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1、中试放大与生产工艺规程中试放大与生产工艺规程-(2)-(2)2、中试放大n1）什么是中试放大中试放大就是把实验室小试研究确定的工艺路线与条件，在中试车间进行试验研究，考察小试工艺的工业化生产的可能性，核对、校正和补充实验室数据，并优化工艺条件。n2）为什么要进行中试放大原料来源不同搅拌方式不同热量的传递方式不同反应器的材质不同表5-1小试工艺与工业化生产工艺的比较3）中试放大的目的n研究在中试规模装置中各单元反应的条件及变化规律。n验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，并解决实验室阶段所未能解决以及尚未发现的问题。n通过中试放大可以得到先进、合理的生产工艺，并获得较确切的消耗定额，为
2、物料衡算以及经济、有效的生产管理创造条件。n为临床前药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。n研究确定工业化生产所需设备结构、材质、安装和车间布置。n6、在中试放大的基础上制定生产工艺规程。3、工业化生产阶段 设计、建厂、设备安装完成以后，进入试车阶段，如果一切顺利的话，即可进行正式生产。正式生产后，工艺研究还需要继续进行，这是因为：n生产工艺上会继续发生许多以前没有发现的问题；n中间体和产品质量要求不断提高；n随着原材料和新工艺的发展、新技术的发展，常常迫使车间采用新原料、新工艺设备，于是要求重新研究工艺过程和反应条件；n副产品和“三废”的回收、综合利用及处理问题在中试阶段不可能
3、全部解决。二、中试放大的研究方法1.相关概念n放大系数：在放大过程中，称放大后的试验(或生产)规模与放大前规模之比为放大系数。n放大现象：由于未充分认识放大规律，因过程规模变大造成指标不能重复的现象，称为放大现象。n放大效应 多指放大后反应状况的恶化、转化率下降、选择性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象负放大效应。放大中较好地解决了小型实验中不易解决的诸如计量、传热、搅拌等现象，少数场合也可使反应得到改善正放大效应。2、研究方法n1）经验放大法：根据小试成功的方法和实验数据，结合研究开发者的经验，不断适当增大实验规模，修正前一次实验的参数，摸索反应过程和反应器的规模而进行的放大研究。n优点
4、：每次放大均建立在实验基础上，可靠程度高。n缺点：缺乏理论指导，对放大过程中存在的问题很难提出解决方法；因放大系数不能太高。开发周期长；对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。n2相似放大法：主要应用相似理论，即根据放大后体系与原体系之间的相似性进行的放大研究 几何相似：运动相似：动力相似：热相似：化学相似 一般来说，相似模拟放大仅适于简单的物理过程，不适用于化学反应。n3数学模拟放大法：是用数学方程式表达实际过程和实际结果，然后计算机模拟研究、设计放大。数学模拟放大虽有先进性，但建模十分困难，至今成功的例子并不多。三、中试放大的研究内容1生产工艺路线的复审2、设备材质与型式的选择根据物
5、质的性质来选择，通过防腐专业工具书，如腐蚀数据手册来选择不同的材质。n酸性介质：采用防酸材料的反应釜n碱性介质：采用不锈钢反应釜n储存浓盐酸：玻璃钢储槽n储存浓硫酸：铁质储槽n储存浓硝酸：铝制储槽3.搅拌器型式与搅拌速度的考查4反应条件的进一步研究5工艺流程与操作方法的确定6原辅材料和中间体的质量监控7安全生产与“三废”防治措施的研究 第二节物料衡算n物料衡算：物料衡算：是根据质量作用定律，对某体系进、出口处物料进行定量计算。研究某一个体系内进、出物料及组成的变化情况。n体系：体系：就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。n意义：意义：通过物料衡算，可深
6、入分析生产过程，了解原料消耗定额，揭示物料利用情况；了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；各设备生产能力是否匹配等。物料衡算有两种情况：n对已有的生产设备和装置，利用实际测定的数据，计算出另一些不能直接测定的物料量，利用计算结果，可对生产情况进行分析，作出判断，提出改进措施。n为了设计一种新的设备或装置，根据设计任务，先作物料衡算，求出每个主要设备进出的物料量，然后再作能量衡算，求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个工艺流程。1、物料衡算的理论基础n物料衡算的理论基础为质量守恒定律：n即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中
7、的积累量。n进入反应器的物料量流出反应器物料量反应器中的转化量反应器中的积累量n在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规律，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间（1）物料衡算的基准（2）每年设备操作时间n消耗定额是指生产1千克成品所消耗的各种原料的千克数n原料成本是指生产1千克成品所消耗各种物料价值的总和n操作工时是指每一操作工序从开始至终了所需的实际作业时间（以小时计）n生产周期是指从合成的第一步反应开始到最后一步获得成品为止，生产一个批号成品所需时间的总和（以工作天数计）。n3、收集有关计算数据相关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半
8、成品、成品副产品等的浓度、纯度或组成，车间总产率阶段产率，转化率。转化率对某一组分来说，反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简称该组分的转化率。一般以百分率表示。收率（产率）n某重要产物实际收得量与投入原料计算的理论产量之比值，也以百分率表示。选择性各种主、副产物中，主产物所占分率。例1甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序，测得投料没食子酸25.0kg，未反应的没食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg。试求没食子酸的转化率、选择性和产品收率。n甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。已知甲苯的甲苯用浓硫酸磺化制备对甲苯磺酸。已知甲苯的投料量为投料量为1000kg10
9、00kg，反应产物中含对甲苯磺酸，反应产物中含对甲苯磺酸1460kg1460kg，未反应的甲苯，未反应的甲苯20kg20kg。试分别计算甲苯的。试分别计算甲苯的转化率、对甲苯磺酸的收率和选择性。转化率、对甲苯磺酸的收率和选择性。解：化学反应方程式为解：化学反应方程式为 分子量分子量 92 98 17218 n则甲苯的转化率为则甲苯的转化率为n对甲苯磺酸的收率为对甲苯磺酸的收率为n对甲苯磺酸的选择性为对甲苯磺酸的选择性为4、车间总收率Y=Y1Y2Y3Y4例2甲氧苄氨嘧啶生产中，有甲基化反应工序Y1=83.1；酯化反应工序Y291.0；肼化反应工序）Y386.0；氧化反应工序Y476.5；缩合反应
10、工序Y578.0；环合反应工序Y678.0；精制Y791.0，求车间总收率。Y=Y1Y2Y3Y4Y5Y6Y7=83.191.086.076.578.078.091.0=27.56n5、物料衡算的步骤明确衡算的目的确定衡算对象。收集必需的基本数据，写出化学反应方程式，包括主反应和副反应；根据给定条件画出流程简图，物料的流向用箭头表示画出衡算的范围选定衡算基准列出物料衡算方程进行求解根据物料衡算结果，编制物料平衡表输入与输出的物料衡算表“三废”排量表计算原辅材料消耗定额，通常按生产1kg产品计算。组分组分 输入输入 输出输出 kg/h kg/h w%w%kmol/h kmol/h y%y%kg/h
11、 kg/h w%w%kmol/h kmol/h y%y%A AB BC C总计总计n硝化混酸配制过程的物料衡算。已知混酸硝化混酸配制过程的物料衡算。已知混酸组成为组成为H H2 2SOSO4 4 46%(46%(质量百分比，下同质量百分比，下同)、HNOHNO3 3 46%46%、H H2 2O 8%O 8%，配制混酸用的原料为，配制混酸用的原料为92.5%92.5%的工业硫酸、的工业硫酸、98%98%的硝酸及含的硝酸及含H H2 2SOSO4 4 69%69%的硝化废酸。试通过物料衡算确定配制的硝化废酸。试通过物料衡算确定配制1000kg1000kg混酸时各原料的用量。为简化计算，混酸时各原
12、料的用量。为简化计算，设原料中除水外的其它杂质可忽略不计。设原料中除水外的其它杂质可忽略不计。为为釜釜拌拌搅搅以以。行行进进中中釜釜拌拌搅搅在在可可程程过过制制配配酸酸混混：解解。图图意意示示算算衡衡料料物物的的程程过过制制配配酸酸混混出出绘绘，围围范范算算衡衡 中中图图G GH2SO4H2SO4为为92.5%92.5%，量量用用酸酸硫硫的的G GHNO3HNO3为为 98%98%的的 硝酸用量，硝酸用量，G G废废为含为含 69%69%硫酸的废酸用量。硫酸的废酸用量。硝化混酸硝化混酸 1000kg 1000kg 混酸配制混酸配制搅搅 拌拌 釜釜图图4-1 4-1 混酸配制过程物料衡算示意图混
13、酸配制过程物料衡算示意图解：取设备为衡算体系，解：取设备为衡算体系，1000kg1000kg混酸为计算基准混酸为计算基准n对对HNOHNO3 3进行物料衡算得进行物料衡算得n0.98 G0.98 G硝酸硝酸=0.46=0.46 1000 (a)1000 (a)n对对H H2 2SOSO4 4进行物料衡算得进行物料衡算得n0.925 G0.925 G硫酸硫酸+0.69G+0.69G废酸废酸=0.46=0.46 1000 (b)1000 (b)n对对H H2 2O O进行物料衡算得进行物料衡算得n0.02G0.02G硝酸硝酸+0.075G+0.075G硫酸硫酸+0.31G+0.31G废酸废酸=0.
14、08=0.08 1000 1000 (c)(c)n解得：解得：G G硝酸硝酸=469kg,=469kg,G G硫酸硫酸=399.5kg,=399.5kg,G G废酸废酸=131.1kg=131.1kg n混酸配制过程的物料平衡表混酸配制过程的物料平衡表(略）略）n一种废酸，组成为一种废酸，组成为2323(w%)HNO(w%)HNO3 3，5757H H2 2SOSO4 4和和2020H H2 2O O，加入，加入9393的的H H2 2SOSO4 4及及9090的的HNOHNO3 3，要求，要求混合成混合成 2727HNOHNO3 3，6060H H2 2SOSO4 4的混合酸，计算所的混合酸
15、，计算所需废酸及加入浓酸的量。需废酸及加入浓酸的量。n解：解：（1 1）画出流程简图）画出流程简图混合过程混合过程废酸 xkgHNO3 0.23H2SO4 0.57H2O 0.20 z kgHNO3 0.90H2O 0.10混合酸 HNO3 0.27H2SO4 0.60H2O 0.13y kgH2SO4 0.93H2O 0.07n（2 2）选择计算基准）选择计算基准 4 4个物流均可选，选取个物流均可选，选取100kg100kg混酸为基准。混酸为基准。n（3 3）列物料衡算式）列物料衡算式n总物料衡算式总物料衡算式 x+y+z=100 x+y+z=100nH H2 2SOSO4 4的衡算式的衡
16、算式 0.57x+0.93y=1000.57x+0.93y=100 0.6=600.6=60nHNOHNO3 3的衡算式的衡算式 0.23x+0.90z=1000.27=270.23x+0.90z=1000.27=27n解方程得：解方程得：x=41.8kg;y=39kg;z=19.2kgx=41.8kg;y=39kg;z=19.2kgn例2、在精馏塔中分离苯和甲苯的混合液。已知混合液的进料流量为200kmol.h-1，其中含苯40%（摩尔分数),其余为甲苯。若规定塔底釜液中苯的含量不高于1%，塔顶馏出液中苯的回收率不低于98.5%，试通过物料衡算确定塔顶馏出液、塔底釜液的流量。n解：以连续精馏
17、塔解：以连续精馏塔为衡算范围为衡算范围,绘出绘出物料衡算示意图。物料衡算示意图。图中图中F F为混合液的为混合液的进料流量进料流量,D,D为塔顶为塔顶馏出液的流量馏出液的流量,W,W为为塔底釜液的流量塔底釜液的流量,x,x为苯的摩尔分率。为苯的摩尔分率。n 图中共有图中共有3 3股物料，股物料，3 3个未知数，需列个未知数，需列出出3 3个独立方程。个独立方程。图图4-2 4-2 苯和甲苯混合液精馏苯和甲苯混合液精馏过程物料衡算过程物料衡算F=200kmol.h-1 xF=0.4D,xDW,xW=0.01n对全塔进行总物料衡算得对全塔进行总物料衡算得 n D+W=200 (a)D+W=200
18、(a)n对苯进行物料衡算得对苯进行物料衡算得 nDxDxD D+0.01W=200+0.01W=200 0.40.4 (b)(b)n由塔顶馏出液中苯的回收率得由塔顶馏出液中苯的回收率得 nDxDxD D =200 =200 0.40.4 0.985 0.985 (c)(c)n联解式联解式(a)(a)、(b)(b)和和(c)(c)得得 D=80kmolD=80kmol h h-1-1，W=120 kmolW=120 kmol h h-1-1，x xD D=0.985=0.985n例3浓度为20%（质量分数）的KNO3水溶液以1000kg/h流量送入蒸发器，在某温度下蒸出一部分水而得到浓度50%的
19、KNO3水溶液，再送入结晶器冷却析出含有4%水分的KNO3晶体并不断取走。浓度为37.5%的KNO3饱和母液则返回蒸发器循环处理，该过程为连续稳定过程。试求结晶产品量、水分蒸发量、循环母液量、浓缩量。n例3：乙苯用混酸硝化，原料（工业用）乙苯的纯度为95%，混酸中(HNO3 32%H2SO4 56%、H2O 12%)，HNO3过剩率（HNO3过剩量与理论消耗量之比）为0.052，乙苯的转化率99%，转化为对、邻、间位分别为52%、43%和4%，若年产300吨对硝基乙苯，年工作日300天，试以一天为基准作硝化反应的物料衡算。n解解：（1）每天应生产的对硝基乙苯的量为：n 300 1000/300
20、=1000kgn（2）每天需投料乙苯：n （纯乙苯）n n x=1351/0.95=1422kg（工业品）n（3）每天副产邻、间位硝基乙苯：1351n（4）每天需投料的混酸：n(5)反应消耗乙苯：13510.99=1337.5kgn剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kgn（6）反应消耗HNO3：n剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kgn（7）反应生成的H2O：n最后将物料衡算列成表格：n例4兹以每年产300吨的安替比林为例，试作出重氮化过程（苯胺重氮化系整个生产工序的第一工序）的物料衡算。设已知自苯胺开始的总收率为58.4。重氮化过程在管道内进行。苯胺、亚硝酸钠、盐酸的浓度
21、分别为98、95.9、30.0。实际投料比为1.0：1.3：2.8（质量比）。n投料n苯胺n盐酸n亚硝酸钠n水n出料n氯化重氮苯n氯化钠n水n亚硝酸n盐酸n杂质n作业作业1、现有、现有100kg混合酸，组成混合酸，组成26HNO3，56H2SO4及及18H2O。今需调整至：。今需调整至：30HNO3，58H2SO4及及12H2O，试计算需加入一以下两，试计算需加入一以下两种酸各多少种酸各多少kg。（。（1）87HNO3，8H2SO4及及5H2O；（2）98H2SO4及及2H2O。2、一蒸发器连续操作，处理量为、一蒸发器连续操作，处理量为25吨时溶液，吨时溶液，原液含原液含10NaCl，10Na
22、OH及及80（w%)H2O。经蒸发后，溶液中水分蒸出，并有经蒸发后，溶液中水分蒸出，并有NaCl结晶析结晶析出，离开蒸发器的溶液浓度为：出，离开蒸发器的溶液浓度为：2NaCl，50NaOH其余为其余为H2O。计算：（。计算：（1）每小时蒸出的水）每小时蒸出的水量；（量；（2）每小时析出的）每小时析出的NaCl量；（量；（3）每小时）每小时离开蒸发器的浓溶液的量。离开蒸发器的浓溶液的量。第四节生产工艺规程和岗位操作法n一个药物可以采用几种不同的生产工艺过程，但其中必有一种是在特定条件下最为合理、最为经济又最能保证产品质量的。人们把这种生产工艺过程的各项内容写成文件形式即生产工艺规程一生产工艺规程
23、的主要作用n生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件n生产工艺规程也是生产准备工作的依据n生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件二制订生产工艺规程的原始资料和基本内容1)产品概述2)叙述产品规格、药理作用等，包括：3)（1）名称（商品名、化学名、英文名）4)（2）化学结构式，分子式、分子量；5)（3）性状(物化性质)；6)（4）质量标准及检验方法（鉴别方法，准确的定量分析方法、杂质检查方法和杂质最高限度检验方法等）；7)（5）药理作用、毒副作用（不良反应）、用途（适应症、用法）；8)（6）包装与贮存。2)原辅材料和包装材料质量标准及规格n化学原料编号、名称、项目（外观、含量和水分
24、）、质量标准和规格，包装材料名称、材质、形状、规格等。3)化学反应过程n按化学合成或生物合成，分工序写出主反应、副反应、辅助反应（如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等）及其反应原理。还要包括反应终点的控制方法和快速化验方法。4）生产工艺流程与设备流程图n以生产工艺过程中的化学单元为中心，用图解形式把物料、反应、冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述，形成工艺流程图；用设备示意图的形式来表示生产过程中各设备的衔接关系即构成设备流程图。5）生产工艺过程n原料配比n主要工艺条件及详细操作过程n重点工艺控制点n异常现象的处理和有关注意事项6）中间体和半成品的质量标准和检验
25、方法n以中间体和半成品名称为序，将外观、性状、含量指标、检验方法以及注意事项等内容列表，同时规定可能存在的杂质含量限度。7）生产技术经济指标n生产能力（年，月）；中间体、成品收率，分步收率和产品总收率，收率计算方法；劳动生产率及成本；原辅材料及中间体消耗定额。8)安全生产与劳动保护n防毒与防辐射n防火、防爆n资源与环境安全9)设备一览表及主要设备运行能力n岗位名称，设备名称，规格，数量（容积、性能），材质，电机容量等。10)操作工时与生产周期n记叙各岗位中工序名称、操作时间。11)劳动组织与岗位定员n根据产品的工艺过程进行分组，每组由若干岗位组成，按岗位需要确定人员职务和数量，如组长、技术员、
26、班长、操作人员等12)资源综合利用和三废处理n包括废弃物的处理和回收品的处理。13）物料平衡表n以岗位为序，加入物料的名称、含量、用量、折纯量；收得物料的名称、得量及组分；计算各岗位原料利用率。14)附录（有关常数及计算公式等）3.生产工艺规程的制订与修订n(1)生产工艺路线是拟定生产工艺规程的关键。n(2)熟悉产品的性能、用途和工艺过程、反应原理，明确各步反应，工序和中间体的技术要求、技术条件和安全生产技术等，找出关键技术问题。n(3)审查各项技术要求是否合理，原辅材料、设备材质等选用是否符合生产上艺要求。n(4)规定各工序和岗位采用的设备流程和工艺流程，同时考虑本厂现有车间平面布置和设备情
27、况。n(5)确定或完善各工序或岗位技术要求及检验方法。n(6)审定“三废”治理和安全技术措施。n(7)编写生产工艺规程。n制定生产工艺规程的目的为药品生产提供必须共同遵守的技术准则，以保证产品批与批之间，尽可能与原设计吻合，保证每一药品在整个有效期内保持预定的质量。一、生产工艺规程内容n规定该产品的制造（工艺过程及条件、原料、设备、人员、工时、周期及环境等），包装质量监控等各个方面，并作为“岗位操作”编制的技术依据。n三部分：n1、封面n2、目次3、原料药生产工艺规程正文（1）名称、化学结构、理化性质n产品名称法定药名药典名称法定化工原料名国标或部颁标准法定化学名命名法其它名称商品名、俗名、别
28、名n化学结构式n理化性质（2）质量标准、临床用途和包装规格要求及储藏n质量标准卫生部批准的标准（法定标准）厂定标准（企业内部标准）出口标准n临床用途n包装规格要求及储藏成品包装规格、内衬材料、密闭、防潮、防热、避光等（3）原辅料、包装材料质量标准及规格n质量标准n规格n制定原辅料的质量标准（4）化学反应过程及生产流程图（工艺及设备流程图）n化学反应式要平衡主反应副反应和辅助反应标出名称、产物注明相对分子量n工艺流程图以符号表示O表示物料名称表示过程名称表示走向连接n设备流程图要求设备相互之间的相对比例应接近实际设备相互之间的垂直位置应接近实际走向“”以实线表示个别设备表示内部结构的可在轮廓图上
29、作部分剖视并列的设备只画一个即可（5）工艺过程n原料配比。摩尔比和摩尔质量n工艺过程写出所有工序的工艺过程写出涉及到的主要工艺条件和工艺参数终点控制写出波动范围（允许比岗位操作法规定大写）要有定量概念（必须标出数字）要涉及到所有物料（包括副产物、回收品）的走向有中间体及成品的返工方法注意事项重点工艺控制点表格叙述工艺过程中的关键控制点处理方法：标明名称（具体见岗位操作法）（6）中间体、半成品的质量控制和检验方法n写出所有中间体(半成品即粗品)的检验标准和检验方法n检验方法只说明具体的名称（7）技术安全与防火（包括劳动保护、环境卫生）n防中毒毒物的毒性介绍各种毒物的防护措施中毒及化学灼伤的现场救
30、护了解毒物的最高允许浓度，辐射波的最高允许强度及中毒症状等有毒物料泄露的现场处理法其它必须说明的防中毒、防化学灼伤、防化学刺激及防辐射危害的事项n防火、防爆易燃易爆物品的级别、分类、沸点、自然点、闪点、爆炸极限易燃易爆物料所要求的防火、防爆措施及制度，包括安全防火距离各种物料、电器设备及静电着火的灭火方法和必备的灭火器材容器、设备要专用，以防混装后发生意外其它必须说明的防火、防爆事项（8）综合利用（包括副产品、回收品的处理）与三废治理（包括三废排放标准）n列表说明副产物及废物的名称、岗位、排放量主要成分、主要有害物的含量、处理方法、处理后的排放量及其中有害物质的含量、副产品的回收量、回收率、岗
31、位排放标准等。n凡有综合利用及回收、处理装置对车间或岗位，必须另编写回收处理操作规程。其回收率要与物料平衡相一致。（9）操作工时与生产周期n操作工时完成各步单元操作所需的时间，包括工艺时间和辅助时间。n生产周期本产品第一个岗位备料开始到入库的各单元操作工时的总和。n要求列表表示操作工时表生产周期表（10）劳动组织与岗位定员n劳动组织岗位班次、车间组织和辅助班组（试验、化验和检修）n岗位定员生产人员、备员、辅助人员（试验、化验和检修）及该产品的直接管理人员。n列表说明（11）设备一览表及主要设备生产能力n设备一览表的内容列表编号、名称、材质、规格、型号、数量n主要设备生产能力岗位、设备名称、容量
32、、装料系数n反应锅的体积计算高度。以夹套高度为准体积。装料。（12）原材料、能源消耗定额和技术经济指标n原材料能源消耗定额的确定原则n技术经济指标的确定原则n计算公式物料平衡n按单元工艺进行物料平衡计算反应或工段名称反应方程式副反应方程式母液回收平衡n原料利用率(14)附录有关理化常数、曲线、图表、计算公式、换算表等。（15）附页供修改时登记批准日期、文号和内容等。药品生产中违反生产工艺规程的几种形式n1、不按药品质量标准规定的处方投料。如有的药物成份复杂，标准制定简单，有的企业在生产中偷工减料，只加入少量成分或少数处方成分生产符合质量标准的药品，其有效性不能保证。n曾经有一家企业的知名孕妇用
33、药即是如此情况，擅自减少处方中多种原料的投料量，导致严重违法被查处。n2、擅自加大投料量。如在注射剂生产中药用炭及滤过系统、设备等消耗吸收过多的主药，或药品制剂不稳定降解太快太多，因此加大投料量，等等。如果药品质量标准对降解产物等毒性物质不能全面有效控制，其潜在危害性就更大。n3、违法添加非药品标准规定的处方成分。由于按现行质量标准规定的项目和方法检验不易发现，制假手段更为隐蔽，如震惊全国的“梅花K假药案就是在“黄柏胶囊”生产工艺过程中违法加人“盐酸四环素”，还有在降糖中成药中擅自添加西药成份，在壮阳药非法加入“枸椽酸西地那非”等。n4、不按药品监督管理部门审批的生产工艺生产药品，或者生产工艺
34、变更后影响药品质量的，不报原批准部门审核批准。如由湿制粒法变为粉末直接压片，改变生产设备的设计及操作原理，改变工艺流程，中药提取时改变溶媒或加量不足、改变提取顺序、提取液浓缩损耗严重、蒸馏温度过高等。不用乙醇，以水取而代之作为提取溶媒，再将水提取物中加人穿心莲叶粉制成“穿心莲片”便是一例擅自更改提取工艺的案子。n5、用不符合注射用标准的原料药生产注射剂，或生产注射剂所用原料药未按批准的精制工艺精制。如有的注射剂生产企业擅自委托原料药厂对非注射用原料药进行精制，尽管精制后符合注射用原料药质量标准，但大都不按注射剂注册申报时相应的原料药精制工艺进行精制，符合标准规定的制剂产品往往仍会存在有安全性隐
35、患。n6、更换原料药产地未经申报。有的药品不同产地则药理作用不同，甚至相反。n7、不按规定贮藏条件储存药品或已购进的原料。一些原辅料、药品对储存条件要求很高，如不按要求储存，将会产生疗效下降，毒副作用增加等。n8、生产制剂所用辅料不符合药用要求。如注射剂生产中使用化学试制盐酸或氢氧化钠调节溶液酸碱度等。n9、随意改变辅料种类及用量。辅料改变过大，将会影响体内药物动力学行为，降低产品疗效，产生新的安全性问题。实例：n复方磺胺甲噁唑片生产工艺规程n目的：制订复方磺胺甲噁唑片生产工艺规程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。范围：复方磺胺甲噁唑片产品的生产。责任：生产车间按该工艺规程组织生产
36、和按该规程编制标准操作规程，生产技术部、质保部负责监督该规程的实施。n目录1.产品概述2.处方和依据3.工艺流程图4.操作过程及工艺条件5.生产过程质量控制要点6.原料、辅料、规格、质量标准和检查方法7.中间体（半成品）质量标准和检查方法8.成品质量标准和检查方法9.包装材料、质量标准和检查方法10.工艺卫生11.设备一览表及主要设备生产能力12.技术安全及劳动保护13.劳动组织、岗位定员、工时定额和生产周期14.原辅料消耗定额15.包装材料消耗定额16.动力消耗定额17.综合利用和环境保护18.经济技术指标与计算方法二、原料药岗位操作法1、封面与首页2、目次3、正文（1）原材料标准、规格、性
37、能n书写要求。表格形式内容原料名称、规格、外观、理化常数、工业用途、安全事项、防毒防火、急救办法等n实例（2）生产操作方法与要点（包括停、开车注意事项）n书写要求按照本岗位的操作程序写出每一步骤的具体操作方法，并列出注意事项。n写出反应方程式n写出原料药投料配比n操作方法书写程序投料过程反应条件及终点控制后处理操作设备正确使用方法收率计算法n操作要点与注意事项书写写出本反应的操作关键地方加料程序方面应注意的问题观察反应情况的方法和药店影响反应好坏的各种因素操作过程中的条件控制要点及突发事故的处理规定与方法（3）安全防火与劳动保护n书写要求n书写程序和内容有毒及易燃、易爆原料的正确使用及防护措施
38、正确使用设备及安全操作的要点劳防用品的正确使用及配套事故的急救方法及紧急措施（4）重点操作的复核制度n书写要求计算、称量、投料、安全控制、测pH值等n书写内容复核制度、检查方法和程序。双方签字（5）异常现象处理n书写要求工艺过程中，水电气突然中断及操作失误等情况下所引起不正常现象的应急措施。n书写内容突然停电、水、气等情况下采取的措施在设备突然损坏的情况下采取的处理措施对投错料或配比称错的处理措施对反应不正常、冲料等异常情况的处理措施（6）中间体（本岗位的制成品）的管理及质量标准n书写要求中间体的批号、标签等应正确填写，中间体应规定存数，并制定中间体质量标准（合格品和优级品）n书写内容制定标准
39、，并规定管理内容程序及方法（7）主要设备的维护使用与清洗n书写要求清洗方法及定期保养的规定n书写内容主要设备的正确使用规定定期检修规定及日常保养程序和规定设备及容器的清洗规定、要求与方法。（8）度量衡器、仪表的检查与校正n书写要求一般衡器、仪表及计量部门控制的衡器、仪表的调试与要求n书写内容衡器的名称、型号、规格、检查与调试的步骤及要求列出计量部门控制的衡器、仪表的检查与校正的规定及允许的误差范围（9）综合利用与“三废”治理n书写要求按照工艺规程的内容，制定更详细、具体的“三废”处理操作方法n书写内容写出本岗位“三废”处理措施（自行处理或统一处理）本岗位“三废”排放标准（按厂部要求）（10）工
40、艺卫生与环境保护n书写要求按照三区（一般生产区、控制区、清洁区）的不同要求，结合本岗位实际，按程序编写n书写内容使用设备的清洁和卫生标准三区的卫生要求及清洁卫生包干范围及时间环境绿化要求与规定废物堆放规定及对随意乱放的处理等本岗位对个人卫生的要求（11）附录n有关理化数据，换算表等（12）附页n供修改时登记批准日期、文号和内容等三、工艺规程与岗位操作的区别n项目工艺规程岗位操作定义产品指导性文件工人上岗操作法规组织编写车间技术主任车间工艺员专业审查总工程师定稿技术科批准总工程师车间技术主任执行（颁布）厂部车间技术主任签字生效车间技术主任、技术科科长、总工车间工艺员、技术主任修订期限23年12年内容有关整个产品的原则规定，有工艺、设备流程图、工时、定员、设备一览表、技术经济指标、消耗定额等整个产品的综合项目有关一个岗位的具体操作，无综合性项目，增加复核及设备清洗、异常情况处理等具体操作内容编写范围整个产品（包括岗位操作）只是产品中一个岗位的操作法，是工艺规程的一部分四、工艺规程与岗位操作的编制1、生产工艺规程的编写程序准备阶段组织编写讨论初审专业审查修改定稿审定批准2、工艺规程的制定和修改3、岗位操作法的编制程序4、应注意的问题药品名要遵守中国药典或药品监督管理部门批准的法定名称计量单位要使用国家规定工艺规程与岗位操作规则的专业术语要一致结束结束