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1、制药工艺用水设计、验证、制药工艺用水设计、验证、运行和维护运行和维护1、概、概述述1.1、制药工艺用水的定义、制药工艺用水的定义1.2、纯化水与注射用水中外药典要求对比、纯化水与注射用水中外药典要求对比1.3、制药用水应用范围、制药用水应用范围1.4、GMP对工艺用水系统的要求对工艺用水系统的要求11.1、制药工艺用水的定义、制药工艺用水的定义饮用水：饮用水：为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合现行中华人民共和国国家标准行中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准。纯化水：为饮用水纯化水：为饮用水经经蒸馏法、离子交换法、反渗透法
2、或其他蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水适宜的方法制得的制药用水。不含任何添加剂，其质量应符。不含任何添加剂，其质量应符合纯化水项下的规定。合纯化水项下的规定。注射用水：注射用水：为为纯化水纯化水经经蒸馏蒸馏所得的水所得的水。应符合细菌内毒素试。应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。生产、贮藏及分装。其质量应符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水灭菌注射用水：本品为：本品为注射用水注射用水照照注射剂生产工艺制备注射剂生产工艺制备所得。所得。
3、不含任何添加剂。不含任何添加剂。21.2、注射用水与纯化水中外药典要求对比、注射用水与纯化水中外药典要求对比纯化水检测指标中外药典对比简表纯化水检测指标中外药典对比简表纯化水检测指标中外药典对比简表纯化水检测指标中外药典对比简表检验项目检验项目CP2010CP2010EP6.7EP6.7USP32USP32性状性状无色的澄清液体；无臭无色的澄清液体；无臭,无味无味无色的澄清液体无色的澄清液体无色、无臭的澄清液体无色、无臭的澄清液体酸碱度酸碱度应符合规定应符合规定-氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐与钙盐与钙盐-硝酸盐硝酸盐0.000 006%0.000 006%0.2ppm0.2ppm-亚硝酸盐亚硝
4、酸盐0.000 002%0.000 002%-氨氨0.000 03%0.000 03%-二氧化碳二氧化碳-易氧化物易氧化物总有机碳（总有机碳（0.5mg/l0.5mg/l）或易）或易氧化物氧化物总有机碳（总有机碳（0.5mg/l0.5mg/l）或易氧化物或易氧化物 总有机碳（总有机碳（0.5mg/l0.5mg/l）不挥发物不挥发物1mg/100ml1mg/100ml-重金属重金属0.00001%0.00001%0.1ppm0.1ppm（药典规定：如果电导率符（药典规定：如果电导率符合注射用水的要求，此项可以不做）合注射用水的要求，此项可以不做）-电导率电导率应符合规定应符合规定应符合规定应符合
5、规定应符合规定应符合规定微生物限度微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数：细菌、霉菌和酵母菌总数：100 100 个个/ml/ml-好氧菌总数：好氧菌总数：100100个个/ml/ml菌落总数菌落总数 100cfu/ml100cfu/ml。3注射用水检测指标中外药典对比简表注射用水检测指标中外药典对比简表注射用水检测指标中外药典对比简表注射用水检测指标中外药典对比简表CP2010CP2010CP2010CP2010EP6.7EP6.7USP32USP32酸碱度酸碱度-pHpH5-75-7硝酸盐硝酸盐0.000 006%0.000 006%0.2ppm.0.2ppm.亚硝酸盐亚硝酸盐0.000 002
6、%0.000 002%氨氨0.000 03%0.000 03%电导率电导率符合规定，不同温度有不符合规定，不同温度有不同的规定值，例如同的规定值，例如1.1S/cm20;1.1S/cm20;1.3S/cm251.3S/cm252.5S/cm70;2.5S/cm70;2.9S/cm952.9S/cm95符合规定，不同温度有不符合规定，不同温度有不同的规定值，例如同的规定值，例如1.1S/cm20;1.1S/cm20;1.3S/cm251.3S/cm252.5S/cm70;2.5S/cm70;2.9S/cm952.9S/cm95符合规定，不同温度有不符合规定，不同温度有不同的规定值，例如同的规定值
7、，例如1.1S/cm20;1.1S/cm20;1.3S/cm251.3S/cm252.5S/cm70;2.5S/cm70;2.9S/cm952.9S/cm95总有机碳总有机碳0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L0.50mg/L易氧化物易氧化物-不挥发物不挥发物1mg/100ml-重金属重金属0.00001%0.1 ppm.0.1 ppm.-细菌内毒素细菌内毒素0.25EU/ml0.25EU/ml0.25IU/ml0.25IU/ml0.25EU/mlCO+H+Cl-C*+2Cl2+2H2O-4HCl+CO2氯和亚硫酸氢钠的反应氯和亚硫酸氢钠的反应:Na
8、2S2O5+H2O2Na+2HSO3-Na+HSO3-+2H+Cl-+OCl-Na+SO4-2+3H+2Cl242.2.1.11预处理三：活性炭过滤预处理三：活性炭过滤过滤过程类似多介质过滤器，滤速可高于多介质过滤过程类似多介质过滤器，滤速可高于多介质活性炭来源：椰壳碳，果壳炭活性炭来源：椰壳碳，果壳炭活性炭可以考虑进行周期性热水活性炭可以考虑进行周期性热水/蒸汽消毒，或者定期更换，蒸汽消毒，或者定期更换，以抑制微生以抑制微生物的繁殖或者积累物的繁殖或者积累活性炭所能去除物质活性炭所能去除物质:颜色和气味（吸附）颜色和气味（吸附）三氯甲烷三氯甲烷(THM)（吸附）（吸附）大分子量有机物（吸附）
9、大分子量有机物（吸附）余氯（氧化还原反应）余氯（氧化还原反应）25262.2.1.12预处理三：亚硫酸氢钠预处理三：亚硫酸氢钠加注点应位于以下设备前面加注点应位于以下设备前面:保安过滤芯保安过滤芯,静态混合器静态混合器,高压高压泵泵.加注量加注量:4-6倍进水氯浓度倍进水氯浓度.10-16倍进水氯胺浓度倍进水氯胺浓度.同时可抑制来自活性炭过滤器的微生物同时可抑制来自活性炭过滤器的微生物.通过通过ORP仪表或氯仪表来检测水中氯含量仪表或氯仪表来检测水中氯含量.272.2.1.132829302.2.1.14脱盐处理二：连续电脱盐技术脱盐处理二：连续电脱盐技术EDIEDI是技术上革新的脱盐工艺，它
10、使用：是技术上革新的脱盐工艺，它使用：离子交换树脂离子交换树脂离子交换膜离子交换膜电电可以可以85度热水消毒度热水消毒离子从产水（淡水）室转移到排水（浓水）室离子从产水（淡水）室转移到排水（浓水）室取代了传统的离子交换混床取代了传统的离子交换混床主要优点主要优点不需要酸碱再生，无大量废水排放，安全环保，节省占地不需要酸碱再生，无大量废水排放，安全环保，节省占地面积面积31322.2.1.15其它工艺技术其它工艺技术UF/超滤超滤双级反渗透双级反渗透UV紫外线灯紫外线灯脱气膜脱气膜高回收率技术高回收率技术332.2.1.16纯化水系统常见消毒方式纯化水系统常见消毒方式化学品消毒（氯，双氧水）化学
11、品消毒（氯，双氧水）热水消毒热水消毒RO/EDI，软水器（如果有必要），软水器（如果有必要）热水热水/蒸汽消毒蒸汽消毒活性炭活性炭342.2.1.17纯水制备系统的纯水制备系统的GMP考虑总结考虑总结关键点需要设置取样，取样排放考虑空气隔断关键点需要设置取样，取样排放考虑空气隔断设计上尽量避免死水产生，考虑低点能够排放设计上尽量避免死水产生，考虑低点能够排放采取控制微生物的手段，比如加氯，保持循环无死水采取控制微生物的手段，比如加氯，保持循环无死水定期消毒（化学消毒，热水消毒）定期消毒（化学消毒，热水消毒）RO之后采用卫生级管道管件以及卫生级仪表之后采用卫生级管道管件以及卫生级仪表EDI产水需
12、要考虑循环产水需要考虑循环纯水系统如果长期内循环，需要考虑水温冷却装置纯水系统如果长期内循环，需要考虑水温冷却装置书面的制作、清洁和维护的程序书面的制作、清洁和维护的程序维护和清洗等的记录维护和清洗等的记录352.2.2、注射用水制备系统设计要求注射用水制备系统设计要求内螺旋多效蒸馏内螺旋多效蒸馏水机水机362.2.2.1多效蒸馏水机多效蒸馏水机1、概述：、概述：多效蒸馏设备通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、预热多效蒸馏设备通常由两个或更多蒸发换热器、分离装置、预热器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般的系统器、两个冷凝器、阀门、仪表和控制部分等组成。一般的系统有有38效效,每效
13、包括一个蒸发器每效包括一个蒸发器,一个分离装置和一个预热器。一个分离装置和一个预热器。在一个多效蒸馏设备中，经过每效蒸发器产生的纯化了的蒸汽在一个多效蒸馏设备中，经过每效蒸发器产生的纯化了的蒸汽都是用于加热原料水，并在后面的各效中产生更多的纯蒸汽，都是用于加热原料水，并在后面的各效中产生更多的纯蒸汽，纯蒸汽在加热蒸发原料水后经过相变冷凝成为注射用水。由于纯蒸汽在加热蒸发原料水后经过相变冷凝成为注射用水。由于在这个分段蒸发和冷凝过程当中，只有第一效蒸发器需要外部在这个分段蒸发和冷凝过程当中，只有第一效蒸发器需要外部热源加热，经最后一效产生的纯蒸汽和各效产生的注射用水的热源加热，经最后一效产生的纯
14、蒸汽和各效产生的注射用水的冷凝是用外部冷却介质冷却的，所以在能源节约方面效果非常冷凝是用外部冷却介质冷却的，所以在能源节约方面效果非常明显，效数越多节能效果越好。明显，效数越多节能效果越好。2、工作原理图：、工作原理图：动画动画多效蒸馏水机原理多效蒸馏水机原理.exe37多效蒸馏水机原理图382.2.2.2公用系统要求公用系统要求一般需要一般需要38bar的工业蒸汽的工业蒸汽冷却水的温度一般为冷却水的温度一般为416,为了防止冷凝器结垢堵塞为了防止冷凝器结垢堵塞,通常情通常情况下至少要使用软水作为冷却水况下至少要使用软水作为冷却水;冷却水经过换热后水温会升至冷却水经过换热后水温会升至6570;
15、工业蒸汽和冷却水的消耗量因注射用水的产量和效数的不同而工业蒸汽和冷却水的消耗量因注射用水的产量和效数的不同而有很大的变化有很大的变化;用于控制系统压缩空气的压力一般为用于控制系统压缩空气的压力一般为5.58bar;注射水的产水温度通常在注射水的产水温度通常在9599,产水温度可以在控制程序里产水温度可以在控制程序里设置设置,通过冷却水来调节通过冷却水来调节;不同生产能力的设备对电源功率要求不一样。不同生产能力的设备对电源功率要求不一样。392.2.2.3蒸发器蒸发器原理：多效蒸馏设备采用列管式热交换原理：多效蒸馏设备采用列管式热交换“闪蒸闪蒸”使原料水生使原料水生成蒸汽成蒸汽,同时将纯蒸汽冷凝
16、成注射用水。其核心部分为分离同时将纯蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分为分离结构结构,如下图所示如下图所示:原料水经过蒸发器上部的进水口进入并均匀喷淋沿着列管管壁形成降液膜与原料水经过蒸发器上部的进水口进入并均匀喷淋沿着列管管壁形成降液膜与经过壳程的蒸汽进行热交换经过壳程的蒸汽进行热交换,产生的汽水混合物下沉进入分离器产生的汽水混合物下沉进入分离器,在连续的压力在连续的压力作用下使混合物中的蒸汽上升作用下使混合物中的蒸汽上升,上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后上升的蒸汽与夹带的小液滴进入分离器后,小液小液滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部滴从蒸汽中分离出来聚集沉降到底部,产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进
17、入下一效产生的纯蒸汽由纯蒸汽出口进入下一效作为加热源。混合物中未蒸发的原料水与被分离下来的小液滴在两个蒸发器作为加热源。混合物中未蒸发的原料水与被分离下来的小液滴在两个蒸发器间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推间的压差作用下进入下一效蒸发器继续蒸发。依此类推,后面的蒸发器原理与后面的蒸发器原理与之相同之相同,第一效以后的蒸发器用的是前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。第一效以后的蒸发器用的是前一效蒸发器产生的纯蒸汽作为加热源。纯蒸汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽纯蒸汽在二效开始冷凝并被收集输送到冷凝器的壳程中。末效产生的纯蒸汽进入冷凝器壳程与进入注射用
18、水混合。进入冷凝器壳程与进入注射用水混合。402.2.2.4预热器预热器原理：原理：蒸馏水机中预热器的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水蒸馏水机中预热器的加热源是蒸汽或蒸汽凝结水,来自蒸发器的来自蒸发器的蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程与经过管程的原料水进行蒸汽或蒸汽凝结水进入预热器的壳程与经过管程的原料水进行换热。预热器对原料水是逐级预热的换热。预热器对原料水是逐级预热的,经过冷凝器的原料水温度经过冷凝器的原料水温度在在80以上以上,这个温度的原料水必须经过预热器逐级加热直到终这个温度的原料水必须经过预热器逐级加热直到终端达到沸点后入蒸发器蒸发端达到沸点后入蒸发器蒸发412.2.2.5冷凝器冷凝器原理
19、：原理：冷凝器内部是列管多导程结构冷凝器内部是列管多导程结构,原料水经过管程后进入预热器原料水经过管程后进入预热器,末末效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程与经过管程的效产生的纯蒸汽和前面产生的注射用水进入壳程与经过管程的原料水换热原料水换热,产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口产生的注射用水流过上冷凝器由底部注射用水出口进入到下冷凝器进入到下冷凝器,再从注射用水总出口流入储罐进行储存。再从注射用水总出口流入储罐进行储存。通常在冷凝器的上部安装一个通常在冷凝器的上部安装一个0.22m的呼吸器的呼吸器,呼吸器是防止呼吸器是防止停机后设备内产生真空并且可以防止微生物及杂质进入冷凝器停
20、机后设备内产生真空并且可以防止微生物及杂质进入冷凝器中污染设备中污染设备;它也可以进行不凝气体和挥发性杂质的排放。它也可以进行不凝气体和挥发性杂质的排放。422.2.2.6注射用水系统建造材料要求注射用水系统建造材料要求凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的材料应采用凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的材料应采用316L或其或其他与之性能相符的材料他与之性能相符的材料;密封材质采有无毒无脱落的制药级别的材质密封材质采有无毒无脱落的制药级别的材质,如硅胶或如硅胶或EPDM(三三元乙丙橡胶元乙丙橡胶);如应用在如应用在耐高温的场合耐高温的场合,可采用可采用PTFE(聚四氟乙烯聚四氟乙烯)或或PTFE
21、与与EPDM的合的合成材质。成材质。432.2.2.7注射用水系统表面要求注射用水系统表面要求凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的表面应采用电抛光并进凡是与原料水、纯蒸汽、注射用水接触的表面应采用电抛光并进行酸洗钝化处理行酸洗钝化处理,其优点是其优点是:光洁度可以做到小于光洁度可以做到小于0.25m,表面形成氧化膜表面形成氧化膜,提高抗腐蚀能力提高抗腐蚀能力;提高系统运行过程中的洁净能力提高系统运行过程中的洁净能力;减少微生物引起的表面截留减少微生物引起的表面截留;避免移动金属杂质滞留。避免移动金属杂质滞留。44 2.2.2.82.2.2.8 疏水性呼吸器的积水问题疏水性呼吸器的积水问题疏水性
22、呼吸器的积水问题疏水性呼吸器的积水问题1、呼呼吸吸器器作作用用：向向贮贮罐罐注注水水水水时时，空空气气向向外外排排出出，贮贮罐罐出出水水，外外部部空空气气经经呼呼吸吸器器进进入入贮贮罐罐，使使其其不不至至于于成成真真空状态。空状态。2、疏水性材质、疏水性材质:聚四氟乙烯聚四氟乙烯3、过滤器底部结水的质量风险：、过滤器底部结水的质量风险：微生物的生长、微生物的生长、罐体吸扁、罐体吸扁、冷凝水倒流冷凝水倒流4、采取的防止措施、采取的防止措施a滤器顶部不易直通上端，易改用弯头滤器顶部不易直通上端，易改用弯头b滤器底部加排液阀滤器底部加排液阀c在过滤器的外壳，加一柔性加热隔热套，在过滤器的外壳，加一柔
23、性加热隔热套，可以防止冷凝水的产生。可以防止冷凝水的产生。40db与与c结合使用结合使用452.2.2.92.2.2.9降低注射用水中的热原风险降低注射用水中的热原风险降低注射用水中的热原风险降低注射用水中的热原风险1、多效蒸馏水机、多效蒸馏水机会会由由于于供供水水阀阀及及蒸蒸馏馏水水机机液液面面控控制制不不当当造造成成未未汽汽化化的的水水混混入入蒸蒸馏馏水水机或者停运一段时间后冷凝器中注射用水的滞留。机或者停运一段时间后冷凝器中注射用水的滞留。2、热交换器、热交换器会由于热交换器的泄漏而引起水的污染会由于热交换器的泄漏而引起水的污染3、储灌上的呼吸器是否完好、密封和无泄漏直接影响水质。、储灌
24、上的呼吸器是否完好、密封和无泄漏直接影响水质。4、关注纯化水的水质稳定性情况。、关注纯化水的水质稳定性情况。5、应重点关注注射用水系统设计与使用过程中有无盲管或积水的问题。、应重点关注注射用水系统设计与使用过程中有无盲管或积水的问题。6、管道、储灌是否在最低点有排放装置，或可排尽管道或储灌中的余水。、管道、储灌是否在最低点有排放装置，或可排尽管道或储灌中的余水。7、要确认系统最冷点的灭菌效果以及清洗的合理性。、要确认系统最冷点的灭菌效果以及清洗的合理性。462.3纯化水纯化水/注射用水贮存及分配系统设计要求注射用水贮存及分配系统设计要求2.3.1纯化水纯化水/注射用水贮存及分配系统设计的重要原
25、则注射用水贮存及分配系统设计的重要原则尽量使用新鲜制备的水尽量使用新鲜制备的水:贮罐与用水量相匹配贮罐与用水量相匹配流水不腐：保持循环流水不腐：保持循环储管和运输管道无死角和盲管：储管和运输管道无死角和盲管：无盲管无盲管3D规则规则无球阀无球阀无玻璃液位计无玻璃液位计管壁光滑管壁光滑-贮罐贮罐/管道宜用不锈钢材，最好用管道宜用不锈钢材，最好用316L。一个输送泵一个输送泵进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装进入储罐的空气经过过滤：贮罐须安装0.2 疏水性呼吸器疏水性呼吸器设有消毒设有消毒/灭菌装置：贮罐灭菌装置：贮罐/管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭管道须有灭菌、消毒接口，若采用蒸汽灭菌，应
26、设置足够的疏水器菌，应设置足够的疏水器472.3.2注射用水的贮存，分配系统的设计要求注射用水的贮存，分配系统的设计要求A、316L不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。不锈钢制作，内壁电抛光并钝化处理。B、贮水罐安装、贮水罐安装0.2 疏水性的过滤器并可加热消毒。疏水性的过滤器并可加热消毒。C、采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；、采用蒸汽消毒时，设有足够蒸汽接口和疏水器相应的湿度、压力表；疏水器的选型要适应压力和凝水流量。疏水器的选型要适应压力和凝水流量。D、应设加热夹套。呼吸器应有防止产生或消除冷凝水的措施。、应设加热夹套。呼吸器应有防止产生或消除冷凝水的措施。E、贮
27、罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体、贮罐内维持一定的压力，并设有安全排放阀，必要时，可有隋性气体维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。维持正压，以预防输送泵吸口发生气蚀。F、输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性、输送泵耐受高温，并选择机械密封，为保持管路稳定的压力，泵的性能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。能曲线中扬程随流量变化应较小。电机功率应足够大。G、泵的润滑剂采用水本身。、泵的润滑剂采用水本身。H、管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接。管路采用热熔或氩弧焊接连接，或者采用卫生夹水分段连接。48I、管路上有一定的倾
28、斜度，便于排放存水。要避免软管连接的结水问题。、管路上有一定的倾斜度，便于排放存水。要避免软管连接的结水问题。J、管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显、管路采用循环布置，回水流入贮存罐，回水应装用压力调节阀和流量显示器。示器。K、使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的、使用点装阀门处的死角长度不应大于支管内径的3倍。倍。L、管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常、管线上主管、支管上的阀门宜采用不锈钢隔膜材料应耐受高温消毒，常为聚丙氟乙烯材质。为聚丙氟乙烯材质。M、贮存、分配系统应配备压力，温度、流量、电导等仪器表，必要的控制、贮存、分配系统
29、应配备压力，温度、流量、电导等仪器表，必要的控制调节器。调节器。N、用蒸汽消毒时，保证最冷点消毒温度在、用蒸汽消毒时，保证最冷点消毒温度在121oC以上。以上。P、整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。、整个系统设置必要的取样阀，取样阀应避免死角，耐受灭菌操作。492.3.3主要几种典型分配方式主要几种典型分配方式2.3.3.1分批罐再分配循环系统分批罐再分配循环系统2.3.3.2分支的分支的/单向分配系统单向分配系统2.3.3.3平行环路，单个罐平行环路，单个罐2.3.3.4热储存，热分配系统热储存，热分配系统2.3.3.5室温储存，室温分配系统室温储存，室温分配系统2.
30、3.3.6热储存，冷却和再加热系统热储存，冷却和再加热系统2.3.3.7热罐，自限制的分配系统热罐，自限制的分配系统2.3.3.8使用点换热器分配系统使用点换热器分配系统502.3.3.1分批罐再分配循环系统分批罐再分配循环系统512.3.3.2分支的分支的/单向分配系统单向分配系统522.3.3.3平行环路，单个罐平行环路，单个罐532.3.3.4热储存，热分配系统热储存，热分配系统542.3.3.5室温储存，室温分配系统室温储存，室温分配系统552.3.3.6热储存，冷却和再加热系统热储存，冷却和再加热系统562.3.3.7热罐，自限制的分配系统热罐，自限制的分配系统572.3.3.8使用
31、点换热器分配系统使用点换热器分配系统582.3.4储存与分配比较表储存与分配比较表1592.3.5储存与分配对比表储存与分配对比表2602.3.6灭菌方法灭菌方法通常有下列灭菌方法通常有下列灭菌方法1）巴氏消毒，巴氏消毒，800C保温循环，保温循环，1小时以上小时以上（纯化水系统采用）（纯化水系统采用）2）热热力力灭灭菌菌-1210C以以上上，30分分钟钟以以上上(注注射射用用水水贮贮存存分分配配系系统统采采用用)3）化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠（化学消毒，如双氧水，甲醛，次氯酸钠（多用于前处理阶段多用于前处理阶段）4）臭氧消毒：臭氧消毒：（纯化水系统采用）（纯化水系统采用）5）紫外线消
32、毒紫外线消毒热热力力灭灭菌菌时时，要要求求系系统统的的各各个个角角落落均均要要达达到到蒸蒸汽汽的的设设定定温温度度并并保保持持一一定定时时间间，若若疏疏水水器器造造用用不不当当，冷冷凝凝水水不不能能排排出出，管管网网中中出出现现多多处处冷冷点点，该该处处不不能能有有效效灭灭菌菌，系系统统运运转转后后，可可能能污污染染整整个个系系统统或或使灭菌周期缩短。使灭菌周期缩短。613、纯化水、注射用水系统的验证、纯化水、注射用水系统的验证3.1 纯化水系化水系统的的验证(3Q)(3Q)3.1.1 首先首先进行行风险评估：估：识别出制出制备系系统与循与循环系系统的的风险。3.1.2 设备确确认要点：要点：
33、3.1.2.1 加加药液系液系统：计量量泵、计量箱：量箱：功能功能 计量正确性量正确性3.1.2.2多介多介质过滤器：介器：介质：石英砂：石英砂功能：功能：过滤颗粒、胶体物降低粒、胶体物降低进入反渗透器水的入反渗透器水的污染指数染指数SD14确确认要点：要点：正常流速下：正常流速下：SD14反冲洗功能：反冲洗功能：压差增加到差增加到规定定值623.1.2.3 活性炭活性炭过滤器器介介质：石英砂，活性炭石英砂，活性炭功能：功能：去除游离去除游离氯和有机物和有机物保保护离子交离子交换树脂或反渗透膜脂或反渗透膜确确认要点：要点：正常流速下：正常流速下：氯离子离子检测反冲洗功能：反冲洗功能：压差增加到
34、差增加到规定定值633.1.2.4 微孔微孔过滤器器规格格：5m,1m等等功能：功能：去除活性炭等机械去除活性炭等机械颗粒粒保保护反渗透膜反渗透膜3.1.2.5 软水器水器介介质：钠型型树脂脂功能：功能：去除去除钙、镁离子离子降低水的硬度降低水的硬度保保护离子交离子交换柱或反渗透膜柱或反渗透膜确确认要点：要点：钙、镁离子离子测试再生周期再生周期微生物微生物污染及消毒周期染及消毒周期643.1.2.6 反渗透系反渗透系统结构：构：高高压泵、反渗透膜装置、反渗透膜装置除除盐率：率：9599有机物去除率：有机物去除率：100(相相对分子量分子量300)9599(相相对分子量分子量300)细菌隔除率：
35、菌隔除率：99热原去除率：原去除率：99颗粒去除率：粒去除率：99功能：功能：65进水水水水质要求：要求：余余氯0.1mg/LpH58水温水温440污染指数：染指数：SD14确确认要点：要点：流量、流量、压力、温度、力、温度、ClpH、浓水排放率水排放率电导率、率、TOC663.1.2.7 水系水系统的消毒系的消毒系统目的：目的：控制制水控制制水设备及分配系管道的微生物及分配系管道的微生物方法方法：（1）巴氏消毒）巴氏消毒消毒介消毒介质：纯化水本身化水本身条件：条件：80以上以上方法：用水方法：用水泵循循环冲洗冲洗设备和管道和管道（2）臭氧消毒）臭氧消毒消毒介消毒介质：臭氧气体：臭氧气体条件：
36、常温条件：常温方法：臭氧方法：臭氧发生器生器产生臭氧注入水系生臭氧注入水系统中中附加要求：用紫外附加要求：用紫外线分解溶于水中的臭氧分解溶于水中的臭氧673.1.3安装确安装确认3.1.3.1制水系制水系统安装确安装确认按按设计图纸、技、技术资料及合同清料及合同清单进行一一行一一对照照安装、安装、连接接顺序是否符合工序是否符合工艺要求要求能源供能源供应仪器器仪表、表、过滤器安装器安装3.1.3.2管道分配系管道分配系统安装确安装确认材材质：304不不锈钢管道管道连接：自接：自动氩弧弧热焊或手工或手工氩弧弧焊，大循，大循环回路回路管道清洗、管道清洗、钝化、消毒化、消毒循循环管道管道预冲洗冲洗碱液
37、循碱液循环清洗清洗纯化化水冲洗水冲洗钝化化纯化水冲洗化水冲洗消毒消毒(举例例)683.1.3.3仪器器仪表校正表校正主要主要仪器器仪表有：表有：电导仪流量流量计温度控制温度控制仪/记录仪时间控制器控制器压力表力表紫外灯紫外灯693.1.3.4 安装确安装确认文件文件系系统描述描述设计参数参数流程流程图各各单体体设备确确认及安装确及安装确认文件文件管道分配系管道分配系统安装及安装及处理确理确认文件文件过滤器完整性器完整性试验记录及及结论仪器器仪表校正表校正记录及及结论703.1.4运行确运行确认确确认达到达到设计要求要求系系统运行运行连贯性性符合生符合生产要求要求安装确安装确认报告批准告批准系系
38、统操作操作SOP操作系操作系统参数参数检测：检查各各单体体设备运行情况运行情况运行参数运行参数记录设备功能及参数功能及参数检测目的：目的：要求：要求：71管路及使用点管路及使用点检查泄漏点泄漏点检查使用点使用点检查内循内循环检查外循外循环检查72水水质分析分析最最终目的目的取取样点点制水制水总出口出口制水系制水系统质量能力量能力贮罐出口罐出口贮存条件存条件各使用点各使用点管网内水管网内水质量量标准：准：纯化水化水标准准73运行确运行确认周期周期至少一周至少一周确确认系系统运行正常运行正常确确认各各单体体设备功能正常功能正常确确认各各单体体设备出水出水质量符合量符合设计要求要求确确认纯化水化水质
39、量符合量符合标准准74验证阶段验证阶段主要目的主要目的典型持续时间典型持续时间PQ-1考察系统各功能段的功能情况 制定合适的运行范围 制定和最终确定操作，清洗和维护 程序 证明所生产水和输送水符合质量要求至少2至4周（1020个工作日）PQ-2持续证明按SOP运行在确定的范围内 持续证明所生产及输送水达到质量要求 至少2至4周（1020个工作日）PQ-3证明长期性能 确保潜在的季节变化的因素得到评估和处理至少一年3.1.5纯化水系化水系统性能性能验证75检测项目：目：全全检取取样点及点及频率：率：总出水口：出水口：每天每天贮水罐出口：水罐出口：每天每天总回水口：回水口：每天每天各使用点：各使用
40、点：至少每周一次至少每周一次注：第三注：第三阶段各使用点至少每月一次段各使用点至少每月一次76需要注意的需要注意的问题微生物微生物监测TOC测试抽抽样方法方法不合格使用点的再次抽不合格使用点的再次抽样773.2注射用水系注射用水系统验证(3Q)3.2.1 首先首先进行行风险评估：估：识别出制出制备系系统与循与循环系系统的的风险。3.2.2、安装确安装确认：3.2.2.1 制制备系系统确确认：机器机器设备按工按工艺流程要求安装后，流程要求安装后，对照照设计图纸及供及供货商提供的技商提供的技术数据、数据、检查安装是否安装是否符合符合设计与与规范。范。3.2.2.1.1 检查项目：水、目：水、电、气
41、、汽等管、气、汽等管线、仪表、表、过滤器等安装、器等安装、连接情况。接情况。3.2.2.2 循循环系系统确确认：3.2.2.2.1管道分配系管道分配系统的安装的安装质量量检查及其确及其确认：对照注射用水系照注射用水系统的管路分布的管路分布图，检查分配系分配系统的管道、的管道、阀门有无偏移、泄漏的情况，以及使用点的增减情况有无偏移、泄漏的情况，以及使用点的增减情况783.2.2.2.2 管道、管件及其管道、管件及其连接接质量的确量的确认：注射用水的管注射用水的管件件应采用内外抛光采用内外抛光316L不不锈钢 材材质，阀门选用抛光用抛光316L不不锈钢材材质的隔膜的隔膜阀，压力表力表应选用用316
42、L材材质的隔膜的隔膜压力表。不力表。不锈钢管道管道应采用采用热熔式熔式氩弧弧焊接，内壁要光滑，接，内壁要光滑，应检查焊接接质量量,并做并做X光拍片。光拍片。3.2.2.2.3管道的清洗、管道的清洗、钝化、消毒：化、消毒：不不锈钢管道的管道的处理理（清洗、（清洗、钝化、消毒）可大致分化、消毒）可大致分为：纯化水循化水循环预冲洗冲洗碱液循碱液循环清洗清洗纯化水清洗化水清洗钝化化纯化水再次冲洗化水再次冲洗排放排放注射用水冲洗注射用水冲洗纯蒸汽消毒蒸汽消毒注射用水冲洗等几个注射用水冲洗等几个步步骤3.2.2.2.4管道管道试压：采用采用压缩空气或水大于空气或水大于1.5倍工作倍工作压力力进行行试压。3
43、.2.2.2.5 注射用水系注射用水系统资料的确料的确认：相关操作：相关操作SOP、检验SOP、内控、内控质量量标准等。准等。793.2.3 运行确运行确认：注射用水系注射用水系统的运行确的运行确认是是为证明明该系系统是是否能达到否能达到设计要求及生要求及生产工工艺要求而要求而进行的行的实际运行运行试验。3.2.3.1 检查注射用水制注射用水制备设备的运行情况，逐个的运行情况，逐个检查所有所有设备，如，如进料水料水泵、多效蒸、多效蒸馏水机、注射用水水机、注射用水输送送泵等等设备和和各各仪表是否运行、控制、表是否运行、控制、显示正常，示正常，检查电压、电流、流、压缩空气、供水空气、供水压力，工力
44、，工业蒸汽蒸汽压力等。力等。3.2.3.2对多效蒸多效蒸馏水机水机进行行验证和运行确和运行确认。通。通过对多效多效蒸蒸馏水机制水机制备的注射用水水的注射用水水质的分析、的分析、产量等指量等指标的的检测，看是否达到看是否达到设计要求。要求。3.2.3.3 检查管道情况、堵漏、更管道情况、堵漏、更换有缺陷的有缺陷的阀门和密封圈。和密封圈。3.2.3.4检查水水泵，保，保证水水泵按按规定方向运定方向运转。水。水泵是否有是否有异常噪音及泄漏异常噪音及泄漏现象。象。803.2.3.5 检查阀门和控制装置是否正常。和控制装置是否正常。3.2.3.6检查注射用水注射用水贮水罐的情况。水罐的情况。“GMP”中
45、中规定注射用水定注射用水的制的制备、储存和分配存和分配应能能防止微生物的滋生和防止微生物的滋生和污染，染，贮罐和罐和管道要管道要规定清洗、消毒周期，定清洗、消毒周期，注射用水注射用水贮罐的通气口罐的通气口应安装安装不脱落不脱落纤维的疏水性除菌的疏水性除菌滤器。注射用水水罐的呼吸器有完整器。注射用水水罐的呼吸器有完整性性检测3.2.3.7原水水原水水质量的量的检查：检查纯化水水化水水质量，量，应符合符合中中华人民共和国人民共和国药典典2010年版年版纯化水化水质量量标准。准。3.2.3.8 贮存装置的存装置的检查：液位：液位显示装置及流量示装置及流量计的灵敏性的灵敏性进行行检查。3.2.3.9自
46、自动控制系控制系统检查：自：自动程控系程控系统是否能准确、可靠的是否能准确、可靠的运行。运行。813.2.3.10消毒系消毒系统的的检查：检查蒸汽消毒系蒸汽消毒系统是否存在异常。是否存在异常。3.2.3.11公用介公用介质的的检查：检查公用介公用介质的的连接是否正确（包括接是否正确（包括水、水、电、汽的、汽的连接）。接）。3.2.3.12仪器器仪表的表的检查：检查各各仪器器仪表是否表是否经过校校验，并在，并在有效期内。有效期内。3.2.3.13状状态标识的的检查：检查注射用水系注射用水系统各种状各种状态标识是否是否按按状状态标识管理制度管理制度悬挂或挂或张贴。3.2.3.14文件的文件的检查：
47、检查现场的文件是否能指的文件是否能指导注射用水系注射用水系统的操作以及保养。的操作以及保养。823.2.4、性能确性能确认：验证阶段验证阶段主要目的主要目的典型持续时间典型持续时间PQ-11、考察系统各功能段的功能情况 2、制定合适的运行范围 3、制定和最终确定操作，清洗和维护 程序 4、证明所生产水和输送水符合质量要求至少2至4周（1020个工作日）PQ-21、持续证明按SOP运行在确定的范围内 2、持续证明所生产及输送水达到质量要求 至少2至4周（1020个工作日）PQ-31、证明长期性能 2、确保潜在的季节变化的因素得到评估和处理至少一年83检测项目：检测项目：全检全检取样点及频率：取样点及频率：总出水口：总出水口：每天每天贮水罐出口：贮水罐出口：每天每天总回水口：总回水口：每天每天各使用点：各使用点：至少每周一次至少每周一次84结束束