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1、A Free sample background from Slide 1生物医学与新药开发212A Free sample background from Slide 2第一节第一节 概述概述 一、历史教训不能忘记在新药研发的历史长河中，由于客观条件的制约或人为因素，给我们留下了一些惨痛的历史教训。如：反应停事件等。我国每年有19.2万人死于“药疗”事故，药源性死亡人数是传染病死亡人数的10倍以上。1990年我国有聋哑儿童182万人，其中滥用抗生素造成中毒性耳聋的患儿逾百万。A Free sample background from Slide 3第一节第一节 概述概述 从1952-1988
2、年，文献报道因用中药中毒致死者484例，主要以雷公藤、乌头类等多见。这些毒副反应几乎涉及所有的组织器官或系统。A Free sample background from Slide 4第一节第一节 概述概述二、药物评价源远流长新药评价始于神农尝百草。我国古代的新药评价有辉煌的历史。直到19世纪以前：新药评价的方法基本上是靠人体尝试，由经验而积累。19世纪-20世纪50年代：新药评价发展时期。随着有机化学，植化，生理，生化等学科的发展，对药物作用的认识在不断提高和深化。有些新药已经开始应用实验动物模型。A Free sample background from Slide 5第一节第一节 概述概
3、述临床药理评价采用安慰剂法、单盲法、双盲法、各种对照设计、随机化处理和统计方法。2、药代动力学的兴起和广泛应用。为临床药理评价的给药方案提供依据。为种属差异和个体差异所造成的毒性差异提供药物代谢方面的原因。20世纪60年代以来：新药评价的成熟期。1、临床药理学由兴起到成熟，已成为一门独立的学科。A Free sample background from Slide 6第一节第一节 概述概述3、安全性评价技术和水平提高。60年代以来，各国相继制订GLP法规，对临床前安全性评价的内容也作了更严格的要求，并对许多具体实验操作制订了标准操作规程(standard operation procedure
4、，SOP)。4、植物化学知识在新药评价中得到广泛应用。对药用植物的化学成分的研究不断深入，使药效学及毒理学评价更加科学，客观和可靠。有毒中药的化学成分：乌头、附子、马钱子、斑蝥、巴豆、大黄A Free sample background from Slide 7第一节第一节 概述概述5、药品注册资料内容和要求渐趋统一。1990年，日、美、欧三方的药品主管部门及制药界代表发表了ICH(international conference on harmonization for drug application)共同声明，即关于药品注册协调国际会议的声明。ICH起草、修改、补充和完善新药注册资料中各
5、专题的指导原则，最终达成一致的指导原则，使各国共同遵守。ICH统一的安全性方面的指导原则有：致癌试验；遗传毒性试验；毒代动力学；一般毒性试验；生殖毒性试验；生物技术产品的安全性试验。A Free sample background from Slide 8第一节第一节 概述概述21世纪：新药评价的完善期。随着系列法规、指导原则的出台实施，全世界将有一个统一的、规范化的、标准化的新药评价的原则要求和实施细则。A Free sample background from Slide 9第二节第二节 中药非临床安全性研究中药非临床安全性研究安全性研究包括临床和非临床两个方面。非临床安全性研究在我国药政
6、法规定在临床前完成，欧美等国家则允许部分试验可在临床研究期间完成。A Free sample background from Slide 10一、中药非临床安全性研究的目的1、排除不安全药物进入临床试验：新药进入临床试验之前，必须提供安全性研究资料。第二节第二节 中药非临床安全性研究中药非临床安全性研究2、了解新药可能出现的毒副反应：通过对新药安全性进行系统的实验研究，发现其毒性作用的性质和规律，为临床安全用药提供导向。A Free sample background from Slide 11第二节第二节 中药非临床安全性研究中药非临床安全性研究3、为临床确定治疗剂量提供依据：通过对动物的最
7、小致死量与药效学有效剂量的比值，估算出新药的安全范围。4、为确定临床禁忌证提供参考：发现的药物毒性作用的靶器官，在临床考虑禁忌证时应作为重要参考。A Free sample background from Slide 12第二节第二节 中药非临床安全性研究中药非临床安全性研究二、中药安全性研究的必要性中药一般都已在临床长期使用，有毒无毒早有定论，或有文献记载，是否还有必要进行毒理学研究？回答是肯定的。1、中药应用历史悠久，一般不表现严重毒性或严重不良反应，但也非绝对安全。没有进行过系统的毒理学研究；对毒性的认识从现象上了解多，本质、机制了解少；短期毒性了解多，长期毒性了解少。许多传统认为无毒的
8、中药发现新的毒性。A Free sample background from Slide 13第二节第二节 中药非临床安全性研究中药非临床安全性研究2、用现代化技术研制、生产的中药制剂，其安全性更加不容忽视。1类中药新药及5类新药，作为中药中的有效成分或部位，其活性成分已高度浓缩，药效和毒性都已明显增强，同一般中药生药或饮片已有很大不同。即使是以中药浸膏入药，也往往由于制备工艺不同，同传统煎剂或丸、散、膏、丹的毒性有明显不同。A Free sample background from Slide 14第二节第二节 中药非临床安全性研究中药非临床安全性研究3、在本草文献中，药物有毒、无毒的记载及
9、毒性的分级尚缺乏客观实验数据。中国药典2005年版共收载有毒中药72种。其中大毒中药10种，有毒中药38种，小毒中药24种。大毒：生川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、生草乌、斑蝥。A Free sample background from Slide 15第二节第二节 中药非临床安全性研究中药非临床安全性研究三、中药非临床安全性研究的特殊性由于中药已在历史上长期使用等特殊情况，我国药政管理给予中药新药以适度的特殊政策。如：新药的长期毒性试验常规要求啮齿类和非啮齿类两种动物进行试验，但对69类中药新药可只要求一种动物，并可免报一般药理研究的试验资料和文献资料等。A Fr
10、ee sample background from Slide 16第二节第二节 中药非临床安全性研究中药非临床安全性研究22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性试验资料及文献资料。24、过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。25、遗传毒性试验资料及文献资料。26、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。药品注册管理办法附件一 A Free sample background from Slide 17第三节非临床研究质量管理规范第三节非临床研究质量管理规范药品注
11、册管理办法第十六条规定：药物临床前研究应当执行有关管理规定，其中安全性评价研究必须执行药物非临床研究质量管理规范(GLP)。A Free sample background from Slide 18第三节非临床研究质量管理规范第三节非临床研究质量管理规范一、药政法规不断完善1906年：美国制定了第一个食品和药品管理法。1938年：修订，改为“食品、药品、化妆品法”。1962年：再次修订，有14大项100余小项。1980年：第三次修订，并载于“联邦法规”中。A Free sample background from Slide 19第三节非临床研究质量管理规范第三节非临床研究质量管理规范二、G
12、LP的由来1972.10.20 新西兰在“实验室注册法”中最先提出GLP1973.3.27 丹麦提出“国家实验理事会法案”1976.11 美国开始试行GLP1978.12.22 美国作为联邦法规颁布1979.6.20 美国作为联邦法正式生效1981 国际经济合作与发展组织制定了GLP原则80年代中 日本、韩国、瑞士、瑞典、德国、加拿大、荷兰等国制定了自己的GLPA Free sample background from Slide 20第三节非临床研究质量管理规范第三节非临床研究质量管理规范我国的GLP发展：1990年成立了制定GLP的专家组，在吸收国外经验的基础上，起草了我国的GLP规范。1
13、993年10月对GLP稿进行了最后审定。1993年12月11 日，以药品非临床研究质量管理规范(试行)的名称公开发布。SDA成立后，药品非临床研究质量管理规范(试行)，共九章三十七条。1999年11月1日发布施行。药品非临床研究质量管理规范，共九章四十五条。2003年6月4日发布施行。A Free sample background from Slide 21第三节非临床研究质量管理规范第三节非临床研究质量管理规范三、GLP的基本要求1、对组织机构和人员的要求2、对仪器设备和实验材料的要求3、对实验设施的要求4、标准操作规程(SOP)5、对研究工作实施过程的要求6、对档案及其管理工作的要求7、
14、实验室资格认证及监督检查A Free sample background from Slide 22第三节非临床研究质量管理规范第三节非临床研究质量管理规范国家药监局受理GLP认证工作A Free sample background from Slide 23第四节第四节 急性毒性试验急性毒性试验 急性毒性试验(单次给药毒性试验)主要观察对实验动物一次给药后所产生的毒性症状及其程度，出现和消失的时间，死亡的发生率并计算出其最大给药量，最小致死量，半数致死量等。我国把一日内多次给药观察受试药物毒性的实验也称作急性毒性试验。A Free sample background from Slide 2
15、4第四节第四节 急性毒性试验急性毒性试验一、急性毒性试验方法的有关问题1、动物(1)动物种某些发达国家动物急性毒性试验要求包含非啮齿类在内的两种动物；中药如无特殊情况，使用一种动物即可。(2)动物的年龄、性别、体重未成年动物药酶活性低，容易表现出急毒。一般小鼠6-8周龄，两种性别，体重18-22g；大鼠6-8周龄，两种性别，体重120-150g。(3)动物数量最小致死量或半数致死量试验：小动物每组一般至少10只(雌雄各半)。大动物可用少量动物求近似致死量。A Free sample background from Slide 25第四节第四节 急性毒性试验急性毒性试验一、急性毒性试验方法的有关
16、问题2、给药方法(1)动物禁食：口服给药，给药前后禁食4-6h。(2)给药途径：口服给药为主；注射给药时要符合注射剂要求；一般不用腹腔注射；若使用溶剂需同时设定溶剂对照。A Free sample background from Slide 26第四节第四节 急性毒性试验急性毒性试验一、急性毒性试验方法的有关问题3、观察指标和致死量的计算(1)观察指标：7-14日行动(不安、多动、发声)；神经系统(举尾、振颤、痉挛、运动失调、姿态异常)；自主神经系统(眼球突出、流涎、流泪、排尿、竖毛)；死亡。(2)致死剂量计算：测不出LD50，可做最大给药量试验。A Free sample backgroun
17、d from Slide 27第四节第四节 急性毒性试验急性毒性试验二、急性毒性试验方法1、半数致死量的测定实验和统计学原理表明一群动物最小致死量的平均值相当于半数致死量。2、最大给药量试验以动物能耐受的最大浓度(溶液仍有较好的流动性)，最大体积的给药量1次或1日内23次给予动物。A Free sample background from Slide 28第四节第四节 急性毒性试验急性毒性试验二、急性毒性试验方法3、计算治疗指数LD50与ED50的比值，称为治疗指数(TI)。TI数值越大，表示该药物越安全。TI是评价同类药物或新老药物的作用和毒性的重要指标。A Free sample back
18、ground from Slide 29第四节第四节 急性毒性试验急性毒性试验三、急性毒性试验结果的评价1、可靠性评价：GLP标准2、安全性评价(1)根据急性毒性试验结果，判断供试药物毒性的强弱、毒性类型。(2)急性毒性试验结果对临床研究具有指导意义，可以为临床研究时探索安全有效剂量，避免出现急性不良反应提供依据。(3)急性毒性试验结果对推测长期毒性试验剂量具有重要意义。A Free sample background from Slide 30第五节第五节 长期毒性试验长期毒性试验 长期毒性试验是观察动物因连续用药而产生的毒性反应和严重程度，中毒时首先出现的症状，以及停药后组织和功能损害的发
19、展与恢复情况，为拟定临床安全用药剂量提供参考。A Free sample background from Slide 31第五节第五节 长期毒性试验长期毒性试验一、长期毒性试验的目的1、观察不同剂量水平的被试药物在长期连续重复多次给药的情况下，动物出现的毒性反应；剂量-效应关系；损害的靶组织或器官及可逆性；敏感指标。2、了解实验动物对药物能耐受的剂量范围和对人来说可能无毒的安全剂量。A Free sample background from Slide 32第五节第五节 长期毒性试验长期毒性试验二、长期毒性试验的实验动物1、动物种类(1)、6-9类新药，处方中药材均符合法定标准，无毒性药材，无
20、十八反、十九畏等配伍禁忌，又未经化学处理(水、乙醇粗提者除外)，难以测定出LD50，临床用药期为一个星期以内者，免做长期毒性实验。(2)、符合上述条件，用药1星期以上或需反复应用的药物，可只选用大鼠进行长期毒性实验。A Free sample background from Slide 33第五节第五节 长期毒性试验长期毒性试验二、长期毒性试验的实验动物(3)、1-5类新药，或含有毒性药材、非法定标准药材，或有十八反、十九畏等配伍禁忌的6-9类新药，长期毒性实验应用啮齿类和非啮齿类二种动物进行。A Free sample background from Slide 34第五节第五节 长期毒性试
21、验长期毒性试验二、长期毒性试验的实验动物2、动物品系实验应选用封闭群动物，如SD大鼠，Wistar大鼠。除非特殊目的，一般不用近交系动物。3、动物规格和数量啮齿类：6-8周大鼠，20只；非啮齿类：6-10月犬，6只。A Free sample background from Slide 35第五节第五节 长期毒性试验长期毒性试验二、长期毒性试验的实验动物4、饲养条件(1)通风良好(2)光照规律(3)环境清洁(4)温、湿度适中(5)食物清洁(6)密度合理A Free sample background from Slide 36第五节第五节 长期毒性试验长期毒性试验三、受试药物1、药物形式：与临
22、床给药制剂一致。2、给药途径和方法给药途径应尽量与临床一致。给药量应根据动物体重变化不断调整。3、给药分组应设3个或3个以上的剂量组：高剂量组：应有少数动物出现严重毒性反应或死亡；低剂量组：略高于有效剂量而不出现毒性反应；中剂量组：介于二者中间。4、给药周期：临床疗程2倍以上。A Free sample background from Slide 37第五节第五节 长期毒性试验长期毒性试验四、观察指标1、检测次数3个月以内：末次给药后24 h，活杀部分动物；其余动物停药后继续观察2-4周后，全面检测。3个月以上：在实验中期活杀少量动物。2、检查项目：(1)一般检查：观察行为活动，外观体征，体重
23、，摄食量，摄水量，死亡。(2)实验室检查：血液、尿液检查。(3)病理组织学检查：异常器官重点切片检查。A Free sample background from Slide 38第六节第六节 其他毒性试验其他毒性试验遗传毒性：处方中含有无法定标准的药材(或有效部位)，以及用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药。生殖毒性：用于育龄人群并可能对生殖系统产生影响的新药(如避孕药、性激素、治疗性功能障碍药、促精子生成药、保胎药以及致突变试验阳性或有细胞毒作用的新药)。致癌毒性：在长毒试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器组织生长有异常促进作用的以及致突变试验结果为阳性的新药。A Free sample background from Slide 39此此课课件下件下载载可自行可自行编辑编辑修改，修改，仅仅供参考！供参考！感感谢谢您的支持，我您的支持，我们们努力做得更好！努力做得更好！谢谢谢谢