细胞能量代谢障碍导致的细胞毒性脑水肿，而后期(24h后)则是血脑屏障(bloodbrain barri
2、er，BBB)破坏所致的血管源性脑水肿，且血管源性脑水肿在ICH后病情的发展与转归中发挥着重要作用。现就近年有关ICH后继发血管源性脑水肿的机制探讨综述如下。 1 炎症细胞介导的炎症反应 近来探讨发觉，脑组织并非完全是免疫豁免区，脑缺血后缺血区及其四周组织存在有炎症反应，国内外不同探讨均已证明，ICH后脑组织同样产生有炎症反应。 11肿瘤坏死因子(TNF)TNF是脑损伤后出现的多向性细胞因子，主要是由激活的单核巨噬细胞产生，有广泛的生物学作用。TNF主要通过以下几种途径加重ICH后的脑损伤：大量的TNF可干脆作用于ICH四周区的血管内皮细胞，破坏内皮细胞的紧密连接，影响其通透性而致血管源性脑水
3、肿；TNF本身也可以破坏血脑屏障的完整性并增加其通透性，加重ICH后的继发性损伤和脑水肿；同时活化的白细胞可释放多种炎症介质，如氧自由基、细胞因子及弹性蛋白酶等，损伤脑组织。 12 白细胞刘春梅等依据内皮细胞黏附因子(CD34)是反映血管源性病变的一个主要指标，在组织肿瘤时由于血管增生而表达增多，当出血及水肿时则因血管内皮破坏而表达削减的原理，分别视察大鼠ICH后血肿四周脑组织的CD34、小胶质、白细胞的动态改变。结果认为ICH后血肿四周的炎症细胞介导的炎症反应参加了ICH后继发性血管源性脑水肿的形成，推想白细胞可能通过如下机制参加BBB破坏，导致血管源性脑水肿；与内皮细胞上的黏附分子相互作用
4、，移行出内皮细胞层，突破BBB第一层机械屏障；活化的白细胞还能分泌基质金属蛋白酶(MMPs)和激活纤溶酶系统，降解细胞外基质而破坏构成BBB其次层机械屏障的基膜；白细胞还可活化磷脂酶A2，氧化分解细胞膜上的花生四烯酸，释放大量的血管活性物质和细胞毒性酶，介导血管收缩和炎症反应，使BBB进一步受到损害，并指出小胶质可能参加了1CH后脑损伤的BBB破坏过程，但其详细机制有待进一步探讨。 13补体补体系统在脑损伤的炎症反应中同样起着重要的作用。Homeister等探讨表明，ICH后BBB的破坏，血浆内补体蛋白进入脑实质是出现脑内补体活化的重要条件。吴家幂等认为补体参加ICH后脑组织水肿的形成及脑损伤
5、，并由此推想，ICH后补体级联可能被激活，C9表达增加，补体成分C9C5b组成膜攻击复合物(MAC)，MAC为大分子复合物，形成跨膜孔道使大分子物质和离子双向流淌攻击神经细胞、神经胶质细胞和血肿内的红细胞，从而加剧ICH后的继发性脑损伤；MAC也可以干脆插入神经元、星形胶质细胞和内皮细胞，导致血脑屏障的破坏。此外，补体成分C3a和C5a能使白细胞和其他细胞去颗粒导致血脑屏障破坏；C5a与血管内皮细胞上的受体结合能变更血脑屏障的通透性，使1gG和其他血浆中大分子物质渗出进入脑组织，引起免疫反应，加重脑水肿。 2 水通道蛋白 水通道蛋白(AQP)是近10年来发觉的一组膜通道蛋白，广泛存在于各种生物
6、的细胞膜上，介导水分子的跨膜转运，调整BBB对水分子、K+的通透和冲经细胞外间隙的大小。目前在哺乳动物体内已发觉10种AQP(AQPOAQP9)，分布在体内不同的组织，其中AQP4是中枢神经系统内分布最广泛的水通道蛋白。探讨发觉存伴有BBB破坏的脑水肿局部出现AQP4mRNA表达改变，而在不伴有BBB破坏的弥散性脑损伤的脑水肿中，AQP4 mRNA表达变更不明显。通过AQP4基闪干预，可影响大鼠脑缺血再灌注损伤后BBB形态及功能。李燕华等，视察到ICH后神经胶质细胞线粒体肿胀、胞核溶解及足突与毛细血管基膜分别等现象，并与AQP4 mRNA表达规律改变相符合，由此认为AQP4可以变更BBB的结构
7、与功能。滕伟禹等采纳自体非抗凝动脉血注入尾状核法制作大鼠ICH模型，结果发觉，在ICH岳6hAQP4mRNA表达起先上升，3d时达到高峰，之后缓慢下降，7d时仍高于正常水平。这种AQP4mRNA表达的上升，同时伴随着脑水肿的规律改变，二者呈显著正相关，即脑水肿程度随着AQP4 mRNA表达的增加而加重。因而他们推想ICH后町能通过上调AQP4 mRNA表达，增加血脑屏障通透性，参加脑水肿形成。 3 凝血酶 ICH后血液在凝固过程中所产生的大量凝血酶(TM)对四周组织有毒性作用，探讨表明，TM在ICH后脑水肿的形成中起再要作用。脑内注射TM可诱发脑水肿形成，但其形成的机制尚未完全阐明。 关景霞等
8、试验发觉，TM对BBB通透性的影响主要在脑水肿的早期起作用，TM除对BBB通透性的影响外，TM的细胞毒性、介导炎症反应等其他方面的毒性也可能参加脑水肿肜成。组织蛋白酶G(CATG)是蛋白酶活化受体(PAR1受体)的持砰性抑制剂，该探讨亦视察了CATG对TM诱发BBB通透性增加和脑水肿的影响，发觉CATG明显抑制TM诱发的BBB通透性增加和脑水肿，说明TM增加BBB通透性是TM诱发脑水肿形成的主要缘由；同时TM对BBB通透性的影响是通过PAR1受体介导的。 4 红细胞及血红蛋白 颅内占位效应、缺血、神经毒性以及血脑屏障的破坏等可能在水肿形成中起肯定的作用，有探讨表明，血块回缩和血浆蛋白在ICH后
9、1h内的水肿形成中起肯定作用，而TM和凝血链式反应则对ICH后24h内的水肿起重要作用，运用TM抑制剂可明显减轻这一时期的水肿；而血肿内的红细胞溶解裂开后，释放血红蛋白(Hb)，Hb主要在ICH后3 d起作用，与ICH后的迟发性脑水肿有关。孟庆伟等发觉ICH后血肿内的红细胞所引起的氧化性损伤参加了ICH后迟发性脑损伤的过程。蒋辉华等。认为脑水肿的严峻程度与Hb的浓度旱正相关，红细胞对ICH后脑水肿形成的影响主要在ICH后第3天，持续时间约2d，到第5天左右基本消逝，其引起脑水肿的机制为红细胞溶说明放Hb所致。据Rcgan等发觉，神经细胞培育物短暂暴露于Hb并没有毒性，但假如暴露超过1d则可产生
10、 随Hb剂量增加的神经元死亡。Hb对脑组织的毒性作用除求源于其本身外还可来源于其代谢产物。红细胞溶解后释放的Hb或许是主要的氧化应激来源，释放的Hb和(或)其分解产物或许是氧化损伤的主要因子，其中血肿释放的铁离子可能址自由基产生的主要缘由。由于脑组织中富含脂质，细胞膜磷脂中多聚不饱和脂肪酸和饱和脂肪酸的不饱和双链极易受到氧自由綦的攻击，导致脂质过氧化反应，激起自由基连锁和增殖反应，形成一系列的脂质自由基及其降解产物MDA，脂质过氧化会导致神经无脂膜和亚细胞器损伤、Na KATPase，Ca2+-Mg2+ATPase等失活，导致离子转运障碍，细胞内外离子梯度失衡，大量的水钠滞留于细胞内；同时会破
11、坏血管内皮细胞，导致血脑屏障结构受损，血管通透性增加，从而导致混合性脑水肿，即细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。 5 基质金属蛋白酶 基质金属蛋白酶是一组降解细胞外基质(ECM)分子的锌、钙依靠性的中性蛋白酶，MMP9是MMPs家族的成员，而ECM分子如型胶原、层黏蛋白和纤维连接蛋白等构成了毛细血管内皮细胞基膜，即在颅内构成了BBB的基膜，假如遭遇降解，则BBB遭到破坏，血管通透性增加，导致血管源性腑水肿 Rosenberg等在细菌胶原酶诱导的大鼠ICH模型上发觉，制模后24 h脑组织含水量和MMP9含量增加，并伴有富含型胶原的脑血管床基膜的破坏，MMPs抑制剂能显著降低细菌胶原酶注射部位外围的
12、脑含水量，由此推想大鼠ICH能诱导脑组织合成MMPs。GursovOzdemir等发觉血浆蛋白的渗漏与脑水肿形成同时发生，而在没有MMP9的老鼠中没有发觉蚩白质渗漏，提示在血脑屏障破坏中有MMP9的形成Kim等认为MMP9的早期表达与激活跟早期血脑屏障的破坏有关。吴家幂等。试验发觉ICH后MMP9表达并激活，其随脑出血量增大而表达增多，由此认为在ICH急性期MMP-9参加了脑水肿的形成。许雄伟等认为ICHMMP9的表达增加可能是ICH后早期引起血脑屏障开收、血管源性脑水肿形成的重要缘由之一。MMP9作为ECM降解酶，可以降解组成微血管基膜的成分，因此推想MMPs是引起微血管损伤的重要因素，甚至
13、是各种缘由引起微血管损伤最终的必由之路。 6 局部脑血流改变 ICH发生后血肿四周组织继发脑水肿发生和发展与血肿尉围局部血流改变亲密相关，以往有关ICH四周组织脑血流改变的探讨多集中在ICH亚急性期和慢性期血肿四周低灌注上，而对急性期与出血相关的脑水肿的发生及其与脑血流改变间的作用关系知之甚少，但恰在此时脑组织缺血和神经组织变性最有可能发生，并与ICH病人高死亡率的时间范围相一样周剑等采纳CT灌注成像方法，在活体状态下对大鼠脑血肿四周组织脑血流、脑水含量及离子含量进行同步定量探讨，发觉血肿四周组织脑水肿的彤成是血脑屏障破坏、细胞毒性水肿及渗透性活性物质共同作用的结果，ICH早期血肿四周局部脑血
14、流量下降以及血肿四周局部脑血容量代偿性增加在ICH血管源性脑水肿形成中发挥着重要作用。该试验结果进一步验证了Maver在临床1CH探讨中提出的“损伤组织再灌注在脑水肿形成中发挥着巨大作用”这一观点，同时也从参数角度对在大鼠1CH探讨中提出的“大鼠脑在注血后24 h血肿四周脑水肿形成最为严峻”的作用机制做出了合理说明。 7 结语 血脑屏障破坏是血管内血清蛋白、水分及各种有害物质外渗，激发血管源性脑水肿的基础，脑水肿是ICH后神经元受其次次打击的中心环节，也是ICH后继发性脑损伤的主要标记，通过恶化脑组织的血供和神经细胞内环境素乱等加重神经细胞损伤。因此，ICH后血肿四周组织脑水肿特殊是血管源性水肿的发生是脑出血最为严峻的继发性损伤，其产生和发展是导致脑出血病情恶化的关键因素。对于ICH的探讨在近年来得到了广泛的重视，已在许多方面取得了不少成就，但是迄今为止，临床上还没有能够极大地改善预后、减低病死率及致残率的治疗和预防措施。以上探讨提示ICH后诸多因素从多种途径破坏血脑屏障，产生血管源性脑水肿，加重神经组织损伤，为临床探究有效治疗ICH的方法供应了理论依据。 作者简介：陆晖(1960)，女，毕业于广西医科高校，主任医师，硕士探讨生导师，教授，现工作于广西中医学院附属瑞康医院(邮编：530011)；肖俊锋，现为广西中医学院在读探讨生。 (本文编辑王雅洁)