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1、 信心之信心之信心之信心之选选 美平美平 -PK/PD 应用篇应用篇合理应用抗生素合理应用抗生素增加疗效，减少耐药增加疗效，减少耐药 信心之信心之信心之信心之选选 应应 用用 背背 景景来自细菌的挑战耐药不断增加！来自细菌的挑战耐药不断增加！产生原因：产生原因：1.1.发达国家无效抗生素的使用发达国家无效抗生素的使用 2.2.发展中国家小剂量的使用抗生素发展中国家小剂量的使用抗生素 用药指导的意义用药指导的意义 经验性用药经验性用药 临床针对性更强临床针对性更强 W H O WARNING Reuters Health InformationSept.12,2001 信心之信心之信心之信心之选
2、选 PK/PD的推广意义的推广意义l更准确地反映抗菌药物的作用时间过程；更准确地反映抗菌药物的作用时间过程；l根据根据PK/PDPK/PD原理给药，提高清除病原菌，原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果；改善临床治疗效果；l减少细菌耐药性的产生。减少细菌耐药性的产生。信心之信心之信心之信心之选选 PK-主要参数主要参数 Cmax 最高血药浓度最高血药浓度 （mg/L）Maximum plasma Concentration）AUC 药时曲线下面积药时曲线下面积 (mg/h/L)Area Under the plasma Concentration 信心之信心之信心之信心之选选 PD 主要参
3、数主要参数 MIC 最低抑菌浓度最低抑菌浓度(mg/L)：(Minimal Inhibitory Concentration)MIC50,MIC90 信心之信心之信心之信心之选选 根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agentsconcentration dependent antimicrobial agents时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agentstime dependent antimicr
4、obial agents 信心之信心之信心之信心之选选 l抗菌作用抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。并不密切。l当血药浓度当血药浓度致病菌致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。也不再增加。l对该类药物应提高对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床这一指标来增加临床疗效。疗效。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素 信心之信心之信心之信心之选选 时间依赖性抗菌药物l-内酰
5、胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青碳青霉烯类霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类万古霉素，及林可霉素类l评价本类抗菌药物的评价本类抗菌药物的PK/PDPK/PD相关参数为相关参数为timeMICtimeMIC即：超过即：超过MIC90MIC90浓度维持时间（浓度维持时间（h h）占给药间隔时间占给药间隔时间的百分率（的百分率（%of dose interval%of dose interval）用）用timeMIC%timeMIC%表示，表示，信心之信心之信心之信心之选选
6、PK/PD 评价参数评价参数（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICCmaxCmax/MIC/MICAUC/MICAUC/MICAUCAUCBCBC 信心之信心之信心之信心之选选 MIC 与%Time above MIC（g/mLg/mL）CmaxCmaxMICMICMICTime above MICTime above MICBCBC MICMIC升高：升高：升高：升高：时间依赖性抗生素：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短明显缩短 信心之信心之信心之信心之选选 （g/mLg/mLg/mL）MICMICMICTime abo
7、ve MICTime above MICTime above MICTime above MIC%Time above MIC 信心之信心之信心之信心之选选 -内酰胺类:优化药物暴露时间不同的不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同时间不同疗效最大化所需要的疗效最大化所需要的%TMIC:60%70%for 头孢菌素类头孢菌素类 50%for 青霉素类青霉素类 40%for 碳青霉烯类碳青霉烯类Drusano GL.Clin Infect Dis.2003;36(suppl 1):S42-S50.信心之信心之信心之信心之选选 根据根据PK/PD理论理论提高预测美平临床
8、有效性提高预测美平临床有效性有効性有効性的指标的指标Time above MIC最大化最大化3“D”原则原则Drug1、PD 优异的优异的抗菌活性抗菌活性(MIC90値値低的药物低的药物)2、PK 具有具有充分充分的用药量的用药量(安全性安全性高的药物高的药物)Dose3、增加每天的用药次数、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间、延长每次用药的持续时间 信心之信心之信心之信心之选选 增加每次给药量l通过增加每次给药量可增加通过增加每次给药量可增加%T TMICMICl从效果费用比上，并不是首先推荐的方法。从效果费用比上，并不是首
9、先推荐的方法。l但是治疗重症感染有绿脓高危感染因素的，需但是治疗重症感染有绿脓高危感染因素的，需给予足够的剂量给予足够的剂量 信心之信心之信心之信心之选选 增加每日给药次数增加每日给药次数是使增加每日给药次数是使%T TMICMIC最大化的方法。最大化的方法。信心之信心之信心之信心之选选 给药方案：每日 3次0.5g q8h，分别点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时4 39.8 48.3 57.82 55.5 64.8 75.31 72.3 81.8 92.60.5 88.9 98.7 100美平每日剂量：美平每日剂量：1.5g 信心之信心之信心之信心之选选
10、给药方案：每日给药方案：每日2 2次次1 1g,q12h,g,q12h,分别点滴分别点滴1 1小时，小时，2 2小时，小时，3 3小时小时美平每日剂量：美平每日剂量：2g TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时2 35.9 40.6 45.81 44.3 49.1 54.30.5 52.7 57.4 62.8 信心之信心之信心之信心之选选 C,延长点滴时间或持续给药100.010.01.0MIC g/mL3030分钟点滴分钟点滴3 3小时点滴小时点滴TMIC增加增加30Dandekar,P.K.,et al.Pharmacokinetics of meropenem 0.5 and 2 g
11、 every 8 hours as a 3-hour infusion.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.美平美平500mg点滴点滴30分钟或分钟或3小时时的血药浓度小时时的血药浓度 信心之信心之信心之信心之选选 美平美平1000mg每隔每隔8小时用小时用0.5、1、2或或3小时点小时点滴给药时的滴给药时的40%TMIC达标概率达标概率%（TA%）达到达到TMIC的概率的概率%（TA%）点滴时间（小时）点滴时间（小时）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）96.296.897.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎
12、克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌98.298.799.599.7粘质沙雷菌粘质沙雷菌97.398.098.599.3鲍氏不动杆菌鲍氏不动杆菌83.185.889.993.7铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌82.585.189.193.4Drusano G.Unpublished.经许可使用 信心之信心之信心之信心之选选 获得美平获得美平%TMIC 达到达到40%的的TA%1g,q8h,0.5、1、2或或3小时点滴小时点滴甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSAMSSA）肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌粘质沙雷菌粘质沙雷菌鲍氏
13、不动杆菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌各点滴时各点滴时间均同等间均同等3 3小时点滴给药有小时点滴给药有显著性优势显著性优势 对铜绿假单胞菌美平对铜绿假单胞菌美平1g，点滴点滴0.5或或3小时给药时的小时给药时的TA%分别为分别为82.5%和和93.4%，这中间，这中间10%的差异意味着实际中临的差异意味着实际中临床有效率的差异。床有效率的差异。信心之信心之信心之信心之选选 美平的稳定性及延长点滴时间的给药方法美平的稳定性及延长点滴时间的给药方法l2525 C C时，时，美平与生理盐水配伍后，可保持美平与生理盐水配伍后，可保持2424小时效小时效价在价在9090以上。以上。l延长点滴时间
14、，美平的给药方法：延长点滴时间，美平的给药方法：连续连续2424小时静脉点滴小时静脉点滴先给与负荷量，先给与负荷量，然后再把然后再把2424小时的量应用静小时的量应用静脉泵连续输入脉泵连续输入。延长点滴时间延长点滴时间同样的剂量和给药间隔，用同样的剂量和给药间隔，用100-250ml100-250ml的液体，的液体，点滴时间延长至点滴时间延长至3 3小时小时 信心之信心之信心之信心之选选 美平的优势美平的优势对比亚胺培南等其他抗生素，对对比亚胺培南等其他抗生素，对革革兰性阴性菌美兰性阴性菌美平的平的MICMIC值优势突出。值优势突出。对比亚胺培南，美平的剂量更加灵活，安全性方对比亚胺培南，美平
15、的剂量更加灵活，安全性方面的差异导致剂量范围的差异。面的差异导致剂量范围的差异。根据不同的根据不同的MICMIC值，提供直观的用药方案值，提供直观的用药方案 对临床予以指导！对临床予以指导！信心之信心之信心之信心之选选 静脉给予美平或亚胺培南1g后血浆浓度与重要革兰阴性菌MIC的关系S.Rangar Norrby,et al.世界医学杂志.1998;2(7):59-62.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌流感嗜血杆菌 奇异变形杆菌大肠杆菌 肺炎克雷白杆菌大肠杆菌肺炎克雷白杆菌美平美平亚胺培南亚胺培南小时小时小时小时浓浓度度浓浓度度 g/ml g/ml 信心之
16、信心之信心之信心之选选 最大剂量的差异导致临床用药量灵活度的差异最大剂量的差异导致临床用药量灵活度的差异FDA:每日最大剂量 美平 6g&泰能 4g1.剂量幅度大，剂量幅度大，评价时间依赖性抗生素的评价时间依赖性抗生素的%Time above MIC 的数值就高，效果更好！的数值就高，效果更好！2.剂量的增大，意味着副作用的显现，泰能中枢、肾脏等剂量的增大，意味着副作用的显现，泰能中枢、肾脏等安全性方面的弱势进一步暴露！安全性方面的弱势进一步暴露！信心之信心之信心之信心之选选 美平对常见细菌的美平对常见细菌的MIC值值 大肠杆菌大肠杆菌（含产ESBL菌）0.064 肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌（含
17、产ESBL菌）0.064 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 0.25 绿脓杆菌绿脓杆菌 8 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌 4 细菌细菌 MIC90中华检验医学杂志2005年12月第28期第12卷如有本医院或本科室的MIC值最佳 信心之信心之信心之信心之选选 美平的给药策略美平的给药策略美平美平VS 亚胺培南亚胺培南 信心之信心之信心之信心之选选 对于碳青霉烯对于碳青霉烯TMIC的要求的要求TMIC到达到达40以上，可以得到满意的临床以上，可以得到满意的临床疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清除的速率也明显加快。清除的速率也明显加快。信心之信心之信心之信心之选选%TMI
18、C=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)Kuti JL,et al:J Clin Pharmacol,43,1116-1123,2003计算计算%TMIC 的公式的公式单次给药剂量游离的药物比率表观分布容积单次给药剂量给药间隔 信心之信心之信心之信心之选选 肠杆菌科细菌的对比肠杆菌科细菌的对比MIC mg/l（n=1180株）株）碳青霉烯类对所有肠杆菌科细菌有极高的活性（敏感性碳青霉烯类对所有肠杆菌科细菌有极高的活性（敏感性99%)，美平比亚胺培南的美平比亚胺培南的MIC低低416倍倍美平美平的的抗菌抗菌活性优于亚活性优于亚胺培南胺培南 信心之信心之信心之信心之
19、选选 对肠杆菌科杆菌科细菌菌MIC90MIC90值对比（比（20032003年）年）MIC mg/lCMSS,Chin J Lab Med,December 2005,Vol 28,No.12 信心之信心之信心之信心之选选 对非发酵糖细菌对非发酵糖细菌MIC90值：值：美平的抗菌活性优于亚胺培南美平的抗菌活性优于亚胺培南美平美平VSVS亚胺培南亚胺培南CMSS,Chin J Lab Med,December 2005,Vol 28,No.12 信心之信心之信心之信心之选选 对对244株株绿脓绿脓杆菌的杆菌的MIC分布分布美平美平VSVS亚胺培南亚胺培南亚胺培南美平圈中的菌株圈中的菌株已对亚胺培
20、已对亚胺培南中介和耐南中介和耐药，而对美药，而对美平仍然敏感平仍然敏感 信心之信心之信心之信心之选选 用药情况分类用药情况分类经验性治疗目标性治疗 信心之信心之信心之信心之选选%TMIC=ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI)Kuti JL,et al:J Clin Pharmacol,43,1116-1123,2003计算%TMIC 的公式概率如何计算？概率如何计算？通过计算机模拟计算，计算每次TMIC的数值，最后统计达到40TMIC的机会，即为“达标概率”“治疗成功率”通常90以上，被认为是理想的达标概率 信心之信心之信心之信心之选选 OPTAMA:An Ai
21、d to Clinicians 信心之信心之信心之信心之选选 针对绿脓杆菌，美平的不同杆菌，美平的不同给药方案的效果方案的效果Antimicrobial Agents and Chemotherapy.Jan.2005,p.461-463MIC通过以下方法相应MIC达成标概率1g q8h（3h）1g q8h（1h）500mg q8h（1h）0.00810010099.950.01610010099.80.12510099.9999.450.2510099.9798.650.510099.8295.4110099.2889.65210096.2165.45499.181.0831.9879.62
22、3.124.41614.20032000达达标概率概率86.479.567.5 信心之信心之信心之信心之选选 文章小文章小结结基于模拟的结果：对于绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，美平0.5g q8h无法达到满意的疗效，推荐美平1g q8h 点滴3小时将会有更优异的疗效Antimicrobial Agents and Chemotherapy.Jan.2005,p.461-463 信心之信心之信心之信心之选选 美平对于常见革兰阴性菌的治疗成功率高给药给药方案方案Bactericidal CFR(%)治治疗疗成功率成功率大大肠肠杆菌杆菌肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌鲍鲍曼不曼不动动绿脓绿脓杆菌杆菌亚亚胺培南胺培
23、南 0.5g q6h97.9100.078.259.6美美 平平 0.5g q6h99.3100.084.174.1亚亚胺培南胺培南 1g q8h98.199.878.861.0美美 平平 1g q8h99.3100.084.982.1l美平美平1g,q8h的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过的给药方案对不动和绿脓的治疗成功率超过80以上，所以我们推荐美平以上，所以我们推荐美平1g,q8h作为经验性治疗的给药剂量。作为经验性治疗的给药剂量。l而亚胺培南在中国的常用剂量而亚胺培南在中国的常用剂量0.5g q6h，对绿脓杆菌的成功，对绿脓杆菌的成功率不足率不足60，易导致耐药。，易导致耐药。OP
24、TAMA North-China，2006，待发表 信心之信心之信心之信心之选选 用药情况分类用药情况分类经验性治疗目标性治疗 信心之信心之信心之信心之选选 目目标标性治性治疗剂疗剂量策略量策略对于敏感的细菌，推荐美平0.5g q8h 或q6h 信心之信心之信心之信心之选选 点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时4 29.6 35.8 42.62 41.5 48.3 55.91 54.0 61.0 68.80.5 66.5 73.7 81.60.25 79.0 86.3 94.30.125 91.5 98.8 1000.0625 100 100 1000.031
25、3 100 100 100美平美平给药方案：给药方案：0.5g q8h红色是TMIC%达到40以上 信心之信心之信心之信心之选选 分别点滴1小时，2小时，3小时 TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时4 39.8 48.3 57.82 55.5 64.8 75.31 72.3 81.8 92.60.5 88.9 98.7 1000.25 100 100 1000.125 100 100 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100美平美平给药方案给药方案0.5g q6h红色是TMIC%达到40以上 信心之信心之信心之信心之选选 对于对于MIC 4 g/ml
26、的致病菌的致病菌n如细菌室报告如细菌室报告S，即意味着致病菌即意味着致病菌对碳青霉烯的对碳青霉烯的MIC值值 4 g/mln美平的使用剂量美平的使用剂量与亚胺培南相当与亚胺培南相当美平与亚胺培南均为美平与亚胺培南均为0.5g q6h亚胺培南数据来自MSD 信心之信心之信心之信心之选选 依据依据CMSS的结果，美平的的结果，美平的MIC值比亚胺培南低值比亚胺培南低4-16倍，倍，美平有更大的机会获得更多的美平有更大的机会获得更多的%TMIC以某个菌株对亚胺培南的MIC=4，对美平的MIC=1为例用药方法：两药均为0.5g q6h亚胺培南数据来源于MSD 信心之信心之信心之信心之选选 对碳青霉烯中
27、介或耐药的细菌如何治疗？对碳青霉烯中介或耐药的细菌如何治疗？药敏报告药敏报告I 或或R，即，即MIC4，此时推荐美平加大，此时推荐美平加大剂量更延长点滴时间，最大可达剂量更延长点滴时间，最大可达6g/日，有望克日，有望克服耐药的限制，同时不增加不良反应。服耐药的限制，同时不增加不良反应。MIC=8美平美平1g q8h 点滴点滴3小时小时%TMIC=42.6%美平美平1g q8h 点滴点滴2小时小时%TMIC=48.3%点滴点滴3小时小时%TMIC=57.8%MIC=16美平美平2g q8h 点滴点滴3小时小时%TMIC=42.6%信心之信心之信心之信心之选选 亚胺培南胺培南0.5g q6h能否
28、有效治能否有效治疗耐耐药菌株？菌株？泰能0.5g q6h泰能 1g q6h 信心之信心之信心之信心之选选 美平的安全性美平的安全性l中枢中枢l肾脏肾脏l消化道消化道 信心之信心之信心之信心之选选 中枢安全性中枢安全性p在美国美平的适应症包括中枢神经系统感染，在美国美平的适应症包括中枢神经系统感染，其惊厥、发生率也只有其惊厥、发生率也只有0.7%，比没有该适，比没有该适应症的亚胺培南应症的亚胺培南仅高仅高0.3%!信心之信心之信心之信心之选选 抗菌素的临床疗效与抗菌素的临床疗效与PD和和PK有关。有关。PK/PD参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗参数可以更准确地反映抗菌药物在体内的抗菌作用的时间过程；菌作用的时间过程；根据根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；清除病原菌，提高临床治疗效果；一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，一旦选择了有效的抗生素，就应该选择最佳剂量，而不是有效的最小剂量而不是有效的最小剂量 小小 结结危重病人最昂贵的抗感染危重病人最昂贵的抗感染治疗，是使用那些无效的治疗，是使用那些无效的抗菌药物，而不是合理的抗菌药物，而不是合理的使用有效广谱抗生素。使用有效广谱抗生素。