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1、雷公藤药性与毒性及临床应用雷公藤的药性与毒性及临床应用 一、雷公藤的药性 1.1 抗炎作用 雷公藤在炎症过程的早期及炎症递质的产生和释放过程中发挥着重要的抗炎作用。抗炎机制是通过抑制炎症递质、炎症细胞因子及炎症趋化因子的产生而实现的, 例如抑制炎症因子TNF-, 白细胞介素-6 (IL-6) , IL-8和黏附分子如血管细胞黏附分子 (vascular cell adhesion molecule, VCAM) , 细胞间黏附分子 (intercellular adhesion molecule, ICAM) 等的表达, 降低环氧化酶2 (cyclooxygenase, COX-2) 表达,
2、提高血清超氧化物歧化酶水平和总抗氧化实力从而抑制炎症反应。1.2 免疫调整作用 1.2.1对细胞免疫的调整 雷公藤甲素呈剂量相关性抑制T细胞的增殖、诱导T细胞的凋亡、复原Th1/Th2细胞平衡, 调整细胞免疫。雷公藤多苷通过下调总T淋巴细胞, 减轻淋巴细胞浸润程度;能够下调CD3+CD4+协助性T细胞, 降低T细胞亚群中协助性T细胞百分比, 订正Th1/Th2失衡状态, 削减自身抗体产生;提高CD4+CD+25调整性T细胞百分比, 提示雷公藤多苷可提高Treg细胞的数量, 上调Treg细胞的百分比, 进而抑制自身反应性T细胞的活化、增殖, 维持机体免疫耐受;上调CD3+CD8+细胞毒T细胞,
3、抑制免疫亢进, 改善免疫紊乱。自身免疫性疾病多因免疫功能紊乱而发生, 雷公藤可复原T淋巴细胞的比例, 调整免疫功能, 可能是它治疗免疫性疾病的机制之一。进一步探讨发觉雷公藤调整细胞免疫的机制是不同程度地抑制T细胞中因刺激产生的NF-B激酶抑制因子 (inhibitorof nuclear factor kappa-B kinase, IKK) 和IKK。由此可知雷公藤调整细胞免疫的机制是通过抑制IKK和IKK实现的。1.2.2对体液免疫的调整作用 雷公藤可以抑制B细胞增殖及免疫球蛋白的产生, 调整体液免疫。雷公藤多苷治疗类风湿关节炎具有调整患者免疫功能的作用。雷公藤多苷能削减免疫球蛋白 (Ig
4、 G和Ig M) 、类风湿因子和免疫复合物的产生和形成, 降低细胞活性物质在滑膜的沉积, 降低类风湿关节炎患者的血清VEGF、VEGFR2表达水平, 调整体液免疫。由此可知, 雷公藤多苷在治疗自身免疫性疾病的机制是通过削减免疫球蛋白的产生进而调整体液免疫。1.3镇痛作用 探讨发觉雷公藤内酯醇具有镇痛作用, 能明显降低大鼠的的机械痛阈。对其镇痛机制的进一步探讨发觉, 雷公藤内酯醇可能通过影响p38MAPK信号通路中相关蛋白的表达发挥镇痛作用。探讨者通过检测p38MAPK信号通路中的相关指标发觉其下调脊髓背角的磷酸化水平, 从而降低星形胶质细胞和小胶质细胞的活性。证明其镇痛作用与抑制信号通路髓背角
5、的磷酸化有亲密的关系。张旭东等探讨发觉雷公藤内酯醇对佐剂性关节炎具有良好镇痛作用, 其机制可能是抑制佐剂性关节炎大鼠脊髓背根神经节中单核细胞趋化蛋白-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1) 及趋化因子受体-2 (chemokine receptor 2, CCR2) 的表达。TANG等探讨发觉雷公藤内酯呈剂量依靠性地发挥镇痛效果, 机制可能是下调TNF-、IL-1和IL-6的水平, 随后通过抑制JAK-STAT3信号通路的传导, 从而阻挡星形胶质细胞的激活。1.4抗动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是一种炎症性疾病, 雷公藤通过抑制炎症因子的表达具有
6、抗动脉粥样硬化的作用。雷公藤红素可抑制Apo E (-/-) 小鼠中动脉粥样硬化斑块形成, 其机制是通过抑制脂蛋白受体-1的功能和削减氧化应激反应。抑制炎症反应可能为雷公藤内酯醇治疗动脉粥样硬化的机制之一。1.5抗排异作用 探讨发觉雷公藤在器官移植的抗排异反应中, 具有疗效好、不良反应少、适用范围广等特点, 其机制是抑制细胞和体液免疫。蔡龙俊等探讨发觉雷公藤甲素剂量依靠性地抑制CD4+T淋巴细胞的增殖和促进活化的细胞凋亡;雷公藤甲素对转化生长因子1(transforming growth factor beta 1, TGF-1) 诱导的Foxp3+Treg细胞有增加作用;在撤除抗CD3+单抗
7、刺激的条件下, 雷公藤甲素进一步诱导CD4+T淋巴细胞表达Foxp3;雷公藤甲素削减移植肾组织CD3+、CD4+、CD+25T淋巴细胞的浸润程度, 增加脾脏Foxp3+T淋巴细胞的比例, 并延长同种大鼠移植肾的存活时间。该探讨证明雷公藤通过抑制移植肾组织中淋巴细胞的浸润而发挥其抗排异作用。1.6神经爱护作用 试验表明, 雷公藤内酯醇类 (雷公藤内酯醇、雷公藤氯内酯醇和5-羟雷公藤内酯醇) 可能通过抑制小胶质细胞活化和炎症反应因子的释放、抑制MAPKs和NF-B信号通路、抗氧化活性、促进神经养分因子释放、拮抗兴奋性神经毒性和Ca2+超载, 发挥神经爱护作用。1.7爱护肾脏固有细胞功能 雷公藤甲素
8、具有爱护肾脏固有细胞的功能。该功能的发挥除了与免疫抑制、抗炎有关外, 近年来探讨发觉还与雷公藤甲素可稳定足细胞骨架结构、抑制足突融合, 可上调/增加Nephrin和Podocin、抑制细胞凋亡、调整足细胞Smad3, Smad7异样表达、遏制ROS的产生及P-38MAPK信号通路的活化有关。1.8爱护作用 雷公藤多苷对关节炎软骨具有爱护作用。其骨爱护作用与免疫抑制和抗炎作用有亲密关系;此外其骨爱护作用还与抑制滑膜细胞增生和软骨组织表达NF-B受体活化因子 (receptor activator for nuclear factor-B, RANK) 和NF-B受体活化因子配体 (recepto
9、r activator for nuclear factor-B ligand, RANKL) 有关, 其机制为通过调整MAPK信号转导通路来抑制炎症细胞因子的产生和调整VEGF信号转导通路在关节抑制细胞因子的表达, 削减胶原蛋白的产生、抑制滑膜细胞增殖、减弱侵袭实力等 1.9抗肿瘤作用 探讨表明雷公藤甲素可抑制多种恶性肿瘤的侵袭和转移作用, 如鼻咽癌、食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌以及胰腺癌等。迄今, 探讨发觉其抗肿瘤作用的机制是抑制肿瘤细胞生长、阻滞细胞周期和诱导凋亡, 可能与抑制癌细胞蛋白酶 (Caspase蛋白酶) 、信号通路 (ERK信号通路和MAPK信号通路) 、调控基因Bax (促凋
10、亡基因) 、Bcl-2 (抑凋亡基因) 、p53、Bcl-x L及XIAP的表达有关。1.10抗生育作用 雷公藤甲素有显著的抗生育作用, 在雄性生殖系统中影响生精过程和精子成熟, 导致精子质量和活力下降;在雌性生殖系统中抑制卵巢功能, 使卵母细胞受精率下降。雷公藤的抗生育作用可能与其能够抑制T型Ca2+通道有关。目前探讨发觉其抗生育实力的详细机制可能与激活相关信号通路, 诱导相关凋亡蛋白的表达有关。LIU等探讨发觉雷公藤引起卵巢组织损伤、肉芽肿细胞肿胀坏死, 炎症细胞浸润、出血的发生, 卵巢肉芽肿细胞的凋亡尤为明显。探讨表明其机制是雷公藤激活了大鼠卵巢组织中stkll-p53-p21信号转导通
11、路, 诱导p53蛋白的转录, 激活的p53蛋白结合p21基因启动子, 导致卵巢肉芽肿细胞的凋亡。雷公藤抗生育作用具有可逆性, 明确其药理作用可为其在避孕方面的应用供应理论依据。1.11抗血管生成作用 雷公藤具有治疗类风湿关节炎的作用。类风湿关节炎以长期的慢性炎症及血管翳的生成为特点。由于血管翳的生成被认为是长期存在的炎症和免疫反应导致的结果, 所以阻挡类风湿关节炎的血管翳生长、血管生成的抑制作用已被提出作为类风湿性关节炎治疗的新策略。KONG等探讨发觉雷公藤甲素能明显降低在发炎的关节滑膜组织中的血管翳生成。此外, 雷公藤甲素显著降低血管因子包括TNF-、IL-17、VEGF、VEGFR、Ang
12、-1、Ang-2和Tie2, 以及抑制IL-1诱导的磷酸化ERK、p38和JNK蛋白水平。推想雷公藤甲素可能具有抗血管生成作用, 其机制可能是通过下调血管生成因子和抑制丝裂原活化蛋白激酶的下游信号通路的传导。1.12其他作用 (抗解脲支原体、艾滋病毒等) 雷公藤甲素和雷公藤红素具有抗艾滋病毒作用, 其机制可能与影响相关基因的表达有关。探讨表明其可以影响脂多糖 (LPS) 刺激后抗反转录病毒治疗的HIV-1患者外周血单个核细胞中干扰素刺激基因15 (ISG15) 、Mx A和Mx B基因的表达。此外, 雷公藤多苷可用于治疗解脲支原体感染的前列腺炎。探讨证明其机制是下调解脲支原体诱导的非细菌性前列
13、腺炎大鼠模型中的TNF-、ICAM-1和NF-B表达。二、 雷公藤的毒性 雷公藤化学成分困难，到目前为止，已从中分别出200多种物质成分，主要是生物碱类、二萜类、三萜类、倍半萜类等。其中生物碱、二萜类等成分既是有效成分又是毒性成分。已知从雷公藤中分别的二萜类内酯醇雷公藤甲素是雷公藤的主要有效成分之一，也是引起不良反应的主要因素之一。另有探讨表明，雷公藤所含的生物碱、二萜类、三萜类及苷类物质均有肯定的毒性，其毒性强弱程度依次为二萜类>生物碱类>三萜类>苷类。其中，二萜类主要对心、肝、胃肠道及骨髓有明显不良反应，生物碱类物质主要损伤肝脏，对生殖系统也有较强的毒性，并能破坏红细胞，
14、引起进行性贫血。最新的谱-效相关分析结果发觉雷公藤甲素、雷公藤红素和去甲泽拉木醛是造成雷公藤肝毒性的主要毒性成分。雷公藤肝毒性的简介： 从肝毒性表现、肝损伤的因素、毒性机制、减毒应对措施等方面对雷公藤的肝毒性探讨进行总结,发觉:动物试验中雷公藤的肝毒性在生理状态下较病理状态下更为严峻;雷公藤的肝毒性是其所含有的多种有毒成分综合作用的结果,但生物碱类对肝脏毒性最大;用药剂量过大和累积服药量过大是雷公藤产生肝毒性的主要缘由;氧化应激学说仍是雷公藤肝毒性的重要机制,且Nrf2作为氧化应激的关键调控酶,已成为肝爱护药物拮抗雷公藤肝毒性的作用靶点之一;线粒体自噬和肝超敏状态,是雷公藤诱导肝损伤的新机制;
15、限制用药量、药物配伍、炮制或变更剂型等措施有助于减轻雷公藤的肝毒性。三、雷公藤的临床应用 3.1 治疗肾病 雷公藤用于治疗多种难治性肾性蛋白尿临床疗效满足。黎磊石1980年首次发觉雷公藤治疗肾炎的作用, 经动物试验及临床验证, 明确其治疗范围与皮质激素相像, 但没有激素的副反应。雷公藤内酯醇可以使尿蛋白削减, 减轻肾小球硬化。雷公藤多苷对于肾移植术后尿蛋白有显著疗效, 能够爱护移植肾脏。3.2 治疗类风湿性关节炎 雷公藤治疗风湿性关节炎始于20世纪70年头, 是雷公藤治疗应用最广泛的一个领域。焦娟等人探讨得出复方雷公藤外敷剂外敷是一种有效、平安的缓解类风湿关节炎关节难受的方法, 可作为缓解类风
16、湿关节炎关节难受的协助治疗。3.3 治疗自身免疫性疾病 自从1969年福建首次报道应用雷公藤治疗类风湿病以来, 雷公藤广泛应用到治疗各种自身免疫性、过敏性疾病。从最初临床治疗类风湿关节炎、狼疮性肾炎、红斑性狼疮、紫癜性肾炎、白塞氏病、皮肌炎、麻风等, 到动物模型探讨其对自身免疫性贫血、自身免疫性糖尿病、自身免疫性肝炎、自身免疫性肌炎、自身免疫性葡萄膜炎等, 雷公藤在此领域的探讨越来越深化和广泛, 多种联合用药探讨也相继开展。3.4 治疗皮肤病 雷公藤在皮肤科主要用于治疗变态反应性皮肤病、结缔组织病、红斑性皮肤病、丘疹鳞屑性皮肤病、大疱和无菌性脓疱性皮肤病、皮肤血管炎等, 并收到预期的良好效果,
17、 亦称“中药皮质激素”。3.5 治疗糖尿病 20世纪70年头以来, 国内外专家应用雷公藤成分做了糖尿病相关动物探讨, 包括与其他药物合用或单独运用, 都得出了促进治疗糖尿病的结果。如Liu G等人发觉雷公藤多糖苷可以削减糖尿病肾病大鼠血清中炎症因子的表达。3.6 治疗哮喘 雷公藤在国内用于治疗哮喘最早追溯至20世纪80年头, 来茶云等于1985年2月首次应用多甙治疗小儿支气管哮喘31例, 取得良好疗效。雷公藤甲素可能通过抑制IL-23/Th17 (IL17) 炎症轴实现抑制哮喘气道炎症。3.7 治疗妇科疾病 雷公藤可对卵巢功能产生影响, 造成可逆性闭经, 使异位子宫内膜变性退化及萎缩而达到治疗效果, 对子宫内膜异位症有显著疗效;小剂量雷公藤多苷对性腺轴有可逆性抑制作用, 表现为对卵巢功能的抑制, 服用后使雌二醇和孕酮处于低水平状态, 从而抑制子宫肌瘤生长。探讨证明, 雷公藤甲素对子宫内膜癌HEC-1B细胞的生长有明显的抑制作用。