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1、主讲人：*医院 *主任医师乙肝抗病毒药物的耐药管理乙肝抗病毒药物的耐药管理耐药及其危害如何防止耐药现有的耐药管理方案 目 录第一部分第二部分第三部分 第一部分 耐药及其危害什么是耐药l 乙肝病毒的复制，以核心遗传物质DNA为模板，在复制过程中，病毒DNA的排列会发生一定的错误或者变化，所生成的新病毒不同于原来的病毒，这种现象称为“病毒变异”。l 病毒变异后，就有可能使原本有效的抗病毒药物效力大大减弱甚至失去作用，这就是常说的“耐药”。耐药的危害之一 药物失效 耐药发生后，原本有效的药物对病毒的抑制作用消失，导致HBV DNA水平、ALT水平等指标再次升高，病毒复制卷土重来。耐药的危害之二病情恶
2、化耐药致使病毒大量复制，肝脏再次受到严重损伤，病情恶化，可导致严重的并发症，甚至导致肝衰竭或死亡。请慎重选择药物，不要对我造成“二次打击”！耐药的危害之三产生多种药物耐药，给以后的治疗带来麻烦耐药发生后，不但以前使用的药物会失去作用，还会使以后使用的其他药物疗效下降，产生对多种药物的耐药，陷入“耐药换药或加药更多耐药”的恶性循环，甚至出现“无药可用”的困境。耐药的危害之四治疗费用大大增加l 一旦发生耐药，原先有效的药物失效，换用或加用其它药物进行治疗时，将使治疗的成本大大增加。l 同时，耐药使得病情恶化，导致严重并发症，此时用于对症治疗的治疗及检查的费用大大增加，同时对个人以及家人的工作生活都
3、造成极大负担。耐药的危害之五耐药病毒逃逸由耐药引起的耐药病毒就如同怪兽，如果得以传播，患者感染的就是耐药病毒，而一般药物对耐药病毒无能为力，人类健康受到严重威胁，造成严重的公共卫生危害。第二部分 如何防止耐药常见症状乙肝耐药症状和平时的乙肝症状相似，如：恶心 呕吐 低烧 脱发 肝区疼痛 肝脏肿大 腹水等HBV DNA 检测l 治疗期间应定期检测HBV DNA水平；l 若连续两次的检测结果显示，HBV DNA载量比治疗中最低值上升1log10值，称为“病毒学突破”，此时可考虑耐药。如何发现耐药如何防止耐药防止耐药的方法 初始治疗时选用强效低耐药的药物 提高治疗的依从性启动治疗的时机要谨慎如何防止
4、耐药启动治疗的时机要谨慎 对于以下患者启动抗病毒治疗要谨慎：l 肝脏炎症病变轻微l 难以取得持续应答 （如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期）l 特别是当这些患者30岁 携带者一般不需抗病毒治疗如何防止耐药初始治疗时选用强效低耐药的药物如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。如何防止耐药规范治疗，不随意停药换药在用核苷（酸）类药物治疗后应 遵医嘱按时、足量服药 不随意停药或换药 建立随访档案 第三部分 现有的耐药管理方案现有的耐药管理方案挽救治疗?预测耐药 预防耐药高基因屏障药物最佳策略什么是预防耐药l“预防耐药”是指在乙肝患者初始治疗时，选择强效低耐药的抗病毒药物（
5、即高基因屏障药物），积极主动降低耐药风险，最大程度地避免耐药发生；l 其本质是一种预防的方法，是避免严重临床后果及额外经济及时间成本的最佳策略。药物敏感病毒株自发产生的病毒突变株乙肝病毒复制最大程度的抑制=最低程度的耐药没有病毒，就没有耐药时间为什么强效抑制病毒可以预防耐药？若病毒抑制不彻底容易导致耐药的发生药物敏感病毒株耐药变异株自发产生的病毒突变株病毒抑制不彻底=病毒反弹引发耐药乙肝病毒复制时间核苷（酸）类药物抗病毒能力强弱比较：恩替卡韦抗病毒能力最强-10-8-6-4HBV DNA Log 10降幅Copies/ml-2阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦
6、48-5248-52周周周周HBeAg阳性HBeAg阴性-3.9-4.7-5.2-5.0-3.5-5.5-6.4-6.9乙肝病毒HBV DNA的降低幅度恩替卡韦治疗的病毒降低幅度最高恩替卡韦具有高基因屏障高基因屏障药物是指乙肝病毒DNA在多个位点同时出现变异时才会产生耐药性的药物，如恩替卡韦。这种大大降低耐药发生的能力，就叫高基因屏障，就像一座不可逾越的高墙，牢牢阻碍了耐药的发生。低基因屏障药物是指乙肝病毒DNA在1个位点发生变异时就产生耐药性的药物，如拉米夫定、阿德福韦和替比夫定。这种极易产生耐药的性质就叫低基因屏障。核苷（酸）类药物的耐药发生率高低比较非头对头比较3 年年4 年年2 年年1
7、 年年5 年年6 年年 HBeAg(+);HBeAg(-);拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦*替比夫定替比夫定阿德福韦阿德福韦1.2%55%12.1%1.2%71%18%1%46%12.1%25%IIIII）；A：强推荐；B：弱推荐。恩替卡韦被国内外指南推荐为一线用药 已在中国上市的4种核苷（酸）类药物中，恩替卡韦 具有高基因屏障，抗病毒能力最强，耐药发生率最低，核苷初治6年累计耐药率仅为1.2%。因此，恩替卡韦在国内外指南中被推荐为一线用药。什么是挽救治疗l“挽救治疗”是指在患者发生耐药之后，才改变现有的抗病毒治疗方案（加药或者换药），也有的称为“救援治疗”或“补救治疗”；l 其本质是一种补
8、救的方法；l 多数是由于使用拉米夫定等高耐药的药物所引起。挽救治疗耐药发生后调整治疗方案?挽救治疗的原则加用或换用没有交叉耐药的药物一旦发生耐药，应启动合适的挽救治疗方案，加用或换用没有交叉耐药的药物。拉米夫定阿德福韦V84M/S85AA181V/TV214A/Q215SN236T恩替卡韦S202IM250V替比夫定M204V/IL180MT184G/SORORORANDA181V/T是下列四种核苷（酸）类药物的共用耐药通道阿德阿德福韦福韦拉米夫定拉米夫定替诺福韦替诺福韦（我国还未上市）（我国还未上市）替比替比夫定夫定A181V/TA181V/T耐药后的挽救治疗方案药物耐药挽救治疗方案拉米夫定
9、耐药l加阿德福韦l换恩替卡韦阿德福韦耐药l加拉米夫定l换/加用恩替卡韦替比夫定耐药l加阿德福韦l换用恩替卡韦恩替卡韦耐药l加/换用阿德福韦美国乙肝实践指南 AASLD挽救治疗无法解决耐药问题 因为耐药位点监测在临床实践中未必开展；目前的挽救治疗方案中，阿德福韦酯、拉米夫定、替比夫定有A181V/T共同耐药位点，挽救治疗存在一定风险。恩替卡韦和阿德福韦酯无交叉耐药；因此，恩替卡韦可作为阿德福韦酯的挽救治疗方案。挽救治疗是一种无奈之举，不是最佳方案，不能解决耐药问题。只有初始治疗时就选择强效低耐药的药物，才能从源头上减少耐药的发生。什么是预测耐药“预测耐药”是指在患者使用耐药风险较高的抗病毒药物（
10、如拉米夫定、替比夫定等）进行治疗后，根据患者24周治疗的应答情况及时调整现有的治疗策略，以延缓或相对降低耐药的风险；其本质是一种随访观察的方法，是患者在选择了较弱的武器之后，所采取的走一步看一步的被动策略。预测耐药的局限性l“预测耐药”和“挽救治疗”一样，不能真正避免耐药的发生；l“预测耐药”是一种赌博，一旦经监测发现耐药，对这个患者而言，就意味着赌博失败，患者必须接受耐药的现实，开始挽救治疗；l国产HBV DNA检测敏感度不高，可能无法及时、准确地“预测”耐药，从而错过最佳挽救治疗时间。因此，开始治疗时就应选择强效低耐药的药物，从源头上减少耐药的发生才是最佳的耐药管理策略。预测耐药和挽救治疗
11、无法避免耐药预测耐药和挽救治疗都无法避免耐药风险，一旦发生耐药，就陷入“耐药加药或换药再耐药再加药或换药”的恶性循环，致使肝脏一次次受到严重的打击，肝脏炎症和纤维化日益严重，发生肝硬化和肝癌的风险增高。预防耐药是最佳的耐药管理策略“如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。”慢性乙型肝炎防治指南2010年版预防耐药初始治疗时选择强效+低耐药的药物高基因高基因屏障药物屏障药物最佳策略预防耐药可对肝脏进行很好的保护炎症坏死改善炎症坏死改善73%96%患者比例患者比例(%)02040608010048周周280周周 纤维化改善纤维化改善32%88%020406080100 48周周280周周患者比例患者比例(%)预防耐药，即初始治疗时选用强效低耐药的抗病毒药物（如恩替卡韦），可将耐药的风险降至最低，从而对肝脏进行很好的保护，恩替卡韦长期治疗可使大多数患者达到炎症坏死 改善和纤维化改善。初始强效低耐药，轻松生活没烦恼！感谢聆听！