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1、设计性实验对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)的合成实验大纲（1） 查阅资料，掌握以对硝基甲苯为原料合成苯佐卡因的工艺路线和反应条件。（2） 初步拟写出采用的实验方案。（3） 根据工艺路线，查出所用的试剂、合成的中间体和最终产物的理化性质。（4） 根据有关化合物的理化性质，结合掌握的化学知识，判断工艺路线和反应条件是否有可以改进或优化的可能。（在参考所查资料的基础上，运用已掌握的知识设计出合成的操作步骤以及各步反应的条件，包括物料比、反应时间和反应温度。）（5） 与老师一起讨论、修正提出的实验方案，制定出以对硝基甲苯为起始原料合成苯佐卡因的最佳工艺路线。（6） 按照修正过的方案开展合成工作。在实验过程
2、中要特别注意一些问题，比如在氧化对硝基甲苯时硫酸的加入方式，酯化反应时所用的试剂和仪器必须干燥等。（7） 对实验进行总结和讨论，找出实验过程中发现的问题并提出改进的方法。（8） 按要求完成实验报告。实验目的1. 设计从对硝基甲苯合成对氨基苯甲酸乙酯的不同路线，从中选择相应路线；2. 掌握有机化学实验相关资料的查找和整理及实验报告的制订；3. 通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程；4. 掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作；5. 练习多步骤合成的实验操作技术；6. 巩固回流、过滤和结晶等基本操作技术。实验原理苯佐卡因有多种合成方法，若以对硝基甲苯为原料可有三种不同的合成路线：（1）33
3、CHCH还原CH3乙酯化COOH氧化COOC H2 5酯化水解.NO2（2）NHNHCOCH23NHCOCHNH32CH3COOH还原氧化COOH酯化COOC H25NO2NO2NH2NH2（3）CH3氧化COOH酯化NO2NO2COOC2H5COOC H2 5还原NO2NH2第一条路线步骤多，产率较低；第二、第三条路线步骤少，产率较高。参考文献1马俊林，刘栓柱苯佐卡因的合成研究J十堰职业技术学院学报，2001,14(2):7477.2丁常泽苯佐卡因的实验室合成方法研究J当代化工，2009,38(3):228,229,271.3朱卫国，罗虹有机化学实验M湘潭：湘潭大学出版社，2010:3123
4、14.4刘太泽苯佐卡因的合成研究D南昌：南昌大学化学与环境工程学院，2010.5于丽颖苯佐卡因的合成J广州化工，2012,40(24):112113.6卢忠苯佐卡因的制备方法J数理医药学杂志，2000,13(5):445446.方法（一）主反应：CH3CH3Fe/HClNO2NH2副反应：COOHCOOKCOOKCOOH+ KOH+ H2O+ H2SO4+ KHSO4NHCOCH3实验步骤：（1） 对甲基苯胺的制备NHCOCH3NHCOCH3NHCOCH3在 250mL 三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。向三口瓶中加入 10g 细铁屑和90mL 水。在微微加热和搅拌下，加入浓盐酸（
5、比重1.19）0.9mL。然后将 9.2g 对硝基甲苯分批加入瓶中，并使反应在 90进行回流 1.5h1。还原反应完成后，加入0.9g 碳酸钠使呈碱性。然后用水蒸汽蒸馏法2蒸出对甲苯胺，后者在充分冷却后结晶析出3。产量：约 5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶，熔点 4445。（2） 对甲基乙酰苯胺的制备在 100mL 圆底烧瓶中加入 5g 对甲苯胺和 2.7mL 冰醋酸，微热使其溶解。然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管，将反应物在水浴上加热回流0.5 小时。将此温热的反应液倒入 100mL 冷水中，不时搅拌并微热以分解残余的醋酐。冷却，抽滤，滤饼用 10mL 冷水洗涤后抽干。产品如不纯，可用乙醇-水
6、重结晶4。产量：约 6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体，熔点148.5。（3） 对乙酰氨基苯甲酸的制备在大烧杯中将 12g 高锰酸钾和 9g 硫酸镁5溶解于 350mL 水中。在 500mL 圆底烧瓶中放入 4.5g 对甲基乙酰苯胺，并加入约三分之一6上述已配制的高锰酸钾水溶液，投入沸石后装上回流冷凝管， 在不断振荡下用石棉网回流煮沸 12h7，期间分批加完其余的高锰酸钾水溶液。氧化作用完成后8， 加 1015mL10%氢氧化钠使反应液呈碱性，然后趁热抽滤9。将无色透明的滤液用稀硫酸酸化至弱酸性，对乙酰氨基苯甲酸呈白色粉状固体析出10。抽滤，滤饼用少量水11洗涤后压干，再用红外灯烘干。产量：约
7、4.5g。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶，熔点256.5。（4） 对氨基苯甲酸乙酯的制备12在干燥洁净的 100mL 圆底烧瓶中，溶解干燥的 4.5g 对乙酰氨基苯甲酸于 13mL95%乙醇中，再加入 2mL 浓硫酸（比重 1.84），投入沸石后装上回流冷凝管，将反应物用水浴加热回流 11.5h。冷却，加水60mL，再在搅拌下分批加碳酸固体至呈中性，滤集析出的沉淀。晾干后测其熔点。必要时 再用 50%乙醇重结晶13。产量：12g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92。注意事项：1若还原时间延长（例如放置过夜），产率可明显提高。2水蒸汽蒸馏时，对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道，遇此情况可暂
8、停通入冷凝水。3如果产品颜色较深或呈油状物，可用蒸馏法精制，收集195200馏分即为产品。4对甲基乙酰苯胺难溶于水（0.09g/100mL），可溶于醇（8.05g/100mL)，易溶于热醇。5高锰酸钾系一氧化剂，在碱性或酸性介质中的变化分别为：2KMnO4H2O2KOH2MnO23O2KMnO43H2SO4K2SO42MnSO43H2O5O由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可进一步被氧化。故在氧化反应中加入适量的硫酸镁，可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀， 上述副作用便可避免。6由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象，帮分批加入氧化剂。
9、7也可在回流约 45 分钟后放置过夜使反应完全。8氧化作用完全时，反应液呈棕色，但若有稍过量的高锰酸钾存在，反应液也可能呈紫色。9反应生成的二氧化锰易成水合物(2MnO2H2O)析出，使抽滤较困难。加碱使对乙酰氨基苯甲酸 转变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便。10滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸以沉淀析出。11水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。12在本合成方法的 4 步反应中，本步（水解与酯化作用）产率最低，故操作中须注意。13也可用稀醇重结晶。方法（二）（1） 对硝基苯甲酸的制备氧化：CH3COOH+ Na2Cr2O7 + 4H2SO4NO2NO2+Cr2
10、(SO4)3 + Na2SO4 +5H2O步骤：本实验步骤采用机械搅拌装置1向该装置的 250mL 三口烧瓶中加入 6g 研碎的对硝基甲苯、18g 重铬酸钠和 22mL 水，开启搅拌器。在滴液漏斗2中放 30mL 浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶。随着浓硫酸的加入，氧化反应随之开始， 反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约 2030 分钟3）。硫酸加完后，稍冷后再将烧瓶放在石棉网用小火加热4，使反应混合物微微沸腾半小时5。停止加热。冷却后，慢慢加入76mL 冷水6，然后关闭搅拌器。将混合物抽滤，压碎粗产物，用 20mL 水分两次洗涤
11、，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100mL 烧杯中暂存。第一次实验到此为止。为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76mL5%氢氧化钠溶液，温热（不超过 60）使粗产物溶解7。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60mL15%硫酸的另一大烧杯中，浅 黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称重。必要时再用 50%乙醇重结晶8，可得到浅黄色小针状晶体。产量：约 4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242。注意事项：1本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教
12、师检查无误后再加料使用。2滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。3若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。4反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水， 让其熔融滴入。5观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。6也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。7反应式为：Cr (SO ) 6NaOH2Cr(OH) 3Na SO 而 Cr(OH)是
13、两性物质，在温度较高24 33243时又会溶于碱中：2Cr(OH) NaOHNaCrO 2H O,故加热溶解时温度须在 60以下。3228本产品也可用升华法精制。（2） 对硝基苯甲酸先还原后酯化还原：HOOCNO2Sn HClHOOCNH2HClSnCl4NH3 H2OHClNH2COOHCOONH 4COOH34CH3COOH+ CH COONHNH2NH2步骤：在 100mL 圆底烧瓶中放置 4g 对硝基苯甲酸，9g 锡粉和 20mL 浓盐酸，装上回流冷凝管，小火加热至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。约 2030 分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应
14、液呈透明状，稍冷，将反应液倾入烧杯中， 加入浓氨水，直至溶液对pH 纸刚好呈碱性。滤去析出的氢氧化锡沉淀1，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过 55mL，在水浴上加热浓缩至 4555mL，浓缩过程中若有固体析出，应滤去）。向滤液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性2乃有白色晶体析出为止。在冷水浴中冷却，滤集产品3，在空气中晾干后称重。产量：约 2g。纯对氨基苯甲酸为无色针状晶体，在空气中或光照下变为浅黄色。m.p.为 184 186，于 186熔融并分解。注意事项：1还原反应后锡生成四氯化锡也溶于水，反应完毕，加入浓氨水至碱性，生成的氢氧化锡沉淀可被滤去：SnCl +4N
15、H H OSn(OH) +4NH Cl432442产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产品与质量。3为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸， 如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。酯化：COOHCH3CH2OH H2SO4COOC 2H5Na2CO3COOC 2H5NH2NH2 H2SO4NH2步骤：在干燥的 250mL 圆底烧瓶中放置 2g 对氨基苯甲酸，20mL 无水乙醇，2.5mL 浓硫酸1，混匀后投入沸石，水浴加热回流 11.5h。将反应液趁热倒入装有 85mL 冷水的 250mL 烧杯中，得一透明溶液。在不断
16、搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时2，慢慢加入 10%碳酸钠溶液，使溶液对 pH 试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。必要时可用 50%乙醇重结晶。产量：12g。注意事项：1加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化。2加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。方法（三）（1） 对硝基苯甲酸的制备：同方法（二）（2） 对硝基苯甲酸先酯化后还原酯化：COOHCOOC2H5C2H5OH H2SO4NO2NO2步骤：在 250mL 圆底烧瓶中依次加入 4g 对硝基苯甲酸，20mL95%乙醇和 1.5mL 浓硫
17、酸，加热回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇（约 9mL），趁热将残液倒入 50mL 冷水中并随加搅拌1，滤集析出的白色沉淀，用少量水洗，再将沉淀转移至研钵内2，加5%碳酸钠 5mL，研磨以除去未酯化的对硝基苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。产量：23g。纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶，熔点57。注意事项：1必须随时搅拌，这样析出的固体粒子比较细，便于以后处理。2如粒子很细，可不在研钵内研磨，只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。还原：COOC2H5COOC2H5Fe+CH3COOHNO2NH2步骤：在 100mL 三颈烧瓶中，放 5.6g 铁屑，18
18、mL 水，1mL 冰醋酸，搅拌回流煮沸 10 分钟使铁屑活化，放冷，加入 2g 对硝基苯甲酸乙酯和 18mL95%乙醇1，搅拌下慢慢回流 1.52 小时2，将 13mL 温热的 10%碳酸钠溶液慢慢加入热的反应物中，并随加随搅拌，迅速抽滤，滤液加水至结晶产品完全析出，冷却，滤集产品3，必要时可用 50%乙醇重结晶。注意事项：1用95%乙醇作溶剂，既可溶解对硝基本甲酸乙酯，使还原反应容易进行，又可使反应物控制在80 度以下搅拌回流，以免产物在沸水中分解。2在加热回流过程中，先有红棕色氢氧化铁生成，最后反应物呈深棕色偏黑，这是因为有Fe O3 4存在所致。3滤集Fe O3 4残渣中可能夹杂着少量产
19、品，大量制备时可用热水或稀醇洗一次，以减少损失。思考题1. 试提出其它合成苯佐卡因的路线并比较它们的优缺点。2. 酯化反应为何先用Na CO 粉末中和，再用 10% Na CO 溶液中和反应液？23233. 如何以对氨基苯甲酸为原料合成普鲁卡因（Procaine）。普鲁卡因（4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯）有两种合成方法。第一种是从对氨基苯甲酸乙酯出发与N,N-二甲基-2-氨基乙醇在乙醇钠的催化下发生酯交换反应。第二种方法是通过先用氯化亚砜将对硝基苯甲酸转化成对硝基苯甲酰氯，接着将酰氯与N,N-二甲基-2-氨基乙醇得到对硝基苯甲酸酯， 最 后 用 Rany 镍 将 硝 基 还 原 成 氨 基 得 到 产 物 。4氧化反应完毕，将对硝基苯甲酸从混合物中分离出来的原理是什么？5. 酯化反应为什么需要无水操作？6. 铁酸还原反应的机理是什么？7. 试比较“先还原后酯化”与“先酯化后还原“的特点。实验报告包括实验目的，实验方案步骤，实验结果并讨论分析在实验中出现的问题，实验中的特殊现象、实验操作的成败、实验的关键点等内容进行整理、解释、分析总结，回答思考题，提出实验结论或 提出自己的看法等。