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1、万两黄金容易得，知心一个也难求。曹雪芹天行健，君子以自强不息。地势坤，君子以厚德载物。易经目录 这节课，我们将对 系统综述和 meta 分析的 概况；进行系统综述的步骤和方法；可能出现的偏倚和它的检查方法,以及系统综述的展望进行介绍 概述 系统综述的思想最早可以追溯到 17 世纪.这里写着 17 世纪，但我觉得应该是 19 世纪,查了很多地方都没查到，都是一些 PPT 什么的。应该是笔误，结果大家都以讹传讹了。19 世纪，1888 年，诺贝尔奖得主,剑桥大学校长，瑞利勋爵(是个贵族,英国的贵族很特别，跟咱们中国理解的贵族不太一样，贵族身份是可以继承的,它跟你的经济实力、社会地位都独立.始终骄傲
2、的存在,一种抽象的东西，你可以是身无分文,但你仍然保持自己贵族的身份，举止言谈都遵循贵族的标准.很多人家财万贯，但还是很谦卑的不敢说自己是贵族。有点像承认自己是暴发户一样。英国的贵族都有爵位，总共有 5 种,公侯伯子男，公爵实际上跟国王在权力和财富上都没有差别，国王死了，排名最靠近的公爵就会成为国王，我们看国王的演讲里，老国王死后，王储集成王位，而新国王不喜欢当国王，所以就放弃王位，他的弟弟，一个公爵集成了王位.勋爵呢，除了公爵之外的那 4 个爵位的人都可以称作勋爵。.)，曾经描述个这种科学研究.他说“如果科学只是艰苦地积累事实，那么他很快就会停滞不前,好像不堪自己的重荷一般。新观念的提出或新
3、规律的发现，可以消除大量先前记忆中的负担,同时通过建立顺序性和一致性，以一种现实可用的形式存储剩下的部分。接受新资料和消化吸收旧资料两个过程同时起作用。必须指出：最值得提倡的工作是同时涉及新发现及其相关背景与解释的研究，不仅提供新事实，而且指出其与老证据之间的关系。就是说科学知识太庞大之后会禁锢自己的脚步，所以需要一种科学工作,去梳理已有的知识，他提倡进行科学研究过程中，要给出新知识的同时要梳理它与旧的知识的关系.在 1898 年，10 年后,Gould（没查出来是什么人）在费城的医学图书.馆员协会成立大会上 展望未来的医学信息时代时 提出“我认为未来医学文献的记录组织应该能使文明社会每个角落
4、任何一个迷惑的医学工作者在一小时内获得世界上所有其他人对同一个问题的知识.我们能在他的这段叙述有看出明显的系统综述的影子。是呀，多么美好的愿望，尤其在写标书或者报告的时候,真的很希望有那么个文献能把你需要的论据非常好的有理有据地展现出来.到了 1904 年，Pearson,一个很熟悉的名字，（就是卡方检验的 PEARSON），首次提出数据合并的概念。Fisher，(有一个熟悉的名字，Fisher 精确检验的 Fisher)，在 20 世纪 20 年代，介绍了对若干独立试验结果的 p 值进行合并的方法。1955 年，首个 对治疗的有效率进行 meta 分析的文章正式发表。1976 年,英国心理学
5、家 Glass，首次将合并统计量的文献综合研究成为 meta 分析.这就是meta 分析诞生的过程 而系统综述的诞生要比 meta 分析晚一些。我们知道，20 世纪最伟大的 2 个生物学领域的科学突破 发生在 20 世纪中叶。一个是 1953年 DNA 双螺旋结构的发现。另一项呢，就是随机对照临床试验的诞生。在 1948 年，英国医学杂志刊登了一篇 题为“链霉素治疗肺结核的随机对照临床试验”的文章。文章本身 呢 相比他所用的方法来说很不起眼。但 这篇文章用了一个简单又没的方法，彻底解决了 困扰临床研究几百年的 比较组之间不可比的问题。用随机分组的方法 就能实现比较组之间的混杂因素去除。这样 R
6、CT 也就是随机对照试验 就此诞生.此后世界各地随机对照研究如雨后春笋般地涌现。这时候人们发现，同为 RCT 试验,不同的研究样本量相差悬殊,质量参差不齐，有的结论甚至相互矛盾，不知道该相信谁好。吾日三省乎吾身。为人谋而不忠乎？与朋友交而不信乎？传不习乎？论语丈夫志四方，有事先悬弧，焉能钧三江，终年守菰蒲。顾炎武这个时候 Cochrane，考克兰，一个苏格兰流行病学家，提出“应根据特定病种/治疗，将所有相关的 RCT 联合起来进行综合分析，并随着新的临床试验的出现不断更新，一边得出更为可靠的结论”这个思想提出后,Chalmers 医生，经过 10 年的努力，将这一理论付诸实践，他把产科使用的2
7、26 种诊疗方法进行了系统综述，结果振动了整个医学界。仅 40%是有效的，60是无效的甚至是有害的。这样就拉开了循证医学的序幕.系统综述跟循证医学 密不可分，系统综述是循证医学中 最佳证据的重要来源。基本概念 1 接下来，咱们认识借个基本的概念，首先是系统综述，也叫 systematic review,SR.是指针对某个主题进行的二次研究，在复习、分析、整理和综合针对该主题的全部原始文献的基础上进行，综述过程要依照一定的标准化方法.一个好的系统综述应该具备以下的特征：清楚地表明题目和目的 采用综合检索策略 明确的研究入选和排除标准 列出所有入选的研究 清楚地表达每个入选研究的特点并对它们的方法
8、学质量进行分析 阐明所有排除的研究的原因 如果可能使用 meta 分析合并合格的研究的结果 如果可能对合成的结果进行敏感性分析 采用统一的格式报告研究结果 基本概念 2 meta 分析:是一类统计方法，meta 是希腊语，after 之后，more 更，comperhensive 综合,secondary 二次“的意思。国语翻译 有很多，现在最多是用荟萃分析 这个名字.meta 分析的定义也有很多中变化,到现在最公认的定义是用来比较和综合针对同一科学问题所取得的研究结果。比较和综合的结论是否有意义，取决于这些研究是否满足特定的条件。到目前,很多时候系统综述 和 meta 分析 这两个名词被交叉
9、使用。但精确的区分的话，他俩是不一样的 使用了 meta 分析对资料进行定量合并的系统综述叫 定量的系统综述 而未使用 meta 分析对资料进行定量合并 定性的系统综述 综述、系统综述和 meta 分析的关系 这张图，我们可以大概看出综述、系统综述和 meta 分析的关系。系统综述，实际上也是一类综述,他跟 meta 分析不等同，但有交叉的地方.meta 分析呢，始终统计方法，用于数据合并和综合.而综述，是个更宽泛的范畴 有人总结，综述，特别是传统综述，是有作者根据特定的目的和需要或兴趣，围绕某一个题目收集相关材料分析评价后,结合自己的观点和经验进行阐述和评论，总结成文.有时候可以叫，叙述性综
10、述、传统文献综述，这样跟系统综述区分。叙述性综述和系统综述的比较 志不强者智不达，言不信者行不果。墨翟志不强者智不达，言不信者行不果。墨翟这个表总结了叙述性综述和系统综述的差别 进行系统综述和 meta 分析的意义 接下来，咱们说说系统综述和 meta 分析的意义，也就是为什么要做系统综述评价 首先是海量信息需要整合，也就是信息时代的挑战。内年约有 200 万篇生物医学文献发表在2 万多个杂志上,要想掌握本学科的新进展新成果，就需要持续地阅读大量的文献。而需要科学决策的临床医生,科研人员和卫生部门的决策者，在信息海洋中需要迅速收集到真实有用的证据。而系统综述 这种经过对研究证据进行仔细检索、严
11、格评价系统综合的研究 正是应这种需求 避免只见树木不见森林“。也就是能对 由于随机误差，研究对象和研究设计等问题导致的 同一问题 不同回答的研究 进行二次加工后 获得参考价值高于原始文献的证据.避免，决策者由于片面的不全面的信息源导致的理解错误和决策失误。客服传统文献综述的缺陷。刚才咱们也对传统综述和系统综述进行了比较。相比系统综述,传统综述虽然能给我们在全局上更好的概括性了解，但在某个具体问题上，很深度和精度是不够的。系统综述，在资料收集，提取，归纳整理和分析上都有更为严格客观的要求，所以能够精准的给出具体问题的最佳答案。链接新旧知识的桥梁.就是瑞利勋爵说的，系统综述 能帮助人 进行新的探索
12、的同时，把新发现与旧知识更好地联系在一起。何时进行 meta 分析 概况的最后，我们要讲讲”是不是任何结果都可以进行 meta 分析合并呢？在最开始的时候 meta 分析主要是针对,随机对照试验的结果进行综合的。特别是在以下几种情况下进行 meta 分析 要做一项紧急决定,时间不允许等待新的研究 目前没有能力开展大规模的临床试验 研究结果矛盾时 各个试验在研究对象、干预措施和结局方面足够相似 但现在，作为一个统计学方法，meta 分析在更多的地方应用，比如队列研究、病例对照研究中病因假设的验证、疾病频率的统计、诊断方法的灵敏特异度的数据合并等等。但这里,需要注意，在这类观察性研究中是很难排除一
13、切偏倚，也不能完全去除混杂效应。如果研究过程中存在相同的系统误差，meta 分析只会加大这种偏倚,出现统计学的假象。因此,观察性研究资料的 meta 分析应该慎重。不是不能做，但是做了之后应该采取科学的态度进行解释.重点应该放在检查研究结果的异质性的可能来源上。Cochrane 系统评价 这里边必须提到 Cochrane 系统综述。先说说 Cochrane 这个人。他是英国著名流行病学家 他看到了研究证据对临床实践的巨大的潜在意义和价值，唤起了社会对系统总结、传播和利用临床研究证据的极大重视。以他为名建立的 Cochrane 协作网 一个国际性、非营利和独立的国际组织，致力于制作、保存和提升卫
14、生保健干预效果系统评价的可及性。以铜为镜，可以正衣冠；以古为镜，可以知兴替；以人为镜，可以明得失。旧唐书魏征列传吾日三省乎吾身。为人谋而不忠乎？与朋友交而不信乎？传不习乎？论语Cochrane 系统评价指 Cochrane 协作网统一工作手册指导下，在相应 Cochrane 评价组编辑部指导和帮助下所完成的系统评价.由于 Cochrane 协作网有严密的组织管理和质量控制系统,严格遵循考克兰系统评价者手册，采用固定的格式和内容，统一的系统评价软件（RevMan）录入和分析数据、撰写系统评价计划书和报告，发表后根据新的研究定期更新，有完善的反馈和修改机制。因此，考克兰系统综述的质量比非考克兰系统
15、综述治疗更高,被认为是单一的评价干预措施疗效的最好的信息资源.杂志叫”cochrane database of systematic reviews“2013 年影响因子 5。7 左右.第二节 步骤和方法 下面咱们具体讲讲,进行系统综述和 meta 分析的步骤和方法 系统综述和 meta 分析主要包括 选题和研究方案的制定 检索和收集原始文献 根据入选标准选择合格的研究 复习每个研究并进行质量评估 提取信息，填写摘录表，建立数据库 汇总结果 总结报告 简单说 就是 提出问题、制定方案、检索文献、收集和评价原始研究、提取数据、汇总结果 和 撰写报告等 7 个 步骤 选题和研究方案的制定 1 首先
16、是选题,也就是确定研究问题。研究选题要从自己的研究领域出发，选题要有比较重要的临床或公共卫生意义,而且目前还没有肯定一致的结论,研究问题要宽窄适宜。一般要采用 PICO 格式将研究问题结构化。即对研究对象的特征（participants）、干预措施（intervention）、与什么进行比较（comparison)和观察的结局（outcomes)四个角度进行定义，从而精炼研究题目.比如”老年人服用 EPA+DHA，与标准计量相与安慰剂对照相比，是否能改善认知功能“”早产儿服用高剂量的 DHA，与标准石集乡比，能否促进神经系统发育“”高脂血症服用鱼肝油补充剂,与安慰剂相比能否改善血脂普“”慢性肾
17、病患者服用倡廉多不饱和脂肪酸，相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展“等等 选题和研究方案的制定 2 选题确定后，就要制定研究方案，然后撰写详细的课题计划书。以考克兰 系统综述为例，计划书要阐明 选题、立题的依据；系统综述的目的；纳入原始研究的标准；检索策略；系统综述的方法：选择、评价、收集数据、结果分析;穷则独善其身，达则兼善天下。孟子人之为学，不日进则日退，独学无友，则孤陋而难成；久处一方，则习染而不自觉。顾炎武其它：封面、致谢、利益冲突、参考文献、时间安排、人员、经费、结果传播等。等内容。检索和收集原始文献 1 然后就进入检索和手机原始文献的阶段。先得制定中和检索策略,要根据研究问题
18、确定检索词,将检索词进行不同的组合 如”慢性肾病患者服用倡廉多不饱和脂肪酸，相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展“这个项目 要用 多不饱和脂肪酸的各种名称(这里要用 or)然后 And 慢性肾病的各种可能词汇（也用 or)再 and 研究类型的词汇 检索和收集原始文献 2 关键词定了，在说文献来源 一般资料收集的原则是多途径、多渠道、最大限度地收集相关文献.要包括电子数据库、灰色文献（也就是未发表的文献，如会议专题论文,学位论文，专著内的章节，制药工业的报告等等，通常这些文献难度更大，但很重要，因为这些未发表的文献通常包含阴性结果）还一种来源就是 手工检索和参考文献追溯 这里列举了一些
19、常用的 数据库 可以作为文献来源 内容的梗概 文献检索工作完成后，要进行纳入筛选.一般，文献的纳入和排除标准主要取决于研究目的，因此可以利用 PICO 四个要素是制定纳入排除标准。要对 PICO 四个要素一一作出进一步的界定 比如“慢性肾病患者服用长链多不饱和脂肪酸,相比于安慰剂对照，能否预防或延缓肾病的进展项目入选标准 1）RCT；2)使用长链多不饱和脂肪酸 n-3 LCPUFAs，包括 EPA 和/或 DHA 或鱼油作为干预措施;3)安慰剂作为对照；4)报告了肾功能的结果。同时 要 排除器官移植和终末期肾病患者。根据入选标准选择合格的研究 2 进行文献选择时，首先要进行初筛，根据题目、摘要
20、排除不相关的 然后要下载全文，进行精读，排除不符合纳入标准的文章 对信息不全面的文章,要尽量与作者联系，最大限度获取必要的信息 为了避免筛选过程中主管的偏倚，一般要求至少 2 名评价者独立筛选，出现分歧时谈论或负责人仲裁 复习每个研究并进行质量评估 对所纳入的研究进行质量评价，在进行高质量的系统综述必不可少的步骤。通过 对每个纳入的研究进行质量评估,可以实现 把质量评估的结果作为纳入评价研究的选择标准（或者最低标准);宠辱不惊，看庭前花开花落；去留无意，望天上云卷云舒。洪应明天行健，君子以自强不息。地势坤，君子以厚德载物。易经 探讨质量差异与研究结果异质性之间的相关性；在 meta 分析中根据
21、质量高低决定赋予各个研究的权重;作为汇总结果解释的参考，有助于决定结果推论的程度；为将来的研究提出建议。随机对照试验的质量评估工具 质量评估,主要包括 研究的内部真实性，就是研究本身的方法学质量如何 研究的外部真实性，就是研究结果外推的程度如何 目前有多种评价工具可以用，常用的 Jabas 评分系统 根据 单个研究“随机化方法、盲法、失访和退出 3 个角度给分 一般 3-5 分为高质量 另一个常用的是考克兰的评分标准 它从 6 个角度分 3 个等级评分 提取信息，填写摘录表，建立数据库 可塑性添加部分的内容写出来 之后就要提取数据.从每个研究中摘录如下内容 原始研究的一般资料 计算总效应值的有
22、关数据 原始研究的临床特征 方法学质量 等 举例说 就要摘取 （1)研究对象的特征，包括样本量、国家、年龄、性别、目标肾病的情况；（2)研究设计的特征，包括 n3 LCPUFA 补充剂的剂量和疗程；（3）尿蛋白排泄的测量值；（4）肾小球滤过率 GFR 或 eGFR 等内容 注意事项 这里边需要几个注意事项,就是 确定是否使用盲法摘录 选用合适的软件 统一数据单位 双录入核查 不一致地方由双方讨论或第三方仲裁 汇总结果 百川东到海，何时复西归？少壮不尽力，老大徒伤悲。汉乐府长歌行良辰美景奈何天，便赏心乐事谁家院。则为你如花美眷，似水流年。汤显祖对收集提取的资料，可以采用定性和定量的方法进行汇总
23、定性分析,就是叙述性地合成证据 一般 通过表格进行描述 描述内容包括研究设计和 PICO 特点 比较不同研究间的特点是否相似 如研究间异质性较大，则只以定性分析汇总结果 异质性检验 然后要进行异质性分析,这一步是 meta 分析重要的一环,目的是检查各个研究的结果是否具有可合并性。各个研究的设计不同条件不同，试验所定义的暴露，终点和测量方法都有差异。因此要对 临床异质性,方法学异质性，统计学异质性 等进行异质性检验,根据异质性的大小决定 是否合并及合并数据的方法 异质性检验 P0.1,I225，采用固定效应模型（fixeffect model）异质性检验 P0.1，25 I2 50，采用随机效
24、应模型（random-effects model）异质性严重,P0。1,50%I2 不推荐合并，进行亚组分析或敏感性分析 对异质性的来源进行解释。meta 分析 所谓的 meta 分析，其实就是进行加权平均，把很多个小研究结果汇总成一个大的更可靠的结果。要根据研究目的和资料类型选择 效应指标 可以是 二值计数资料 比值比（OR）危险比（RR）危险差（RD)连续计量资料 权重均数差（WMD）标化均数差（SMD)时间-事件资料 比值比/危险比（OR/HR）方差倒数 使用者自定义 吾日三省乎吾身。为人谋而不忠乎？与朋友交而不信乎？传不习乎？论语以铜为镜，可以正衣冠；以古为镜，可以知兴替；以人为镜，可
25、以明得失。旧唐书魏征列传敏感性分析和亚组分析 异质性大的时候进行敏感性分析和亚组分析 就是为了 探索异质性的来源。是什么导致了 一个或一类研究结果与其他不一致.这里边 敏感性分析（sensitivity analysis）就是采用剔除具有某种特点的研究后再进行分析的方法。这些特点是可能影响合并结果的因素,如方法学质量低、小样本量、未采取盲法等.亚组分析（subgroup analysis)就是针对不同研究特征进行资料的分析，在方案制定阶段就应该确定哪些亚组分析。总结报告 数据处理和分析完后要出一个总结报告 meta 分析的结果 可以用森林图标是 水平线 代表每个研究的结果 中间的方框代表研究结
26、果的点估计值 方框的大小代表该研究的权重 线宽代表 95%可信度区间 垂直线是 无效应线，那个研究如果穿过了垂直线，说明这个研究的结果中午统计学意义.菱形方框代表合并后的研究结果 他的长度,是 95%可信区间 最后，可以参考 2009 年国际上提出的系统综述和 meta 分析有限报告条目进行总结报告（PRISMA）。这个条目清单有 27 个条目。这 27 个条目对透明报告系统综述很重要。第三节 偏倚及其检查 之前咱们也讲了 meta 分析 对各个研究结果进行统计合成，本身不能排除原始资料中的偏倚，而且在文献查找，选择的过程中还可能引入新的偏倚.这些偏倚需要谨慎对待。发表偏倚就是一种可能的在进行
27、 meta 分析和系统综述时引入的偏倚 所谓的发表偏倚 是指具有统计学显著性意义的研究结果较无显著性意义和无效的结果被报告和发表的可能性更大.就是说阳性结果更可能发表 有数据（是阴性数据的 3 倍，而且平均要早 3-4 年）一般消除 选择偏倚的方法有 RCT 注册；就是 rct 研究开始的时候就有机构对所有 RCT 研究进行登记，以便日后进行汇总。多种途径检索；尽量多的挖掘可信的阴性结果 检测发表偏倚的统计学方法。包括敏感性检验,漏斗图，失效安全系数等 等会讲 百川东到海，何时复西归？少壮不尽力，老大徒伤悲。汉乐府长歌行丈夫志四方，有事先悬弧，焉能钧三江，终年守菰蒲。顾炎武 其他偏倚 除了上述
28、两种常见偏倚外，还可能 偏倚的种类 还有一种偏倚叫定位偏倚，指在已发表的研究中，阳性结果的文章更容易以英文发表在国际性杂志，被引用的次数可能更多，重复发表的可能性更大，从而带来文献定位中的偏倚。一般有两种 一个叫英语偏倚，是指 阳性结果更可能在 英语文献中发表 而 阴性结果更可能在 本土语言文献中发表 文献库偏倚 阳性结果更容易在影响力大的 数据库中发表 而 阴性的 则更可能被 影响力弱的 小的数据库收录 这里值得重提的是 小的文献库 本地杂志 中的文章可能质量不好。把他们纳入有时候会有 一条鱼腥了一锅粥的风险 这个时候 每个单个研究进行质量评估的意义就显现出来了.通过它可以把质量差的研究排除
29、出去。或者给予更低的权重。偏倚的检查 刚才说 meta 分析本身可能带来这么多的偏倚，该怎么办呢？答案就是 进行偏倚检查 根据基本的入选标准收集全部研究后，根据入选标准进行敏感性分析，是检查偏倚的最佳途径。需要再次强调的是 偏倚检查 不是为了消除偏倚，是把它检查出来，表明，跟结果同时呈现。常用的方法有漏斗图 就是以研究的效应估计值作为横坐标,样本量作为纵坐标画出的散点图 漏斗图分析就是根据图形的不对称程度判断 meta 分析中偏倚有无的一种简单方法 如果 meta 分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗；反之，如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在 漏斗图 最早的时候漏斗图是否对称 只能肉眼看，1997 年 Egger 等 提出了 Egger 检验 使漏斗图的判定更加客观 那么漏斗图出现不对称经常是因为什么呢?其身正，不令而行；其身不正，虽令不从。论语老当益壮，宁移白首之心；穷且益坚，不坠青云之志。唐王勃