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1、揭开生命的奥秘揭开生命的奥秘人类基因组计划人类基因组计划HGP(Human Genome Projects)1、HGP简介简介2、HGP的主要任务的主要任务3、HGP对人类的重要意义对人类的重要意义4、HGP进展与未来进展与未来5、我国对人类基因组计划的贡献我国对人类基因组计划的贡献6、功能基因组学功能基因组学7、基因组相关的伦理学问题基因组相关的伦理学问题8、HGP对生物信息学提出挑战对生物信息学提出挑战1、HGP简介简介人类基因组计划是由美国科学家于人类基因组计划是由美国科学家于1985年率先年率先提出、于提出、于1990年正式启动的。美国、英国、法年正式启动的。美国、英国、法国、德国、日
2、本和我国科学家共同参与了这一国、德国、日本和我国科学家共同参与了这一价值达价值达30亿美元的人类基因组计划。这一计划亿美元的人类基因组计划。这一计划旨在为旨在为30多亿个碱基对构成的人类基因组精确多亿个碱基对构成的人类基因组精确测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上测序，发现所有人类基因并搞清其在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息的位置，破译人类全部遗传信息。曼哈顿计划曼哈顿计划阿波罗计划阿波罗计划科学家的胆略科学家的胆略诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco于于1986年发表年发表短文短文肿瘤研究的转折点：人类基因组测序肿瘤研究的转折点：人类基因组测序（Science
3、,231:10551056）。）。文文中指出：如果我们想更多地了解肿瘤，我们从中指出：如果我们想更多地了解肿瘤，我们从现在起必须关注细胞的基因组。现在起必须关注细胞的基因组。从哪个物从哪个物种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应种着手努力？如果我们想理解人类肿瘤，那就应从人类开始。从人类开始。人类肿瘤研究将因对人类肿瘤研究将因对 DNA 的的详细知识而得到巨大推动。详细知识而得到巨大推动。”什么是基因组什么是基因组(Genome)基因组就是一个物种中所有基因的整体组成基因组就是一个物种中所有基因的整体组成人类基因组有两层意义：人类基因组有两层意义：遗传信息遗传信息 遗传物质遗传物质从整体水
4、平研究基因的存在、基因的结构与从整体水平研究基因的存在、基因的结构与功能、基因之间的相互关系。功能、基因之间的相互关系。人类染色体人类染色体为什么选择人类的基因组进行研究？为什么选择人类的基因组进行研究？人类是在人类是在“进化进化”历程上最高级的生物历程上最高级的生物 认识自身认识自身 掌握生老病死规律掌握生老病死规律 疾病的诊断和治疗疾病的诊断和治疗 了解生命的起源了解生命的起源在人类基因组计划中，在人类基因组计划中，包括对五种生物基因组的包括对五种生物基因组的研究：研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种之为人类的五种“模式生物模式生物”
5、。HGP的诞生的诞生1984年年12月月Utah州的州的Alta,White R受美国能源部的委托，主持召开了一个受美国能源部的委托，主持召开了一个小型会议，讨论小型会议，讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组的重组技术的发展及测定人类整个基因组的DNA序列序列的意义。的意义。1985年年6月，在美国加州举行了一次会议，美国能源部提出了月，在美国加州举行了一次会议，美国能源部提出了“人类基因人类基因组计划组计划”的初步草案。的初步草案。1986年年6月，在新墨西哥州讨论了这一计划的可行性。随后美国能源部宣月，在新墨西哥州讨论了这一计划的可行性。随后美国能源部宣布实施这一草案。布实施这一草
6、案。1987年初，美国能源部与国家医学研究院（年初，美国能源部与国家医学研究院（NIH）为为“人类基因组计划人类基因组计划”下拨了启动经费约下拨了启动经费约550万美元，万美元，1987年总额近年总额近1.66亿美元。同时，美国亿美元。同时，美国开始筹建人类基因组计划实验室。开始筹建人类基因组计划实验室。1989年美国成立年美国成立“国家人类基因组研究中心国家人类基因组研究中心”。诺贝尔奖金获得者。诺贝尔奖金获得者J.Waston出任第一任主任。出任第一任主任。1990年，历经年，历经5年辩论之后，美国国会批准美国的年辩论之后，美国国会批准美国的“人类基因组计划人类基因组计划”于于10月月1日
7、正式启动。美国的人类基因组计划总体规划是：拟在日正式启动。美国的人类基因组计划总体规划是：拟在15年内至少年内至少投入投入30亿美元，进行对人类全基因组的分析。亿美元，进行对人类全基因组的分析。1987年，年，意大利共和国意大利共和国国家研究委员会开始国家研究委员会开始HGP研究，其特点是技术研究，其特点是技术多样（多样（YAC，杂种细胞，杂种细胞，cDNA等）、区域集中（基本上限于等）、区域集中（基本上限于Xq24-qter区域）区域）1989年年2月英国开始月英国开始HGP，特点是：帝国，特点是：帝国癌症癌症研究基金会与国家医学研究基金会与国家医学研究委员会研究委员会(ICRP-MRC)共
8、同负责全国协调与资金调控，剑桥附近的共同负责全国协调与资金调控，剑桥附近的Sanger中心注重首先在线虫基因组上积累经验，改进大规模中心注重首先在线虫基因组上积累经验，改进大规模DNA测序技测序技术；同时建立了术；同时建立了YAC库的筛选与库的筛选与克克隆、特异细胞系、隆、特异细胞系、DNA探针探针、基因组、基因组DNA、cDNA文库文库、比较生物基因组、比较生物基因组DNA序列、信息分析等的序列、信息分析等的“英国人英国人类基因组资源中心类基因组资源中心”。可谓。可谓“资源集中、全国协调资源集中、全国协调”。1990年年6月月法兰西共和国法兰西共和国的的HGP启动。科学研究部委托国家医学科学
9、启动。科学研究部委托国家医学科学院制定院制定HGP，主要特点是注重整体基因组、，主要特点是注重整体基因组、cDNA和自动化。建立了人和自动化。建立了人类多态性研究中心（类多态性研究中心（CEPH），在全基因组），在全基因组YAC重叠群、重叠群、微卫星标记微卫星标记（遗传图遗传图）的构建以及驰名世界的用作基因组研究的经典材料）的构建以及驰名世界的用作基因组研究的经典材料CEPH家家系（系（80个个3代多个体家系）方面产生了巨大影响。代多个体家系）方面产生了巨大影响。1995年德意志联邦共和国开始年德意志联邦共和国开始HGP，来势迅猛，先后成立了资源中心和，来势迅猛，先后成立了资源中心和基因扫描定
10、位中心，并开始对基因扫描定位中心，并开始对21号染色体的大规模测序工作。号染色体的大规模测序工作。1990年年6月月欧共体欧共体通过了通过了“欧洲欧洲人类基因组研究计划人类基因组研究计划”，主要资助，主要资助23个实个实验室重点用于验室重点用于“资源中心资源中心”的建立和运转。还有的建立和运转。还有丹麦王国丹麦王国、俄罗斯联邦俄罗斯联邦、日本、日本、大韩民国大韩民国、澳大利亚澳大利亚等。等。1994年，我国年，我国HGP在在吴旻吴旻、强伯勤强伯勤、陈竺陈竺、杨焕明杨焕明的倡导下启动，最初的倡导下启动，最初由国家自然科学基金会和由国家自然科学基金会和863高科技计划的支持下，先后启动了高科技计划
11、的支持下，先后启动了“中华民中华民族族基因组中若干位点基因结构的研究基因组中若干位点基因结构的研究”和和“重大疾病相关基因的定位、重大疾病相关基因的定位、克隆、结构和功能研究克隆、结构和功能研究”，1998年在国家科技部的领导和牵线下，年在国家科技部的领导和牵线下，1998年在年在上海上海成立了南方基因中心，成立了南方基因中心，1999年在年在北京北京成立了北方人类基因组中成立了北方人类基因组中心，心，1998年，组建了中科院遗传所。年，组建了中科院遗传所。1999年年7月在国际人类基因组注册，月在国际人类基因组注册，得到完成人类得到完成人类3号染色体短臂上一个约号染色体短臂上一个约30Mb区
12、域的测序任务，该区域约区域的测序任务，该区域约占人类整个基因组的占人类整个基因组的1。HGP诞生过程中的质疑诞生过程中的质疑计划的必要性问题计划的必要性问题计划的现实性问题计划的现实性问题为什么不选择基因组小的或有经济意义的生物为什么不选择基因组小的或有经济意义的生物 认为认为“制图制图”是在沙漠里建公路，是在沙漠里建公路，“测序测序”是是把把“垃圾垃圾”分类，选择分类，选择“模式动物模式动物”是拼凑是拼凑“诺亚方舟诺亚方舟”。HGP的目的的目的 解码生命解码生命 了解生命的起源了解生命的起源 了解生命体生长发育的规律了解生命体生长发育的规律 认识种属之间和个体之间存在差异的起因认识种属之间和
13、个体之间存在差异的起因认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象命现象为疾病的诊治提供科学依据。为疾病的诊治提供科学依据。2、HGP的主要任务的主要任务遗传图谱遗传图谱物理图谱物理图谱 序列图谱序列图谱转录图谱转录图谱分子遗传图谱，即通过亲本的杂交，分分子遗传图谱，即通过亲本的杂交，分析后代的基因或其他特异分子标记之间析后代的基因或其他特异分子标记之间的重组率，并用重组率来表示两个基因的重组率，并用重组率来表示两个基因之间距离的线性连锁图谱。遗传图谱提之间距离的线性连锁图谱。遗传图谱提供了基因在染色体上的坐标，为基因的供了基因在染色体上的坐标，为基因的定位克
14、隆提供了较为精确的位置，它的定位克隆提供了较为精确的位置，它的分子坐标也为物理图谱中重叠群的定位分子坐标也为物理图谱中重叠群的定位提供了可能。遗传作图无论在理论上还提供了可能。遗传作图无论在理论上还是在实践中都有很重要的意义。是在实践中都有很重要的意义。遗传图谱（遗传图谱（genetic map）又称连锁图谱）又称连锁图谱(linkage map)，它是以具有遗传多态性（在一个遗传位，它是以具有遗传多态性（在一个遗传位点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出点上具有一个以上的等位基因，在群体中的出现频率皆高于现频率皆高于1%）的遗传标记为）的遗传标记为“路标路标”，以，以遗传学距离（在减数分裂
15、事件中两个位点之间遗传学距离（在减数分裂事件中两个位点之间进行交换、重组的百分率，进行交换、重组的百分率，1%的重组率称为的重组率称为1cM）为图距的基因组图。遗传图谱的建立为）为图距的基因组图。遗传图谱的建立为基因识别和完成基因定位创造了条件。基因识别和完成基因定位创造了条件。遗传图谱遗传图谱-孟德尔的孟德尔的“新生新生”n遗遗传传连连锁锁图图：通通过过计计算算连连锁锁的的遗遗传传标标志志之之间间的的重重组组频频率率，确确定定它它们们的的相相对对距距离离，一一般般用用厘厘摩摩（cM，即即每每次次减减数数分分裂的重组裂的重组频率为频率为1%）表示。表示。6000多个遗传标记已经能够把人的基因多
16、个遗传标记已经能够把人的基因组分成组分成6000多个区域，使得连锁分析法多个区域，使得连锁分析法可以找到某一致病的或表现型的基因与可以找到某一致病的或表现型的基因与某一标记邻近（紧密连锁）的证据，这某一标记邻近（紧密连锁）的证据，这样可把这一基因定位于这一已知区域，样可把这一基因定位于这一已知区域，再对基因进行分离和研究。对于疾病而再对基因进行分离和研究。对于疾病而言，找基因和分析基因是个关键。言，找基因和分析基因是个关键。物理图谱物理图谱-路标与路轨路标与路轨物理图谱（物理图谱（physical map）是指有关构成）是指有关构成基因组的全部基因的排列和间距的信息，基因组的全部基因的排列和间
17、距的信息，它是通过对构成基因组的它是通过对构成基因组的DNA分子进行分子进行测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是测定而绘制的。绘制物理图谱的目的是把有关基因的遗传信息及其在每条染色把有关基因的遗传信息及其在每条染色体上的相对位置线性而系统地排列出来。体上的相对位置线性而系统地排列出来。n1998 年年完完成成了了具具有有52,000个个序序列列标标签签位位点点(STS)，并并覆覆盖人类基因组大部分区域的连续克隆系的物理图谱。盖人类基因组大部分区域的连续克隆系的物理图谱。敲碎基因组，分析研究内容所处的染色体位置敲碎基因组，分析研究内容所处的染色体位置敲碎基因组，分析研究内容所处的染色体位置敲碎基因
18、组，分析研究内容所处的染色体位置DNA物理图谱是顺序测定的基础物理图谱是顺序测定的基础,也可理也可理解为指导解为指导DNA测序的蓝图。广义地说，测序的蓝图。广义地说，DNA测序从物理图谱制作开始，它是测测序从物理图谱制作开始，它是测序工作的第一步。序工作的第一步。基因转录图谱基因转录图谱-生命的乐谱生命的乐谱转录图谱是在识别基因组所包含的蛋白转录图谱是在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上绘制的结合有关基质编码序列的基础上绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信息的图谱。因序列、位置及表达模式等信息的图谱。对对基基因因转转录录表表达达产产物物mRNA互互补补的的cDNA（其其片片段段称称
19、为为表表达达序序列列标标签签，EST）进进行行大大规规模模测测序序是是序序列列标标签签位位点点的的主主要来源，并以此构建人类基因组转录图（基因图）。要来源，并以此构建人类基因组转录图（基因图）。序列图谱序列图谱-重中之重重中之重随着遗传图谱和物理图谱的完成，测序随着遗传图谱和物理图谱的完成，测序就成为重中之重的工作。就成为重中之重的工作。DNA序列分析序列分析技术是一个包括制备技术是一个包括制备DNA片段化及碱基片段化及碱基分析、分析、DNA信息翻译的多阶段的过程。信息翻译的多阶段的过程。通过测序得到基因组的序列图谱通过测序得到基因组的序列图谱 大规模基因组测序大规模基因组测序 Megabac
20、e 测序仪测序仪3700 测序仪测序仪大规模测序基本策略大规模测序基本策略n逐逐个个克克隆隆法法：对对连连续续克克隆隆系系中中排排定定的的BAC克克隆隆逐逐个个进进行行亚亚克克隆隆测测序序并并进进行行组组装装（公公共共领领域域测测序计划）序计划）n全全基基因因组组鸟鸟枪枪法法：在在一一定定作作图图信信息息基基础础上上，绕绕过过大大片片段段连连续续克克隆隆系系的的构构建建而而直直接接将将基基因因组组分分解解成成小小片片段段随随机机测测序序，利利用用超超级级计计算算机机进进行行组组装（美国装（美国Celera公司）公司）运用计算机软件进行序列拼接运用计算机软件进行序列拼接通通过过对对进进化化不不同
21、同阶阶段段的的生生物物体体基基因因组组序序列列的的比比较较，发发现现基基因因组组结结构构组组成和功能调节的规律。成和功能调节的规律。模式生物体的研究模式生物体的研究n利利用用酵酵母母、线线虫虫、果果蝇蝇、大大肠肠杆杆菌菌斑斑马马鱼鱼、小小鼠鼠等等模模式式生生物物体体进进行行基基因因的的剔剔除除或或转转基基因因的的研研究究，从从而而在在整体水平认识基因的功能。整体水平认识基因的功能。酵母酵母大肠杆菌大肠杆菌果蝇果蝇线虫线虫小鼠小鼠3 3、HGPHGP对人类的重要意义对人类的重要意义HGP对医学的影响对医学的影响发现新的致病基因发现新的致病基因发展一些复杂疾病的早期基因诊断方法，如发展一些复杂疾病
22、的早期基因诊断方法，如“肿瘤肿瘤基因组解剖计划基因组解剖计划”通过基因治疗解决传统方法无法解决的疑难杂症通过基因治疗解决传统方法无法解决的疑难杂症疾病易感基因的识别及对风险人群进行生活方式、疾病易感基因的识别及对风险人群进行生活方式、环境因子的干预环境因子的干预人类基因组多样性与个体化医学人类基因组多样性与个体化医学我我爸爸爸爸给给你你爸爸爸爸开开过过同同样样的的药药！这就是遗传！这就是遗传！所有的疾病，都可以说是基因病所有的疾病，都可以说是基因病“基因病基因病”概念：概念：基因相关论：所有疾病都与人类基因有关；基因相关论：所有疾病都与人类基因有关；基因修饰论：所有药物都是通过修饰基因本基因修
23、饰论：所有药物都是通过修饰基因本身结构、改变基因的表达调控、影响基因产身结构、改变基因的表达调控、影响基因产物的功能而起作用的；物的功能而起作用的；人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功能完整性至关重要的信息。能完整性至关重要的信息。单基因病：单基因病：定位克隆定位克隆和和定位候选克隆定位候选克隆的全新思路，导的全新思路，导致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发现，为这些一大批单基因遗传病致病基因的发现，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。
24、亨廷顿舞蹈病亨廷顿舞蹈病:该病以运动障碍、痴呆和精神行为异常该病以运动障碍、痴呆和精神行为异常为主要临床表现。为主要临床表现。90%的亨廷顿病患者中，舞蹈样动的亨廷顿病患者中，舞蹈样动作是最常见的运动障碍。舞蹈动作常自肢体远端开始，作是最常见的运动障碍。舞蹈动作常自肢体远端开始，病情进展时逐渐发展为全身性并影响随意运动。其病病情进展时逐渐发展为全身性并影响随意运动。其病理改变包括神经元缺失和神经胶质增生，主要见于大理改变包括神经元缺失和神经胶质增生，主要见于大脑皮质和纹状体。脑皮质和纹状体。临床诊断：本病的临床诊断有赖于病人同时有舞临床诊断：本病的临床诊断有赖于病人同时有舞蹈病，认知功能减退，
25、精神行为异常和亨廷顿基因有蹈病，认知功能减退，精神行为异常和亨廷顿基因有不稳定的不稳定的CAG重复。当重复次数超过重复。当重复次数超过42时，该病可确时，该病可确诊。诊。通过定位克隆技术寻找疾病基因的过程通过定位克隆技术寻找疾病基因的过程 多基因疾病：多基因疾病：心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病，是目前疾病基因研究的自身免疫性疾病，是目前疾病基因研究的重点。重点。健康相关研究是人类基因组计划的重要组健康相关研究是人类基因组计划的重要组成部分，并于成部分，并于1997年相继提出了
26、：年相继提出了：肿瘤基因组解剖计划肿瘤基因组解剖计划 “环境基因组学计划环境基因组学计划HGP对生物技术的影响对生物技术的影响基因工程药物：分泌蛋白（多肽激素，生长基因工程药物：分泌蛋白（多肽激素，生长因子，趋化因子，凝血和抗凝血因子等）及因子，趋化因子，凝血和抗凝血因子等）及其受体；其受体；诊断和研究试剂产业：基因和抗体试剂盒、诊断和研究试剂产业：基因和抗体试剂盒、诊断和研究用生物芯片、疾病和筛药模型；诊断和研究用生物芯片、疾病和筛药模型；对细胞、胚胎、组织工程的推动：胚胎和成对细胞、胚胎、组织工程的推动：胚胎和成年期干细胞、克隆技术、器官再造。年期干细胞、克隆技术、器官再造。HGP对制药业
27、的影响对制药业的影响筛选新药和药物的靶点，分析药理过程；筛选新药和药物的靶点，分析药理过程；进行药物设计，对基因蛋白产物的高级进行药物设计，对基因蛋白产物的高级结构分析、预测、模拟药物作用结构分析、预测、模拟药物作用“口袋口袋”个体化的药物治疗：药物基因组学个体化的药物治疗：药物基因组学基因组学、生物信息学与新药研制基因组学、生物信息学与新药研制未来的药物研究过程将是基于生物信未来的药物研究过程将是基于生物信息知识挖掘的过程息知识挖掘的过程数据处理和关联分析发现药物作用对象确定靶目标分子针对靶目标进行合理的药物设计HGP对社会经济的重要影响对社会经济的重要影响生物产业与信息产业是一个国家的两生
28、物产业与信息产业是一个国家的两大经济支柱大经济支柱 发现新功能基因的社会和经济效益发现新功能基因的社会和经济效益转基因食品转基因食品转基因药物（如减肥药，增高药）转基因药物（如减肥药，增高药）生物的进化史，都刻写在各基因组的生物的进化史，都刻写在各基因组的“天书天书”上上草履虫是人的亲戚草履虫是人的亲戚13亿年；亿年；人是由人是由300400万年前的一种猴子进化来的；万年前的一种猴子进化来的；人类第一次人类第一次“走出非洲走出非洲”200万年的古万年的古猿；猿；人类的人类的“夏娃夏娃”来自于非洲，距今来自于非洲，距今20万年万年第二次第二次“走出非洲走出非洲”？HGP对生物进化研究的影响对生物
29、进化研究的影响HGP带来的负面作用带来的负面作用侏罗纪公园不只是科幻故事侏罗纪公园不只是科幻故事种族选择性灭绝性生物武器种族选择性灭绝性生物武器基因专利战基因专利战基因资源的掠夺战基因资源的掠夺战基因与个人隐私基因与个人隐私HIV受体基因专利垄断事件：美国受体基因专利垄断事件：美国HGS宣布：宣布：“已向美国专利和商标局已向美国专利和商标局PTO成功申请了一个成功申请了一个在在HIV爱滋病病毒感染中起关键作用的基因的爱滋病病毒感染中起关键作用的基因的专利，该基因编码一个称作专利，该基因编码一个称作CCR5的细胞表面的细胞表面受体蛋白，该蛋白是受体蛋白，该蛋白是HIV病毒侵入人体细胞所病毒侵入人
30、体细胞所必须结合的位点。必须结合的位点。”HGS预计：预计：“以以CCR5为药为药靶开发的新药，包括艾滋病治疗类药物以及抗靶开发的新药，包括艾滋病治疗类药物以及抗溃疡和抗过敏类药物，每年的销售额能达到溃疡和抗过敏类药物，每年的销售额能达到400亿美元。亿美元。”消息公布后，消息公布后，HGS股价当天创股价当天创出新高，达到出新高，达到188美元股，一天内涨幅高达美元股，一天内涨幅高达21%。HGS仅仅因为对仅仅因为对CCR5基因测了序，就基因测了序，就获得了基于获得了基于CCR5的有关专利权，而的有关专利权，而1996年那些首先发现年那些首先发现“HIV通过与通过与CCR5受体受体结合而侵染人
31、体免疫细胞结合而侵染人体免疫细胞”的科学家以的科学家以及那些在爱滋病研究领域做出了巨大贡及那些在爱滋病研究领域做出了巨大贡献的科学家，却因在专利申请上比献的科学家，却因在专利申请上比HGS晚了一步而无法享用基于晚了一步而无法享用基于CCR5基因的有基因的有关专利。关专利。Myriad Genetic公司关于遗传性乳腺癌和公司关于遗传性乳腺癌和卵巢癌相关基因的专利卵巢癌相关基因的专利.仅通过这一专利出售的基因检测服务在仅通过这一专利出售的基因检测服务在2009年获利年获利3.2亿美元，因为这一专利权，亿美元，因为这一专利权，他们公司在分子诊断方面的销售增长近他们公司在分子诊断方面的销售增长近47
32、%。据悉，检测。据悉，检测BRCA1与与BRCA2的服的服务价值务价值3000美金。美金。大约有大约有20%的人类基因已被授予专利，的人类基因已被授予专利，这些基因涉及到阿尔茨海默氏症、肌肉这些基因涉及到阿尔茨海默氏症、肌肉萎缩症、结肠癌、哮喘和其他许多疾病。萎缩症、结肠癌、哮喘和其他许多疾病。DNA Report我这辈子没戏了！个个人人隐隐私私！基基因因注注定定论论？4 4、HGPHGP进展与未来进展与未来整个完成的时间提前到了整个完成的时间提前到了2003年，比原计年，比原计划提前了两年。而原订于划提前了两年。而原订于2001年完成的人年完成的人类基因组的基本构图也提前一年，在类基因组的基
33、本构图也提前一年，在2000年年6月月26日由美国总统克林顿与英国首相布日由美国总统克林顿与英国首相布莱尔联合宣布完成，这一天也因此成为人莱尔联合宣布完成，这一天也因此成为人类历史上类历史上“值得载入史册的一天值得载入史册的一天”。后基因组计划，即功能基因组计划的开始。后基因组计划，即功能基因组计划的开始。人类单倍体基因组人类单倍体基因组n含含 30 亿亿 碱基对碱基对(bp)的的 DNA序列。序列。n编码序列约编码序列约占占3%，非编码序列约占，非编码序列约占97%。n包包括括约约4 10万万个个基基因因，分分布布于于22条条常常染染色色体体和和 X、Y性染色体。性染色体。5、我国对人类基因
34、组计划的贡献、我国对人类基因组计划的贡献1994年，我国年，我国HGP在吴旻、强伯勤、陈竺、杨焕明的倡在吴旻、强伯勤、陈竺、杨焕明的倡导下启动，最初由国家自然科学基金会和导下启动，最初由国家自然科学基金会和863高科技计高科技计划的支持下，先后启动了划的支持下，先后启动了“中华民族基因组中若干位点中华民族基因组中若干位点基因结构的研究基因结构的研究”和和“重大疾病相关基因的定位、克隆、重大疾病相关基因的定位、克隆、结构和功能研究结构和功能研究”；1998年在国家科技部的领导和牵线下，年在国家科技部的领导和牵线下，1998年在上海成年在上海成立了南方基因中心；立了南方基因中心；1999年在北京成
35、立了北方人类基因组中心；年在北京成立了北方人类基因组中心；1999年年7月在国际人类基因组注册，得到完成人类月在国际人类基因组注册，得到完成人类3号染号染色体短臂上一个约色体短臂上一个约30Mb区域的测序任务，该区域约占区域的测序任务，该区域约占人类整个基因组的人类整个基因组的1。国际人类基因组国际人类基因组测序任务分配情况测序任务分配情况人类基因组人类基因组 1%测序计划测序计划1999年年9月月1日：国际公共领域测序计划接纳中国，杨日：国际公共领域测序计划接纳中国，杨焕明教授领回任务；焕明教授领回任务；1999年年11月月12日：科技部中国生物工程开发中心、中日：科技部中国生物工程开发中心
36、、中科院生命科学和生物技术局、科院生命科学和生物技术局、“863”计划生物领域专计划生物领域专家委员会召开家委员会召开“参加国际人类基因组计划并完成参加国际人类基因组计划并完成1%基基因组测序工作因组测序工作”专家讨论会，决定专家讨论会，决定“863”计划出资计划出资3000万元，中科院出资万元，中科院出资1000万元；万元；1999年年11月月29日：科技部下达对国家人类基因组北、日：科技部下达对国家人类基因组北、南方研究中心和中国科学院遗传所拨款通知，中科院南方研究中心和中国科学院遗传所拨款通知，中科院同时下达专项经费。同时下达专项经费。遗传病基因克隆重大突破遗传病基因克隆重大突破夏家辉教
37、授实验室夏家辉教授实验室夏家辉教授实验室夏家辉教授实验室19981998年克隆了高频耳聋疾病基因年克隆了高频耳聋疾病基因年克隆了高频耳聋疾病基因年克隆了高频耳聋疾病基因20012001年上海和北京科学家发现年上海和北京科学家发现年上海和北京科学家发现年上海和北京科学家发现遗传性乳光牙本质遗传性乳光牙本质遗传性乳光牙本质遗传性乳光牙本质II II型基因型基因型基因型基因又一次成功！又一次成功！水稻基因研究水稻基因研究6、功能基因组学、功能基因组学基因组基因组DNA测序：测序：人类对自身基因组认识的第一步。人类对自身基因组认识的第一步。功能基因组学：功能基因组学：从基因组信息与外界环境相互作用的高
38、度，阐明从基因组信息与外界环境相互作用的高度，阐明基因组的功能。基因组的功能。功能基因组学的研究内容：功能基因组学的研究内容：人类基因组人类基因组 DNA 序列变异性研究序列变异性研究基因组表达调控的研究基因组表达调控的研究模式生物体的研究模式生物体的研究生物信息学生物信息学基因组表达及调控的研究基因组表达及调控的研究在全细胞的水平，识别所有基因组表达产物：在全细胞的水平，识别所有基因组表达产物：mRNA：c DNA 阵列阵列蛋白质：二维电泳蛋白质：二维电泳 质谱质谱研究生物大分子相互作用：研究生物大分子相互作用：阐明基因组表达在发育过程中的时、空的整体调控网阐明基因组表达在发育过程中的时、空
39、的整体调控网络。络。蛋白质组学：蛋白质组学：高通量解析蛋白质的高级结构，是连接基因组功能研高通量解析蛋白质的高级结构，是连接基因组功能研究和新药开发的桥梁。究和新药开发的桥梁。基因芯片基因芯片基因芯片示意基因芯片示意人类基因组芯片人类基因组芯片 (Genetic Files)美国总统克林顿在1998年10月对全国的演讲中指出:“未来十二年,基因芯片将为我们一生中的疾病预防指点迷津”。特定基因检测特定基因检测突变检测突变检测多态性分析多态性分析基因表达谱基因表达谱基因芯片的应用基因芯片的应用生物信息学的工具生物信息学的工具基因相关性研究基因相关性研究基因功能基因功能药物设计和开发药物设计和开发潜
40、在反义试剂开发潜在反义试剂开发个体化医疗个体化医疗身份识别身份识别基因诊断基因诊断其他与生物有关的领域其他与生物有关的领域二二维维电电泳泳图图7、基因组相关的伦理学问题、基因组相关的伦理学问题要不是你的基因告了密，我们本可以录用你。有关问题有关问题“基因是人类的共同财产基因是人类的共同财产”VS “人类基因组实际上是个人的人类基因组实际上是个人的”基因有无好坏之分？基因有无好坏之分？“致病基因致病基因”VS “必备基因必备基因”致病基因携带者都是病人吗？致病基因携带者都是病人吗？能不能用于优生？能不能用于优生？这涉及种族问题这涉及种族问题是否必须进行基因检查？是否必须进行基因检查？隐私问题隐私
41、问题HGP伦理、法律和社会影响研究伦理、法律和社会影响研究（1）利用和解释遗传信息时如何保护隐私）利用和解释遗传信息时如何保护隐私和达到公正？和达到公正？（2）如何处理）如何处理“知情同意知情同意”等问题？等问题？（3）如何保护隐私？）如何保护隐私？原则原则防止防止“遗传歧视遗传歧视”保护个人和家庭基因隐私保护个人和家庭基因隐私基因专利问题基因专利问题人类基因组人类基因组 DNA 序列数据的自由共享序列数据的自由共享人类基因组人类基因组DNA序列是全人类的共同遗产，应该由全人序列是全人类的共同遗产，应该由全人类所共享；类所共享；对基因组基础数据的垄断，将给人类利益和科学发展带对基因组基础数据的
42、垄断，将给人类利益和科学发展带来不良后果；公共领域测序计划的贡献（来不良后果；公共领域测序计划的贡献（24小时内释放小时内释放序列数据）序列数据）基因专利基因专利新发现的基因是否可以申请专利？新发现的基因是否可以申请专利？被发现的基因序列，一旦经过分离或者纯化后就成被发现的基因序列，一旦经过分离或者纯化后就成为一种新产品为一种新产品各国政府和主流科学界观点各国政府和主流科学界观点基因专利热潮已兴起基因专利热潮已兴起8、HGP对生物信息学提出挑战对生物信息学提出挑战 随着实验数据和可利用信息急剧增加，信息的随着实验数据和可利用信息急剧增加，信息的管理和分析成为管理和分析成为HGP的一项重要的工作
43、的一项重要的工作 发现生物学发现生物学规律，规律，解读生物解读生物遗传密码遗传密码认识生命的本质认识生命的本质研究基因组数据研究基因组数据之间的关系之间的关系分析现有的分析现有的基因组数据基因组数据利用数学模型利用数学模型和人工智能技术和人工智能技术人类基因组多态性及其应用 基因组与环境相互作用基因组与环境相互作用 基因多态性或突变的产生总是与基因多态性或突变的产生总是与环境的作用分不开的环境的作用分不开的 研究环境因素对人体健康的影响研究环境因素对人体健康的影响 个体易感性个体易感性现代人群的不均一性现代人群的不均一性传统人群和民族的划分传统人群和民族的划分体质学特征体质学特征语言语言文化历
44、史背景文化历史背景其他特征其他特征人类基因组多样性计划人类基因组多样性计划人类基因组多样性计划总目标人类基因组多样性计划总目标人类基因组多样性计划总目标人类基因组多样性计划总目标使用新技术研究基因组的遗传学，并结合历史使用新技术研究基因组的遗传学，并结合历史使用新技术研究基因组的遗传学，并结合历史使用新技术研究基因组的遗传学，并结合历史学、考古学和语言学等准确地定义世界上不同学、考古学和语言学等准确地定义世界上不同学、考古学和语言学等准确地定义世界上不同学、考古学和语言学等准确地定义世界上不同人群的起源。人群的起源。人群的起源。人群的起源。意义：意义：理解人类的进化史理解人类的进化史理解群体和
45、个体间疾病易感性和其他生物学性理解群体和个体间疾病易感性和其他生物学性状差异的遗传学基础状差异的遗传学基础发展基于群体和个体遗传学特点的医学发展基于群体和个体遗传学特点的医学反对种族主义，维护世界和平反对种族主义，维护世界和平DNADNA多态性多态性序列多态性序列多态性(SNPs 单碱基多态性单碱基多态性)同源染色体同源染色体 5-GGTTTACACCTAA-同源染色体同源染色体 5-GTTTTAAACCGAA-长度多态性长度多态性(VNTR-可变的串联重复顺序可变的串联重复顺序)同源染色体同源染色体 5-AATCAATCAATC-同源染色体同源染色体 5-AATCAATCAATCAATCAA
46、TC-DNADNA长度多态性分类长度多态性分类核心序列较长者（如大于核心序列较长者（如大于8bp）常称为常称为小卫星小卫星DNA，或称或称可变数目串联重复可变数目串联重复序列（序列（VNTR）核心序列较短者（如核心序列较短者（如2-5bp）常称为常称为微卫星微卫星DNA，或称或称短串联重复短串联重复序列（序列（STR）可变数目串联重复可变数目串联重复VNTR微微卫卫星星多多态态性性遗传信息变异是所有基因组的共同特征。遗传信息变异是所有基因组的共同特征。不同个体、群体在疾病易感性、对环境理、不同个体、群体在疾病易感性、对环境理、化、生、致病因子反应性和其他性状上的化、生、致病因子反应性和其他性状
47、上的差别，都与基因组序列中的变异有关，这差别，都与基因组序列中的变异有关，这些变异最常见的形式是单核苷酸多态性些变异最常见的形式是单核苷酸多态性（SNP）。）。人类基因组中人类基因组中SNP的数目约为的数目约为3百万百万1千千万。万。单碱基多态性单碱基多态性人类遗传多态性的意义人类遗传多态性的意义与性状相关；与性状相关；与疾病相关，可用于预测发病风险；与疾病相关，可用于预测发病风险；个体医学发展的基础；个体医学发展的基础；可作为遗传标志，用于疾病连锁诊断；可作为遗传标志，用于疾病连锁诊断；作为个人身份识别标识用于法医学。作为个人身份识别标识用于法医学。药物基因组学药物基因组学大部分药物代谢酶有
48、遗传多态性大部分药物代谢酶有遗传多态性早在早在20世纪世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，应的差异，而这些差异是由基因多态性造成的。基因组中每而这些差异是由基因多态性造成的。基因组中每100 个碱基就有个碱基就有1 个呈现变异，但是直到个呈现变异，但是直到20世纪世纪80年代这差异年代这差异才引入药物遗传学。此后，人们发现了许多具有基因多态性的才引入药物遗传学。此后，人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学。酶，在此基础上建立了药物基因组学。它是一门研究影响药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体它是一门研究
49、影响药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异的基因特性即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。差异的基因特性即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。主要阐明药物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态主要阐明药物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。药物或新的用药方法。遗传性状遗传性状遗传多态性在身份识别方面的应用遗传多态性在身份识别方面的应用公安司法系统公安司法系统罪犯及受害人的身份识别罪犯及受害人的身份识别 及亲子鉴定；及亲子鉴定；部队部队 伤亡士兵的身份识别
50、；伤亡士兵的身份识别；保安保安 个人个人DNA身份证，用于人员识别；身份证，用于人员识别；JeffreysJeffreys和和DNADNA指纹指纹1985年年Jeffreys应用应用RFLP进行亲子进行亲子鉴定鉴定,创建创建DNA指纹指纹分析方法分析方法何为何为RFLP?限制性片段长度多态性(Restriction Fragment Length Polymorphism,RFLP)何为DNA指纹？用一种或几种限制性内切酶切割基因组DNA，用探针杂交并放射自显影。DNA指纹用于罪犯识别DNA指纹用于亲子鉴定DNA指纹向微卫星(STR，短的串联重复区域)过渡VNTR用于个体识别的原理用于个体识别