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1、巨噬细胞活化(huhu)综合征第一页，共21页。l巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种严重的有潜在生命危险的风湿性疾病的并发症,容易并发在幼年特发性关节炎全身型(SOJ IA)。临床表现主要以发热(f r)、肝睥淋巴结增大、全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血功能异常以及中枢神经系统表现为特征。实验室检查血沉降低、血清铁蛋白增高,骨髓穿刺活检可见吞噬血细胞。MAS可以突然急性发病,进展迅速,如未及时、有效治疗,死亡率极高,是风湿科及ICU 遇到的急重症之一。上世纪90年代之后国外较广泛认识到MAS,国内对该病的认识则更少。第二页，共21页。一、临床表现及实验室检查(jinch)lMAS主要并发(b
2、ngf)于SOJ IA,但也可以并发(bngf)于其他全身炎症性自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE)、皮肌炎(DM)、川崎病(KD)等。并发(bngf)于SOJ IA的MAS,起病常常急骤,有时毫无预兆突然发生,迅速进展。常常并发(bngf)在疾病的活动期,但也可以在疾病的静止期,个别病例甚至是作为SOJ IA的首发症状。第三页，共21页。临床表现l不可缓解的高热,往往持续不退,有的表现为SOJ IA时的弛张热,但多为稽留热,持续高热常常是MAS的首发症状;l肝脾增大,淋巴结增大,增大程度具体病例不同;l肝功能急剧(jj)恶化,可以表现为恶心、呕吐、黄疸及肝酶在短期内迅速增高,程度可达数
3、千甚至过万国际单位每升,并可以出现肝脏其他代谢功能紊乱;l皮肤黏膜易出血现象,可以表现为紫癜、易损伤、黏膜出血,消化道出血,也可能出现弥漫性血管内凝血(D IC);l中枢神经系统功能障碍,可以有嗜睡、烦躁、定向力障碍、头痛、抽搐、昏迷;l偶有肾脏、肺脏及心脏受累。本病的临床特征类似于脓毒败血症,或原发病的复发,所以需要鉴别。第四页，共21页。实验室检查(jinch)l末梢血细胞减低,可以是白细胞减低、贫血、血小板减低,一系或三系减低;l血清肝酶增高,ALT、AST、GGT等增高,可有血胆红素增高;l凝血功能异常,可有PT、APTT延长,纤维蛋白原降低,FDP增加,D-二聚体增高;l血液生化的改
4、变,有甘油三酯、LDH增高,LDH可以迅速增高而且程度较高;其他肌酶可以增高;钠离子、白蛋白减低;lESR降低,由于血液纤维蛋白原降低所致;l血清铁蛋白增高,是本病特点之一,增高程度往往(wngwng)达数千甚至上万,可以作为检查MAS病情变化的指标。第五页，共21页。l组织病理学特征可以在骨髓穿刺活检、淋巴结活检或肝脾活检时发现分化完好的极度活跃增生的吞噬(tnsh)了血细胞的吞噬(tnsh)细胞。但并不是所有患者均可以发现,尤其在疾病早期。但如果发现吞噬(tnsh)细胞,则对诊断有非常重要的意义。第六页，共21页。l该病的临床表现的程度变化非常大,可以非常严重,由于脑功能、心脏功能、呼吸功
5、能和肾脏功能衰竭而入ICU,也可以仅表现为持续发热,不伴有明显(mngxin)的器官增大,血象相对降低,轻微的凝血功能障碍。第七页，共21页。二、发病(f bng)情况及诱因lMAS在儿童全身性炎症性疾病中的发病率并不十分清楚,以往认为是一种罕见的并发症,但目前来看,MAS的实际发病情况可能更高。虽然也有其他风湿性疾病并发MAS的报道,但与SOJ IA相比少得多。引起MAS的原因并不十分清楚,可能与患者本身免疫细胞功能紊乱有关。发生MAS有时有诱因(yuyn),如:疾病的复发,应用阿司匹林等NSA ID药物,应用金制剂、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤(MTX)及D-青霉胺等,病毒感染(常见的有单纯疱疹
6、病毒、EB病毒等)22 ,但也可以毫无诱因(yuyn),毫无预兆。第八页，共21页。三、发病机理(j l)与HLH的关系lMAS的确切机理并不完全清楚,由于MAS与HLH在临床表现上非常相似,所以目前大部分有关MAS的发病机理的假说都源自HLH,近年来有关SOJ IA和MAS的研究也得出了相似的结论。根据美国血液病学协会的分类,HLH分为原发性及继发性两大类,原发性是指家族性等与遗传(ychun)相关的免疫缺陷状态,继发性则是后天获得所致。第九页，共21页。第十页，共21页。lT淋巴细胞和分化完好的巨噬细胞的增生和过度活化(huhu)是HLH和MAS发病的基础,持续的过度增生可以造成细胞因子,
7、如TNF-、L-1、L-6在短期内的瀑布样释放,导致了上述的临床特征和实验室改变,如:持续发热、肝功异常、全血细胞降低,肺、肾、脑等脏器损伤和凝血功能异常以及骨髓的改变,已有研究证明TNF-水平增加与凝血功能紊乱有非常大的相关性。第十一页，共21页。四、诊断(zhndun)与鉴别诊断(zhndun)lMAS是一种威胁生命的并发症,所以早期诊断及快速和有效的治疗是抢救生命的关键。MAS并没有定论的和普遍接受的诊断标准,以前临床借用HLH的诊断标准,但存在一定的问题。因为MAS与HLH的原发病不同,出现(chxin)的临表现及实验室指标也不完全相同,MAS的早期,部分患者可能在骨髓穿刺发现不了吞噬
8、血细胞,由于原发病的末梢血象白细胞及血小板较高,纤维蛋白原较高,所以末梢血象及凝血功能的变化将达不到HLH的标准,如果完全套用,将会延误许多早期MAS患者。另外活动性SOJ IA患者本身的血清铁蛋白已经非常高,所以发生MAS时,血清铁蛋白会较HLH时高十倍左右,该标准也不适用于MAS。可以参考Ravelli2002年和2005年的初步诊疗方案第十二页，共21页。第十三页，共21页。第十四页，共21页。第十五页，共21页。l从上述诊断标准(biozhn)中可见,MAS的标准(biozhn)与HLH不同,有些指标异常变化的程度较轻,这与其原发病的改变有关,也是为了能够早期诊断。在临床中密切观察病情
9、的动态变化,可能更有意义。在诊断中尚需要鉴别诊断,如:疾病的活动和复发、继发感染及药物副作用。第十六页，共21页。五、治疗(zhlio)与预后lMAS是一个重症,有报道死亡率达20%60%,早期诊断积极治疗可以极大的改善预后。目前常用的治疗方法为:l1.肾上腺皮质激素:静脉应用(yngyng)肾上腺皮质激素是治疗MAS的首选治疗方法,常常需要大剂量甲泼尼龙冲击治疗。第十七页，共21页。l2.环孢素A:激素耐药者要应用环孢素A治疗,已有报道治疗重症MAS,有的患者在1224 h出现明显的临床(ln chun)及实验室改善,常用剂量为28 mg/(kgd),急性期静脉用药为佳,病情控制后改为口服治
10、疗,应用本药需要监测血药浓度。第十八页，共21页。l3.生物制剂 22,35237 :治疗MAS的生物制剂为细胞因子拮抗剂,依那西普(Etanercept)是TNF受体拮抗剂,阿那白滞素(Anakinra)是L-1拮抗剂,有报道应用这些药物有很好的治疗作用,尤其是Anakinra对MAS和难治性SOJ IA都有较好效果。另一类细胞因子拮抗剂,L-6拮抗剂正在进行临床实验,有望(yuwng)对SOJ IA和MAS的治疗带来希望。但是,应用该类药物易致感染,需要注意。目前在我国已有TNF受体拮抗剂上市。第十九页，共21页。l4.其他治疗:其他治疗还有静脉输注免疫球蛋白(IVIG);应用(yngyng)VP16及血浆置换,但报道较少,作用尚不确定。第二十页，共21页。谢谢(xi xie)第二十一页，共21页。