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1、人卫版药理学第人卫版药理学第8 8版版-37-37-胰岛素及其他降糖药胰岛素及其他降糖药Diabetes mellitusDiabetes Diabetes mellitus,mellitus,often often simply simply referred referred to to as as diabetes,diabetes,is is a a group group of of metabolic metabolic diseases diseases in in which which a a person person has has high high blood blo
2、od sugar,sugar,either either because because the the body body does does not not produce produce enough enough insulin,insulin,or or because because cells do not respond to the insulin that is produced.cells do not respond to the insulin that is produced.This This high high blood blood sugar sugar p
3、roduces produces the the classical classical symptoms symptoms of of polyuria polyuria(frequent(frequent urination),urination),polydipsia polydipsia(increased(increased thirst)thirst)and and polyphagia polyphagia(increased hunger).(increased hunger).Types of diabetesType Type 1 1 diabetesdiabetes:re
4、sults results from from the the bodys bodys failure failure to to produce produce insulin,insulin,and and presently presently requires requires the the person person to to inject inject insulin.insulin.(Also(Also referred referred to to as as insulin-dependent insulin-dependent diabetes diabetes mel
5、litus,mellitus,IDDM IDDM for short,and juvenile diabetes.)for short,and juvenile diabetes.)Type Type 2 2 diabetes:diabetes:results results from from insulin insulin resistance,resistance,a a condition condition in in which which cells cells fail fail to to use use insulin insulin properly,properly,s
6、ometimes sometimes combined combined with with an an absolute absolute insulin insulin deficiency.deficiency.(Formerly(Formerly referred referred to to as as non-insulin-dependent non-insulin-dependent diabetes diabetes mellitus,mellitus,NIDDM NIDDM for for short,short,and and adult-onset diabetes.)
7、adult-onset diabetes.)Gestational Gestational diabetes:diabetes:is is when when pregnant pregnant women,women,who who have have never never had had diabetes diabetes before,before,have have a a high high blood blood glucose glucose level level during pregnancy.It may precede development of type 2 DM
8、.during pregnancy.It may precede development of type 2 DM.EpidemiologyIn In 2000,2000,according according to to the the World World Health Health Organization,Organization,at at least least 171 171 million million people people worldwide worldwide suffer suffer from from diabetes,diabetes,or or 2.8%
9、2.8%of the population.of the population.Its Its incidence incidence is is increasing increasing rapidly,rapidly,and and it it is is estimated estimated that that by by 2030,2030,this this number number will will almost almost double.double.Diabetes Diabetes mellitus mellitus occurs occurs throughout
10、 throughout the the world,world,but but is is more more common common(especially(especially type2)type2)in in the the more more developed developed countries.countries.The The greatest greatest increase increase in in prevalence prevalence is,is,however,however,expected expected to to occur occur in
11、 in Asia Asia and and Africa.Africa.The The increase increase in in incidence incidence of of diabetes diabetes in in developing developing countries countries follows follows the the trend trend of of urbanization urbanization and and lifestyle lifestyle changes,changes,perhaps perhaps most most im
12、portantly a Western-style diet.importantly a Western-style diet.Complications of DMAcute Acute complications complications include include diabetic diabetic ketoacidosis ketoacidosis and nonketotic hyperosmolar coma.and nonketotic hyperosmolar coma.Serious Serious long-term long-term complications c
13、omplications include include cardiovascular cardiovascular disease,disease,chronic chronic renal renal failure,failure,and and diabetic retinopathy(retinal damage).diabetic retinopathy(retinal damage).Adequate Adequate treatment treatment of of diabetes diabetes is is thus thus important,important,a
14、s as well well as as blood blood pressure pressure control control and and lifestyle lifestyle factors factors such such as as stopping stopping smoking smoking and and maintaining maintaining a a healthy healthy body weight.body weight.糖尿病由胰岛素分泌绝对或相对不足，或胰岛高血糖素过多引起，属于代谢紊乱性疾病。发病率在全球范围内呈上升趋势，是全世界发病率和死
15、亡率最高的疾病之一病因：与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关分类：型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病，细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)细胞功能低下，胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR)糖尿病人数及医糖尿病人数及医疗支出支出世界糖尿病人数由1980年1.53亿增至2008年3.47亿，预计2025年增至5亿人。2010年中国有超过9240万的糖尿病患者，已成为全球糖尿病第一大国。印度有5080万人，美国2580万人。现在全球每年用于糖尿病治
16、疗的费用360亿美元，预计2025年达493亿美元。据IMS数据显示，2009年，中国口服糖尿病用药的市场销售额已达3.24亿美元；2010年将增长17.2%，达到3.8亿美元；未来5年内，中国口服糖尿病用药的市场销售额将超过6亿美元，到2018年将达到7亿美元。糖尿病并糖尿病并发症症糖尿病并发症是一种常见的慢性并发症，是由糖尿病病变转变而来，后果相当严重。足病（足部坏疽、截肢）肾病（肾功能衰竭、尿毒症）眼病（模糊不清、失明）脑病（脑血管病变）心脏病、皮肤病、性病等是糖尿病最常见的并发症是导致糖尿病患者死亡的主要因素。糖尿病分糖尿病分类糖尿病治疗方法型糖尿病型糖尿病 胰岛素替代疗法胰岛素替代疗
17、法型糖尿病型糖尿病 控制饮食，体育锻炼控制饮食，体育锻炼 口服降血糖药物治疗口服降血糖药物治疗 胰岛素治疗胰岛素治疗第一节 胰岛素胰岛素（insulin）来源：来源：由由 细胞分泌、为细胞分泌、为 51 51个个AAAA的小分子的小分子 蛋白质。蛋白质。A A、B B链由二硫键以链由二硫键以 共价键相连共价键相连 体内过程口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药代谢快，代谢快，t t1/21/2为为9-10 min9-10 min，作用可维持数小时，作用可维持数小时主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶经谷胱甘肽转氨酶还原二硫
18、键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解药理作用1.1.糖代谢糖代谢：调节血糖，促进合成代谢调节血糖，促进合成代谢 1 1）促进组织对糖的转运与摄取）促进组织对糖的转运与摄取 2 2）加速糖元合成，抑制分解）加速糖元合成，抑制分解 3 3）加速糖的氧化）加速糖的氧化 4 4）抑制糖原异生）抑制糖原异生 来源来源 去路去路 InsIns 肠道吸收肠道吸收 肝、肌肉合成糖原肝、肌肉合成糖原 (-)(-)（+）肝内糖异生肝内糖异生 血糖血糖 组织氧化供能组织氧化供能 肝糖原分解肝糖原分解 转化为甘油三酯转化为甘油三酯 InsIns对糖代谢
19、的作用对糖代谢的作用 2 2、脂代谢脂代谢：促进脂肪酸的转运促进脂肪酸的转运 促进脂肪合成促进脂肪合成 抑制分解抑制分解 游离脂肪酸和酮体生成游离脂肪酸和酮体生成 3 3、蛋白质代谢蛋白质代谢：促进蛋白质合成、氨基酸转运促进蛋白质合成、氨基酸转运 抑制分解抑制分解其他药理作用钾离子转运：激活钠、钾钾离子转运：激活钠、钾-ATP-ATP酶，酶，K K+内流增加，胞内内流增加，胞内K K+浓度增加。浓度增加。加快心率，心肌收缩力增加，肾血流加快心率，心肌收缩力增加，肾血流量减少。量减少。门冬胰岛素(诺和锐)门冬胰岛素(人胰岛素氨基酸链B28位的脯氨酸由天门冬氨酸替代)。比可溶性人胰岛素起效更快，持
20、续作用时间更短，由于快速起效，所以一般须紧邻餐前注射，可于餐后立即给药。胰岛素药芯是特别设计与诺和诺德公司胰岛素注射器及诺和针配合使用。诺和诺德生产：57亿美元（2014）中、长效胰岛素制剂延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂 用碱性蛋白质与之结合，提高等电点用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.37.3）；加入微量锌使制剂稳定，成为混）；加入微量锌使制剂稳定，成为混悬剂悬剂 注射后注射后沉淀沉淀缓慢释放吸收缓慢释放吸收 中、长效制剂，中、长效制剂，不可静脉注射不可静脉注射(皮下注射)来得时来得时(甘精甘精胰岛素胰岛素）销售额：销售额：63.463.4亿亿欧
21、欧元元(2014)(2014)，赛诺菲赛诺菲生产生产。占据了长效胰岛素市场占据了长效胰岛素市场8080的份额。的份额。是一种在中性是一种在中性pHpH液中溶解度低的人胰岛素类似物。液中溶解度低的人胰岛素类似物。在本品酸性在本品酸性pHpH（pH=4pH=4）注射液中，完全溶解。）注射液中，完全溶解。注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度浓度/时间特性时间特性。分类分类药物药物注射
22、途径注射途径起效起效维持时间维持时间给药时间给药时间速效速效正规胰岛素正规胰岛素静脉静脉皮下皮下立即立即1h内内短短急救急救餐前餐前0.5h，tidqid中效中效低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素皮下皮下2-4h较长较长早晚餐前早晚餐前1h，qd-bid长效长效精蛋白锌胰岛素精蛋白锌胰岛素皮下皮下3-6h长长早晚餐前早晚餐前1h，qd单组分单组分单组分牛胰岛素单组分牛胰岛素单组分猪胰岛素单组分猪胰岛素静脉或静脉或皮下皮下立即立即1h内内短短急救急救餐前餐前0.5h，tidqid混合混合诺和制剂：短效与诺和制剂：短效与中效混和制剂中效混和制剂皮下皮下介于短效介于短效与中
23、效间与中效间介于短效介于短效与中效间与中效间餐前餐前0.5-1h，qd-bid常用胰岛素制剂常用胰岛素制剂四.临床应用治疗糖尿病重症糖尿病重症糖尿病(IDDM,(IDDM,型）型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症合并症重度感染重度感染消耗性疾病消耗性疾病高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病其他临床应用极化液极化液由胰岛素、葡萄糖与由胰岛素、葡萄糖与
24、KClKCl组成组成极化液极化液(GIK)GIK)合剂合剂纠正胞内缺纠正胞内缺K K+提供能量，减少缺血心肌中的提供能量，减少缺血心肌中的游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)FFA)，防治心率失常，心梗防治心率失常，心梗 能量合剂能量合剂由胰岛素、由胰岛素、ATPATP与辅酶与辅酶A A组成组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克胰岛素休克 精神病精神病五.不良反应低血糖反应低血糖反应：是指血糖水平低过4.0mmol/l的现象，此现象只能发生在服用某种药丸或注射胰岛素期间。血糖血糖 2.77mmol/L(50mg%)2.77mmol/L(50mg%)致死致死及早发现，
25、严重者立即注射及早发现，严重者立即注射50%50%葡萄糖葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷性糖尿病昏迷过敏反应：过敏反应：异体蛋白进入人体所致异体蛋白进入人体所致胰岛素耐受性胰岛素耐受性局部反应局部反应：皮下脂肪萎缩或增生：皮下脂肪萎缩或增生胰岛素耐受性 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗(Insulin Resistance(Insulin Resistance，IR)IR)是指胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，分为 急性型：血中拮抗物质增多，急性型：血中拮抗物质增多，pHp
26、H值降低，胰岛素与受体结合率值降低，胰岛素与受体结合率下降。下降。诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量措施：处理诱因，调整水电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：每日需用胰岛素慢性型：每日需用胰岛素200u200u以上，持续以上，持续48487272小时以上，且小时以上，且无并发症无并发症。抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异
27、常）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）培养胰岛素分泌细胞2014年科学家用人类干细胞培养出胰腺细胞，这种细胞能合成分泌胰岛素。I型糖尿病患者就是因为这种细胞丢失造成的，不过用胚胎干细胞或诱导干细胞培养成这种细胞，方法复杂。这种细胞并不能克服患者自身免疫系统对这种细胞的免疫攻击，但毕竟向糖尿病的细胞治疗前进了一大步。第二节 口服降糖药（Oral Hypoglycemic DrugsOral Hypoglycemic Drugs）2型糖尿病判断标准型糖尿病判断标准2012年ADA糖尿病诊断标准：HbA1c6.5%FPG 7.0mmol/L(126mg/dl)OGTT 11.1mmol/L(
28、200mg/dl)有高血糖的症状或高血糖危象，且随机血糖11.1 mmol/L（200 mg/dl新指南2型糖尿病控制目标更新：血糖微调、血压放宽、血脂从严的综合管理检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹3.9-7.2非空腹10.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)130/80HDL-C(mmol/L)男 性1.0女 性1.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病2.6合并冠心病2.07体重指数(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5(22mg/g)女 性3.5(31mg/g)或：尿白蛋白排泄率20 g/min(30mg/24小时)
29、主动有氧运动(分钟/周)1502型糖尿病的控制目标检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹10.0HbA1c(%)7.0血压(mmHg)140/80TC(mmol/L)4.5HDL-C(mmol/L)男 性1.0女 性1.3TG(mmol/L)1.5LDL-C(mmol/L)未合并冠心病2.6合并冠心病1.8体重指数(BMI，kg/m2)24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男 性2.5(22.0mg/g)女 性3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率20 g/min(30.0mg/d)主动有氧运动(分钟/周)150*毛细血管血糖中国2型糖尿病综合控制目标201320
30、102010年版中国2型糖尿病防治指南2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.2015高血糖治疗路径二甲双胍仍为一线首选取消二/三线的备选路径充分考虑药物卫生经济学、疗效和安全性等方面的临床证据以及我国国情如血糖控制不达标(AIC7.0%)则进入下一步治疗一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗二甲双胍-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素基础胰岛素+餐时胰岛素/每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂/噻唑烷二酮类/
31、DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂-糖苷酶抑制剂/胰岛素促泌剂备选治疗路径主要治疗路径生活方式干预2013年版中国2型糖尿病防治指南征求意见稿GLU/2014/SL06V1 Valid until Apr.20152型糖尿病的降糖药物治疗(2014ADA)如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是如果没有禁忌症且能够耐受，二甲双胍是2 2型糖尿病起始治型糖尿病起始治疗的首选药物。疗的首选药物。在新诊断的在新诊断的2 2型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和型糖尿病患者，如有明显的高血糖症状和/或血或血糖或糖或A1CA1C水平明显升高，一开始即考虑胰岛素治疗，加或不加其水平明显升高，一开始即考虑胰岛
32、素治疗，加或不加其他药物。他药物。如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3 3个月不能达到或个月不能达到或维持维持A1CA1C目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽目标，加第二种口服药物、胰高血糖素样肽-1-1（GLP-GLP-1 1）受体激动剂或胰岛素。）受体激动剂或胰岛素。以患者为中心的方案应该用以指导药物的选择。考虑的因素以患者为中心的方案应该用以指导药物的选择。考虑的因素包括有效性、花费、潜在的副作用、对体重的影响、伴发病、包括有效性、花费、潜在的副作用、对体重的影响、伴发病、低血糖风险和患者的喜好。低血糖风险和患者的喜好。由于由于2 2型糖尿病是一种
33、进行性疾病，大多数型糖尿病是一种进行性疾病，大多数2 2型糖尿病患者最型糖尿病患者最终需要胰岛素治疗。终需要胰岛素治疗。2型糖尿病治疗药物型糖尿病治疗药物胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类其他类一、磺酰脲类 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 (tolbutamide,D(tolbutamide,D860860)氯磺丙脲氯磺丙脲 (chlorpropamide)(chlorpropamide)格列本脲格列本脲 (glibenclamide)(glibenclamide)格列吡嗪格列吡嗪 (glipizide)(glipizide)格列齐特格列齐特 (gliclazipe)(gliclazipe)格列美脲格列美脲 (
34、glimepride)(glimepride)格列喹酮格列喹酮 (gliquidone)(gliquidone)药理作用及机制降血糖降血糖内源性胰岛素释放增加（胰岛内源性胰岛素释放增加（胰岛细胞）细胞）胰外机制（提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增强靶细胞胰外机制（提高靶细胞对胰岛素的敏感性；增强靶细胞上上InsRInsR的数目和亲和力；增加外周组织细胞膜上的葡萄的数目和亲和力；增加外周组织细胞膜上的葡萄糖转运系统，从而增加对葡萄糖的摄取和利用；降低游糖转运系统，从而增加对葡萄糖的摄取和利用；降低游离脂肪酸浓度，从而间接提高胰岛素的作用）离脂肪酸浓度，从而间接提高胰岛素的作用）对水排泄的影响对水排泄
35、的影响格列本脲格列本脲和和氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进ADHADH分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用对凝血功能的影响对凝血功能的影响第三代磺酰脲类。抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，第三代磺酰脲类。抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力恢复纤溶酶原的活力作用机制胰胰岛岛细细胞胞上上有有磺磺脲脲受受体体 D+RDR阻阻滞滞ATP敏敏感感钾钾通通过过，阻阻止止钾钾外外流流膜膜去去极极化化 钙钙通通道道开开放放钙钙内内流流触触发发胞胞吐吐作作用用，胰胰岛岛素素释释放放临床应用糖尿病糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（型）型）且单用饮食控制无效者
36、且单用饮食控制无效者 对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量氯磺丙脲：氯磺丙脲：促进促进抗利尿激素抗利尿激素(Antidiuretic Hormone,ADH)(Antidiuretic Hormone,ADH)分泌，分泌，治疗尿崩症治疗尿崩症不良反应胃肠道反应胃肠道反应中枢神经系统症状（大剂量氯磺丙脲）中枢神经系统症状（大剂量氯磺丙脲）粒细胞减少，黄疸及肝损害粒细胞减少，黄疸及肝损害持久性低血糖（氯磺丙脲多见）持久性低血糖（氯磺丙脲多见）药物相互作用Vd小，与血浆蛋白结合率比较高的药物（保泰松、青霉素和双香豆素类）氯丙嗪、糖皮质激素、口服避孕药降低药效二
37、、双胍类甲福明甲福明(二甲双胍二甲双胍)metformin)metformin 丁福明丁福明(丁双胍丁双胍)buformin)buformin 苯乙福明苯乙福明(苯乙双胍苯乙双胍)phenformin)phenformin药理作用 减少食物吸收减少食物吸收 减少糖原异生减少糖原异生 促进组织摄取促进组织摄取G G 减少胰高血糖素的释放减少胰高血糖素的释放AMPK激动剂AMPK（Adenosine 5-monophosphate(AMP)-activated protein kinase）即AMP依赖的蛋白激酶，是生物能量代谢调节的关键分子，是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。它表达于各种代谢
38、相关的器官中，能被机体各种刺激激活，包括细胞压力、运动和很多激素及能影响细胞代谢的物质。AMPK是机体保持葡萄糖平衡所必需的。药物分子激活AMP是一个巨大的挑战，但其激活能改善由II型糖尿病引起的代谢失衡。临床应用轻症糖尿病，肥胖病人及单用饮食控制无效者（体重轻症糖尿病，肥胖病人及单用饮食控制无效者（体重指数指数BMIBMI大于大于3535的的2 2型糖尿病患者）型糖尿病患者）本品可单独用药，也可与磺脲类或胰岛素，特别适合于胰岛素抵抗，胰岛素或C肽分泌试验高于正常值的患者。C肽（C-Peptide）又称连接肽，是胰岛细胞的分泌产物，它与胰岛素有一个共同的前体胰岛素原。一个分子的胰岛素原经酶切后
39、，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C肽。体重指数BMI对疗效的影响当体重指数（BMI）2230的糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相比，只有3%的差异；体重指数（BMI）30-35糖尿病人，二甲双胍和安慰剂相比，有16%的差异；对于体重指数（BMI）大于35的糖尿病患者而言，效果最显著，高达53%，也就是说二甲双胍对于肥胖糖尿病人非常有效，而对于不胖的糖尿病人效果比较差。不良反应发生率高发生率高；严格掌握适用症并限制用量严格掌握适用症并限制用量 乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿 应进行肾功能监测和给药以最低有效用量为标准，从而来显著降低乳酸性酸中毒的发生风险。低血糖（低血糖（胰岛素、磺酰脲类药物
40、合用）三、胰岛素增敏剂 为噻唑烷酮类化合物，针对胰岛素抵抗，为噻唑烷酮类化合物，针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性。提高机体对胰岛素敏感性。罗格列酮罗格列酮 rosiglitazone rosiglitazone 环格列酮环格列酮 pioglitazone pioglitazone 吡格列酮吡格列酮 ciglitazone ciglitazone 恩格列酮恩格列酮 englitazoneenglitazone RosiglitazoneRosiglitazone Rosiglitazone(trade(trade name name Avandia,Avandia,GlaxoSmithKl
41、ine)GlaxoSmithKline)is is an an antidiabetic drug in the thiazolidinedione class of drugs.antidiabetic drug in the thiazolidinedione class of drugs.It It works works as as an an insulin insulin sensitizer,sensitizer,by by binding binding to to the the PPAR PPAR receptors receptors in in fat fat cell
42、s cells and and making making the the cells cells more more responsive responsive to to insulin.insulin.It It is is marketed marketed by by the the pharmaceutical pharmaceutical company company GlaxoSmithKline(GSK).GlaxoSmithKline(GSK).First First released released in in 1999,1999,annual annual sale
43、s sales peaked peaked at at approximately approximately$2.5-billion$2.5-billion in in 2006;2006;however,however,following following a a meta-analysis meta-analysis published published in in the the New New England England Journal Journal of of Medicine Medicine in in 2007 2007 that that linked linke
44、d the the drugs drugs use use to to an an increased increased risk risk of of heart heart attack,attack,sales sales plummetedplummeted to to just just$9.5-million$9.5-million in in 2012.2012.The The drugs drugs patent expired in 2012.patent expired in 2012.RosiglitazoneDespite Despite rosiglitazones
45、 rosiglitazones effectiveness effectiveness at at decreasing decreasing blood blood sugar sugar in in type type 2 2 diabetes diabetes mellitus,mellitus,its its use use decreased decreased dramatically dramatically as as studies studies showed showed apparent apparent associations associations with w
46、ith increased risks of heart attacks and death.increased risks of heart attacks and death.Adverse Adverse effects effects alleged alleged to to be be caused caused byby rosiglitazone rosiglitazone were were the the subject subject of of over over 13,000 13,000 lawsuits lawsuits against against GSK;G
47、SK;as as of of July July 2010,2010,GSK GSK had had agreed agreed to to settlements settlements on on more more than than 11,500 11,500 of of these these suits.suits.In In November November 2013,2013,the the FDA FDA lifted lifted its its earlier earlier restrictions restrictions on on rosiglitazone r
48、osiglitazone after after reviewing reviewing the the results results of of the the RECORD RECORD clinical clinical trial trial(a(a six-year,six-year,randomized randomized control control trial),trial),which which failed failed to to show show any any of of the the previously-suggested previously-sug
49、gested cardiac cardiac risks risks associated associated with with the drug.the drug.药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖 增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用而发挥降糖作用 改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱对对2 2型糖尿病血管并发症的防治作用型糖尿病血管并发症的防治作用改善改善B B细胞功能细胞功能作用机制竞争性激活过氧化物酶增殖体受体竞争性激活过氧化物酶增殖体受体 (PPAR)(PPAR)，调节胰岛素反应
50、性基因的转录，调节胰岛素反应性基因的转录活化的活化的PPARPPAR，可以增加脂肪细胞的总量，提高，可以增加脂肪细胞的总量，提高和改善胰岛素的敏感性。和改善胰岛素的敏感性。增强胰岛素信号传递。增强胰岛素信号传递。降低脂肪细胞瘦素降低脂肪细胞瘦素(leptin)(leptin)和肿瘤坏死因子和肿瘤坏死因子-（TNF-)TNF-)的表达。的表达。改善改善B B细胞的功能。细胞的功能。增加外周组织葡萄糖转运体增加外周组织葡萄糖转运体1 1及及4 4的转录及表达，的转录及表达，增加葡萄糖的摄取和转运。增加葡萄糖的摄取和转运。临床应用：用于有胰岛素抵抗者和用于有胰岛素抵抗者和IIII型糖尿病患者，型糖尿