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1、孕期合理用药孕期合理用药南方医院 妇产科 钟梅孕期胎儿处于发育过程，如用药不当，对孕妇、胎儿、新生儿可能产生不良影响过去认为胎盘是天然屏障，药物不会通过胎盘危及胎儿1950年，“反反应应停停”事件事件海豹肢畸形海豹肢畸形“反反应停停”事件后，事件后，人人们们开始普遍关注开始普遍关注孕期安全用药孕期安全用药问题问题 19631963年，年，WHOWHO要求各国建立药物不良反应的监测报告制度，包括要求各国建立药物不良反应的监测报告制度，包括产前咨询产前咨询/产后调查及随访，设立国际药品检测合作中心产后调查及随访，设立国际药品检测合作中心 19781978年以来，美国、瑞典、澳大利亚、德国等国制定了
2、药物致年以来，美国、瑞典、澳大利亚、德国等国制定了药物致畸性分类系统畸性分类系统 19901990年以来年以来,许多国家开展致畸信息服务项目许多国家开展致畸信息服务项目时时至今日，至今日，对药对药物致畸已从物致畸已从“不重不重视视”发发展到展到“太重太重视视”了了，有走向另一个极端的趋势有走向另一个极端的趋势 目前存在问题：目前存在问题：孕期患各种疾病需用药物治疗时亦不肯用孕期患各种疾病需用药物治疗时亦不肯用药，以致病情加重药，以致病情加重 孕期患疾病需用药物治疗，药物选择不合孕期患疾病需用药物治疗，药物选择不合理理孕孕妇妇的的药药物代物代谢谢特点特点胃肠蠕动慢，消化道内停留时间增长，吸收发生
3、改变肝脏解毒能力下降与白蛋白结合少，血中游离药物浓度相对增加排泄增加，药物半衰期缩短先兆子痫或慢性肾炎等并肾功不全时，药物的半衰期延长，应重新估计孕孕28周周后几乎所有后几乎所有药药物均能通物均能通过过胎胎盘盘！不同孕期用药特点不同孕期用药特点受精起受精起至至2周周：“全或无全或无”现象现象受精受精2周周至至8周周：器官形成期器官形成期=致畸高度敏感致畸高度敏感期期胚胎各器官对不同药物的毒性反应也不相同并非接受致畸因素的胚胎均出现畸形，与胚胎遗传素质对药物敏感性有关受精受精9周周至至足月足月：神经系统、生殖系统和牙齿仍在继续分化某些药物对尚未完全分化器官仍可能产生影响神经系统在整个妊娠期持续分
4、化发育，药物对其影响一直存在 药药物物对对胚胎及胎儿的不良影响胚胎及胎儿的不良影响畸形 是否致畸及致畸类型取决于药物的种类（包括半衰期）、服用剂量、胎龄及母体个体差异神经中枢抑制和神经系统损害 产程中给孕妇麻醉剂(如麻醉乙醚)、镇痛药(如吗啡、哌替啶)、镇静药(如地西泮)，有可能引起胎儿神经中枢抑制及神经系统损害，娩出的新生儿呈现不吃、不哭、体温低、呼吸抑制或循环衰竭等溶血 G-6-P-D缺乏症者围产期使用磺胺类药、解热镇痛药、大量脂溶性维生素K可引起溶血其他不良反应（毒性作用）氨基糖苷类抗生素-胎儿永久性耳聋及肾脏损害 噻嗪类利尿药-死胎，胎儿电解质紊乱，血小板减少症 孕妇摄入过量维生素D-
5、新生儿血钙过高、智力障碍，肾或肺小动脉狭窄及高血压各种畸形各种畸形发发生生时间时间与胎与胎龄龄关系关系 胎胎龄龄第第3周周第第4周周第第5周周第第6周周第第7周周第第8周周畸畸型型心异位心异位脐脐膨出膨出气管食瘘气管食瘘腿短小腿短小先天心先天心脏脏病病先天心先天心脏脏病病脐脐膨出膨出缺肢畸形缺肢畸形半脊椎半脊椎腕或踝脱腕或踝脱臼臼室室间间隔缺隔缺损损短短头头缺肢畸缺肢畸形形气管食管瘘气管食管瘘白内障白内障兔唇、无兔唇、无下下颌颌肺肺动动脉狭脉狭窄窄短手指短手指并腿畸并腿畸形形半脊椎半脊椎腿短小腿短小白内障白内障指脱臼指脱臼鼻骨鼻骨发发骨骨不全不全顔面裂顔面裂先天心先天心脏脏病病腭裂、小腭裂、小
6、下下颌颌腕或踝脱臼腕或踝脱臼主主动动脉异脉异常常短短头头 孕孕期用期用药药原原则则孕前孕前生育年生育年龄龄准准备怀备怀孕的孕的妇妇女用女用药应药应慎重慎重孕孕妇妇健康有利于胎儿的正常生健康有利于胎儿的正常生长发长发育，急、慢性疾病的患者育，急、慢性疾病的患者应应在孕前在孕前进进行行治治疗疗孕期孕期孕期孕期非必需非必需的的药药物物尽量少用尽量少用，尤其是在孕尤其是在孕3个月以前个月以前孕期患病，孕期患病，必必须须用用药时药时，应应根据病情需要根据病情需要选选用有效且用有效且对对胎儿比胎儿比较较安全安全的的药药物物单单独用独用药药而避免而避免联联合用合用药药；选选用用结论结论比比较较肯定的肯定的药
7、药物避免使用比物避免使用比较较新的、新的、尚未肯定尚未肯定对对胎儿是否有不良影响的胎儿是否有不良影响的药药物。物。严严格掌握格掌握剂剂量和用量和用药药持持续时间续时间，注，注意及意及时时停停药药。孕孕妇妇已用了某种可能致畸的已用了某种可能致畸的药药物，物，应应根据用根据用药药量、用量、用药时间药时间等因素等因素综综合考合考虑处虑处理方案。早孕期用理方案。早孕期用过过明明显显致畸致畸药药物物应应考考虑终虑终止妊娠止妊娠中中药药或中成或中成药药一般可按一般可按药药物物说说明明书书孕孕妇妇“慎用慎用”或或“禁用禁用”执执行行美国美国FDAFDA颁颁布的布的药药物物对对胎儿的危胎儿的危险险性等性等级级
8、的分的分类类表表A A级级：对对照研究照研究显显示无害。已示无害。已证实证实此此类药类药物物对对人台儿无不人台儿无不良影响，是最安全的良影响，是最安全的适量的维生素适量的维生素 A级药物在正常剂量下属安全药物，但如加大剂量也可能产生危害长期服用大剂量维生素B6-新生儿畸形和维生素B6依赖症长期应用大剂量维生素C -新生儿先天性坏血病B B级级：在人在人类类无危害无危害证证据。或据。或动动物物实验对实验对胎畜无害，但在胎畜无害，但在人人类类尚无充分研究尚无充分研究青霉素、红霉素、地高辛、胰岛素等青霉素、红霉素、地高辛、胰岛素等B级对胎儿较为安全，但实际上也存在剂量和疗程的问题C C级级：不能除外
9、危害性，不能除外危害性，动动物物实验实验可能可能对对胎畜有害或缺乏研究，在胎畜有害或缺乏研究，在人人类类尚无有关研究。本尚无有关研究。本类药类药物只有在物只有在权权衡了解衡了解对对孕孕妇妇的好的好处处大于大于对对胎儿的害胎儿的害处处之后，方可之后，方可应应用用庆大霉素、异丙嗪、异烟肼等庆大霉素、异丙嗪、异烟肼等C级必须慎重考虑，谨慎使用，在通常情况下应避免应用，如应用，必须慎重考虑用量和疗程的影响D D级级：有有对对胎儿危害的明确胎儿危害的明确证证据。尽管有危害性，但孕据。尽管有危害性，但孕妇妇用用药药后有后有绝对绝对的好的好处处，如孕，如孕妇妇有有严严重疾病或受到死亡威重疾病或受到死亡威胁胁
10、急需用急需用药时药时，可考可考虑应虑应用。用。硫酸链霉素、盐酸四环素等硫酸链霉素、盐酸四环素等D级药物是妊娠禁忌，肯定对胎儿有危害，只有在万不得己时经慎重考虑并征得患者(家属)同意后用。X X级级：在在动动物或人物或人类类的研究均表明它可使胎儿异常，或根据的研究均表明它可使胎儿异常，或根据经验认为经验认为在人、或在人及在人、或在人及动动物都是有害的。本物都是有害的。本类药类药物禁用于妊娠或将妊物禁用于妊娠或将妊娠的患者。娠的患者。甲氨蝶呤、乙烯雌酚等甲氨蝶呤、乙烯雌酚等X级药物禁止用于妊娠或将妊娠的患者！FDAFDA分分类对临类对临床床实实用用吗吗？大多数常见使用的药物并没有在此目录中（60%
11、-70%）大多数药物是FDA药物致畸分类C类（60%-70%）趋向文字陈述更新慢，缺乏最近信息不能满足咨询的多样需要临床上药物咨询的现状临床上药物咨询的现状大多数医生对药物咨询凭经验，缺乏科学依据医生看商品说明书缺乏最新信息（如对新药根本不知道怎样咨询）知识更新慢不能满足咨询需求对某些药物致畸性众说纷纭，莫衷一是，无所适从临床药物咨询的需求大，90%孕妇使用过至少一种药物常常见见部分孕部分孕妇妇禁用禁用药药物物ACEIACEI 氨甲喋呤氨甲喋呤 雄激素雄激素 己烯雌酚己烯雌酚华法令华法令环磷酰胺环磷酰胺 达那唑达那唑 白消安白消安乙醇乙醇 依曲替酯依曲替酯 维甲酸维甲酸 异维甲酸异维甲酸卡那霉
12、素卡那霉素他巴唑他巴唑 RU486RU486 四环素四环素苯妥英苯妥英放射性碘放射性碘 链霉素链霉素 他莫昔芬他莫昔芬沙利度胺沙利度胺三甲双酮三甲双酮 丙戊酸丙戊酸抗感染抗感染药药物物青霉素类青霉素类：对孕妇最安全的抗感染药物。首选青霉素（B），如耐药可改用氨苄西林（B）或羧苄西林头孢菌素类头孢菌素类：此类药物多属B类，可通过胎盘，由于孕期肾清除率增高，药物半衰期较非孕期短大环内酯类大环内酯类：红霉素（B），毒性小，可用；阿奇霉素也可以孕期应用氨基糖苷类氨基糖苷类：链霉素（D）有肾毒性和耳毒性，孕期避免使用；庆大霉素（C）孕期可使用克林霉素克林霉素：B类，可通过胎盘，并造成胎儿血内明显的药物浓
13、度，但孕期应用无致畸报道，故孕期用此药相对安全 抗感染抗感染药药物物抗结核药抗结核药：孕期结核首选乙胺丁醇（B）抗真菌药抗真菌药:克霉唑（B），制霉菌素（B），咪康唑（Cm），阴道局部用药不增加对胎儿的危害抗寄生虫药抗寄生虫药:甲硝唑（B）,对滴虫性阴道炎和BV都很有效呋喃坦丁（呋喃妥因）呋喃坦丁（呋喃妥因）:B类，孕期治疗泌尿系感染，孕晚期应用可致新生儿溶血抗病毒药抗病毒药:阿昔洛韦（C）-孕期必要时可用 利巴韦林（X）-有很强的致畸作用，禁用降降压镇压镇静静类类硫酸镁（硫酸镁（B B）:安全，对胎儿无致畸作用。新生儿低钙、肌张力低下、嗜睡、呼吸抑制甲基多巴（甲基多巴（C C）:安全，适用于
14、妊娠并原发性高血压或高血压并发妊高征硝苯地平（硝苯地平（C C）:属钙离子通道阻断剂。动物实验有致畸作用，人类无报道。孕早期慎用拉贝洛尔（拉贝洛尔（C C）：属、受体阻断剂，口服安全，孕期不用静注，因可降低胎盘血流量硝普钠（硝普钠（D D）：为速效、强效，作用短暂的血管扩张剂，可通过胎盘。用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅压增高。仅用于重度妊高征，其他降压药无效而又急需降压者，产前仅能短期内应用强强心心剂剂洋地黄（洋地黄（B B）：）：快速通过胎盘进入胎儿；孕妇服用能治疗胎儿心动过速，胎儿充血性心衰；孕妇服用过量，致胎儿持续缺氧和死产镇镇静静剂剂吗啡（吗啡（B/DB/D）：对动物无致畸性，但有强
15、烈成瘾性，可通过胎盘，分娩过程应用对胎儿、新生儿产生呼吸抑制作用，一旦出现新生儿呼吸抑制，可用纳洛酮对抗哌替啶哌替啶（B/DB/D）：分娩过程对新生儿呼吸亦有抑制作用，较吗啡轻氯丙嗪（氯丙嗪（C C）、异丙嗪（）、异丙嗪（C C）：）：对胎儿无影响。分娩过程应用注意对新生儿呼吸产生抑制作用，新生儿肌张力低下巴比妥类（巴比妥类（D D）：动物实验表明有致畸性，但对人类危害较小。本品可透过胎盘，孕妇长期大量应用时，可出现胎儿生长受限，呼吸抑制，即新生儿药物撤退综合征解解热镇热镇痛痛药药对乙酰氨基酚（扑热息痛、醋氨酚、百服宁、必理通、泰诺林，对乙酰氨基酚（扑热息痛、醋氨酚、百服宁、必理通、泰诺林，斯
16、奈普）斯奈普）（B B）：为非那西丁的代谢产物。目前尚未发现有致畸影响，妊娠各期应用是安全的消炎痛（消炎痛（B B）：早孕时可用，晚孕34周后可造成胎儿动脉导管狭窄或关闭。阿斯匹林阿斯匹林(C C):):孕期可用，长期大剂量应用有致畸报告，孕晚期注意对凝血功能影响降糖降糖药药胰岛素（胰岛素（B B）：分子量大，不易通过胎盘，对胎儿影响不大口服降糖药口服降糖药磺脲类：磺脲类：可刺激内源性胰岛素生成或释放，孕晚期使用可增加新生儿低血糖的危险。甲苯磺丁脲（降糖宁，甲苯磺丁脲（降糖宁，D860D860）(D/C)(D/C)有动物致畸，人类未见异常 达美康（达美康（C C），拜糖平（），拜糖平（B B）
17、：其作用是利激胰岛细胞促胰岛素的产生或释放。面GDM病人胰腺B细胞处于功能表衰竭状态，所以口服不能提高胰岛素水平 双胍类（双胍类（B B）：）：可经胎盘与胎儿体内胆红素争夺蛋白结合点，奇使血中游离胆红素增加，造成新生儿黄疸，新生儿低血糖 孕期禁用口服降糖药！抗甲状腺素和碘制抗甲状腺素和碘制剂剂 丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（PTUPTU）和甲硫咪唑（他巴唑）和甲硫咪唑（他巴唑）：属于D类，但PTU较后者不易通过胎盘，故适合孕妇。PTU每日用量200mg,极少发生胎儿甲状腺肿大。粒细胞减少，是PTU最会严重不良反应，一旦出现应立即停止治疗（PTU少量入乳，哺乳期可继续使用）糖皮糖皮质质激素激素 氢化可
18、的松氢化可的松:不明 泼尼松、泼尼松龙（泼尼松、泼尼松龙（B B）:动物实验有致畸作用，人类未见有报道。但孕期长期大量应用，要注意对胎儿、新生儿肾上腺皮质功能的影响 促胎肺成熟药物的合理应用1994年，NIH推荐地塞米松（C）6mg,im,q 12hr,共4次 倍他米松（C）12mg,im,q 24hr,共2次产产前多前多疗疗程糖皮程糖皮质质激素治激素治疗疗 对母儿的影响存在争议，国外仍在进行多中心随机对照试验。产前多疗程糖皮质激素治疗对母儿的可能危害，建议这一治疗不常规用于有持续早产危险的孕妇。首次治疗后1周内未分娩，再重复用药应基于7天内有发生早产可能者。抗抗癫痫药癫痫药苯妥英钠（苯妥英钠
19、（D D）：弱致畸剂，孕期慎用三甲双酮、丙戊酸钠三甲双酮、丙戊酸钠：均属（D）类，均可通过胎盘，有致畸作用抗凝抗凝药药肝素（肝素（C C）:分子量大，不易通过胎盘，孕期可用华法令华法令（D D）：能通过胎盘，早孕期应用会导致胎儿畸形的发生，包括眼畸形，鼻发育不良、点彩状软骨钙化、视神经萎缩。早孕期禁用。中晚孕期应用，胎儿有出血倾向双香豆素（双香豆素（D D）：）：能通过胎盘，早孕期用药有致畸可能。孕期用药可造成胎儿内出血或死胎，故孕妇禁用妊娠期免疫妊娠期免疫常用的免疫方法：类霉素、灭活疫苗、活疫苗和球蛋白对可避免的疾病在孕前进行免疫。如准备妊娠者，风疹IgG阴性，可在孕前注射风疹疫苗，注射后1
20、个月以后可怀孕，早孕应用也未见CRS(先天性风疹综合症)孕期可进行的免疫接种：乙型肝炎疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、流行性感冒病毒疫苗、狂犬病血清疫苗、HIV免疫球蛋白、破伤风类毒素、B群链球菌菌苗、肺炎链球菌多糖菌苗、百日咳菌苗。如非紧急应用疫苗，宜延至中孕期或晚孕期接种！孕期禁用活疫苗，除非孕妇暴露于该疾病及易感的危害超过了免疫对母、儿的危害药药物致畸性的判定物致畸性的判定判断一个药物是否有致畸的可能应具有以下判断一个药物是否有致畸的可能应具有以下4 4项标准：项标准：1、某一特定的缺陷或畸形的发生率有突然的增高2、这种增高与某一新药的广泛应用存在巧合，与该药使用的增加相一致3、在妊娠早期暴露于该药与婴儿出现独特缺陷之间存在联系4、所有的孕妇除用某一药物外，不存在其他共同因素，但其出生的婴儿均具有此种独特的缺陷或畸形重视孕期合理用药，减少出生缺陷！重视孕期合理用药，减少出生缺陷！