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1、碳青霉烯类抗菌药物的比较与选用主要内容主要内容研发史研发史构效关系构效关系临床应用临床应用 抗菌作用机制和抗菌谱抗菌活性的分类比较药代动力学的比较首选临床适应症的比较安全性、效价比比较1 研发史研发史 Carbopenems天然半合成硫霉素亚胺培南帕尼培南美罗培南等应用临床1976年，默克，性质不稳定2构效关系碳青霉烯类、青霉素类与头孢类母核的比较吡咯环吡咯环噻唑环噻唑环噻嗪环噻嗪环碳青霉烯类的母核结构与青霉素类的青霉环碳青霉烯类的母核结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，碳所替代，C2 与与C3 之间存在不饱和双键之间存在不饱
2、和双键;其其6-位羟乙基侧链为反式构象。位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对 内内酰胺酶高度的稳定性。对头孢菌素耐药菌仍可酰胺酶高度的稳定性。对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。发挥优良抗菌作用。侧链取代基对抗菌活性的影响侧链取代基对抗菌活性的影响：X为为H原子时，药物容易原子时，药物容易被肾脱氢肽酶被肾脱氢肽酶DHP-1降降解，降解后产生肾毒性；解，降解后产生肾毒性；X为为1-
3、甲基增加药物对甲基增加药物对DHP-1的稳定性，降低的稳定性，降低了肾脏的水解了肾脏的水解,从而降从而降低肾毒性低肾毒性R位影响药物的神经毒性和位影响药物的神经毒性和抗抗G-的活性。的活性。R碱性越强，碱性越强，神经毒性越强，神经毒性越强，R碱性越弱，碱性越弱，神经毒性越弱，抗神经毒性越弱，抗G-菌活性菌活性越强越强不同碳青霉烯类结构比较不同碳青霉烯类结构比较3临床应用临床应用抗菌作用机制肽聚糖细菌细胞壁转肽酶形成（青霉素结合蛋白PBPsD-丙氨酰-D-丙氨酸内酰胺类抗菌药物不可逆结合抗菌谱MRSAMRSA、屎肠球菌、屎肠球菌、屎肠球菌、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌嗜麦芽寡养单胞菌嗜麦芽寡养单胞
4、菌嗜麦芽寡养单胞菌碳青霉烯类碳青霉烯类G+G-需氧菌需氧菌厌氧菌厌氧菌uu产产产产ESBLsESBLs酶酶酶酶uu产产产产AmpCAmpC酶酶酶酶uu同时同时同时同时弱弱金属金属金属金属-内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶水水解解 几种碳青霉烯药代动力学比较几种碳青霉烯药代动力学比较碳青霉烯抗菌药物药动学比较 碳青霉烯类静脉滴注/口服后药动学参数抗菌药物剂量(mg)Cmax(mg/L)T1/2(h)蛋白结合率(%)尿回收率(%)亚胺培南a美罗培南帕尼培南b比阿培南厄他培南法罗培南钠多尼培南泰吡培南酯500500500600100030050020012-20232832g/ml155(i.v.)
5、67(i.m.)7.4g/ml0.950.951.21.04.01.01.00.513-2010449597070306080687573i.v,ivtravenous infusion;I.m,intramuscular injectionIn combination with cilastatin.In combimation with betampironUnchanged compound.已上市的碳青霉烯类抗菌药物品种对DHP-1的稳定性DHP-1抑制剂亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南厄他培南多尼培南法罗培南泰吡培南酯不稳定不稳定稳定稳定稳定稳定稳定稳定西司他丁倍他米隆无无无无无无D
6、HP-1酶抑制剂酶抑制剂西司他丁与亚胺培南西司他丁与亚胺培南11合用，可阻止亚胺培合用，可阻止亚胺培南肾内代谢并消除肾毒性。南肾内代谢并消除肾毒性。倍他米隆以倍他米隆以11的比例与帕尼培南合用，可通的比例与帕尼培南合用，可通过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，过倍他米隆竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌，从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的从而降低其在肾皮质的浓度，减轻帕尼培南的肾毒性。肾毒性。美罗培南对肾脱氢肽酶美罗培南对肾脱氢肽酶 I的稳定性比亚胺培南高的稳定性比亚胺培南高4倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合倍，不需与倍他米隆或酶抑制剂西司他丁合用。用。比阿培南对比阿培南对DHP
7、酶稳定性高于美罗培南酶稳定性高于美罗培南比阿培南对比阿培南对DHP酶以及酶以及内酰胺酶内酰胺酶稳定性更高稳定性更高 动物实验：与亚胺培南、美罗培南相比，比阿动物实验：与亚胺培南、美罗培南相比，比阿培南对培南对DHP-I酶以及酶以及内酰胺酶更稳定。内酰胺酶更稳定。ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Dec.1999,p.29042909抗菌活性分类与比较抗菌活性分类与比较碳青霉烯类抗菌药物的分类碳青霉烯类抗菌药物的分类第第1类类碳青霉烯碳青霉烯(入院前感染入院前感染-对非发酵革兰氏阴对非发酵革兰氏阴性杆菌的抗菌活性有限性杆菌的抗菌活性有限)第第2类类碳青霉烯碳青
8、霉烯(医院获得性感染医院获得性感染-对假单胞菌和对假单胞菌和不动杆菌具有抗菌活性不动杆菌具有抗菌活性)第第3类类碳青霉烯碳青霉烯(对对MRSA具有抗菌活性具有抗菌活性)厄他培南厄他培南亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南帕尼培南帕尼培南比阿培南比阿培南多尼培南多尼培南CS-023(研究中研究中)泰吡培南酯泰吡培南酯MRSA=耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌非发酵革兰氏阴性杆菌：非发酵革兰氏阴性杆菌：如假单胞菌、不动如假单胞菌、不动杆菌杆菌 第二类碳青霉烯对肠杆菌科细菌具有强大的第二类碳青霉烯对肠杆菌科细菌具有强大的抗菌活性，包括产抗菌活性，包括产ESBL和和AMPC酶株、对酶株、对
9、非发酵菌中的铜绿假单胞菌和不动杆菌属亦非发酵菌中的铜绿假单胞菌和不动杆菌属亦有良好的抗菌作用，对有良好的抗菌作用，对MSSA、MSSE溶血溶血性链球菌、肺炎链球菌（包括性链球菌、肺炎链球菌（包括PSSP、PRSP），对脆弱类杆菌等厌氧菌具有强大），对脆弱类杆菌等厌氧菌具有强大抗菌活性，但对抗菌活性，但对MRSA、嗜麦芽寡养单胞菌、嗜麦芽寡养单胞菌、多数黄杆菌属耐药，对肠球菌作用较差。主多数黄杆菌属耐药，对肠球菌作用较差。主要用于院内多重耐药，要用于院内多重耐药，G-杆菌重症感染及杆菌重症感染及免疫缺陷患者感染，也用于需免疫缺陷患者感染，也用于需/厌氧菌混合厌氧菌混合感染感染。第一类碳青霉烯除非
10、发酵菌不敏感外，与第一类碳青霉烯除非发酵菌不敏感外，与第二类相仿。且因为其对非发酵菌活性有第二类相仿。且因为其对非发酵菌活性有限，不引起铜绿假单胞菌耐药性。限，不引起铜绿假单胞菌耐药性。第三类碳青霉烯类加强了对第三类碳青霉烯类加强了对MRSA的抗菌的抗菌活性；对活性；对G+、G-菌均具有较强抗菌活性，菌均具有较强抗菌活性，且对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、流血嗜血且对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、流血嗜血杆菌、嗜肺军团菌活性更高。杆菌、嗜肺军团菌活性更高。碳青霉烯类抗菌活性比较碳青霉烯类抗菌活性比较安全性、效价比比较安全性、效价比比较 美罗培南、帕尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中枢神经系统感美罗培南、帕
11、尼培南、比阿培南可用于敏感菌所致中枢神经系统感染，亚胺培南因可引起抽搐等中枢神经系统不良反应，不能用于中枢神染，亚胺培南因可引起抽搐等中枢神经系统不良反应，不能用于中枢神经系统感染。经系统感染。碳青酶稀类抗生素导致碳青酶稀类抗生素导致抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能抽搐、癫痫发作的原因是由于此类抗生素能够与够与 氨基丁酸氨基丁酸(GAGB)受体相互作用。这些神经毒性与亚胺培南透过血脑受体相互作用。这些神经毒性与亚胺培南透过血脑屏障的程度有关。屏障的程度有关。由使用泰能导致的抽搐、癫痫发作，大多发生在应用泰能剂量不当由使用泰能导致的抽搐、癫痫发作，大多发生在应用泰能剂量不当或选择不当的适应
12、症。或选择不当的适应症。如：如：超过推荐剂量；超过推荐剂量；相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大；相对于肾功能状况或体重而言，应用剂量过大；病人在接受泰能治疗前已经存在病人在接受泰能治疗前已经存在CNS疾病疾病碳青霉烯类抗生素所致神经毒性的处理碳青霉烯类抗生素所致神经毒性的处理 使用碳青霉烯类抗生素的患者，一旦出使用碳青霉烯类抗生素的患者，一旦出现癫痫发作，应停止用药或改用其他神经现癫痫发作，应停止用药或改用其他神经毒性较小的药物，并针对神经精神症状给毒性较小的药物，并针对神经精神症状给予地西泮、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。予地西泮、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。当药物所致癫痫无法控制时，可用血
13、液透当药物所致癫痫无法控制时，可用血液透析的方法降低血药浓度。析的方法降低血药浓度。肾衰竭患者应用碳青霉烯类药物治疗前，应肾衰竭患者应用碳青霉烯类药物治疗前，应进行剂量或给药间隔时间的调整，应当减进行剂量或给药间隔时间的调整，应当减量或延长给药间隔时间，否则易发生药物量或延长给药间隔时间，否则易发生药物蓄积。此外，还应注意对血药浓度的监测。蓄积。此外，还应注意对血药浓度的监测。价格和推荐剂量价格和推荐剂量泰能泰能 214.2214.2214.2214.2元元元元/0.5g 0.5g q8h /0.5g 0.5g q8h /0.5g 0.5g q8h /0.5g 0.5g q8h 0.5g q6
14、h 856.80.5g q6h 856.80.5g q6h 856.80.5g q6h 856.8元元元元美平美平 248248248248元元元元/0.5g 0.5g q8h /0.5g 0.5g q8h /0.5g 0.5g q8h /0.5g 0.5g q8h 1g q8h 14881g q8h 14881g q8h 14881g q8h 1488元元元元克倍宁克倍宁 220220220220元元元元/0.5g 0.5g q12h /0.5g 0.5g q12h /0.5g 0.5g q12h /0.5g 0.5g q12h 1g q12h 8801g q12h 8801g q12h 8
15、801g q12h 880元元元元 价格价格 中度中度 重度重度 每日费用每日费用药物相互作用药物相互作用应避免与高剂量茶碱、非甾体抗炎药、丙磺舒、应避免与高剂量茶碱、非甾体抗炎药、丙磺舒、更昔洛韦、西司他丁、具有肾毒性的氨基糖苷更昔洛韦、西司他丁、具有肾毒性的氨基糖苷类或有神经毒性的其他抗菌药物等合用，易诱类或有神经毒性的其他抗菌药物等合用，易诱发癫痫发作。发癫痫发作。静脉滴注时不能与其他抗菌药物混合或直接加静脉滴注时不能与其他抗菌药物混合或直接加入其他抗菌药物中使用。不可与含乳酸钠的输入其他抗菌药物中使用。不可与含乳酸钠的输液配伍。液配伍。水杨酸盐抑制绿脓杆菌细胞外膜蛋白的合成，水杨酸盐抑
16、制绿脓杆菌细胞外膜蛋白的合成，致克倍宁对绿脓杆菌抗菌活性降低。致克倍宁对绿脓杆菌抗菌活性降低。美罗培南与疫苗合用可使疫苗失败。美罗培南与疫苗合用可使疫苗失败。厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀释厄他培南不能用含葡萄糖溶液稀释法罗培南钠与亚胺培南法罗培南钠与亚胺培南-西司他丁联用，可导致西司他丁联用，可导致法罗培南血药浓度增高；与呋塞米并用，动物法罗培南血药浓度增高；与呋塞米并用，动物实验报告，可使法罗培南肾毒性增加。实验报告，可使法罗培南肾毒性增加。临床批准适应症比较临床批准适应症比较 临床首选适应症临床首选适应症1.抵抗力严重低下，合并感染。抵抗力严重低下，合并感染。例如：老年或衰弱病人、化疗后白
17、细胞缺乏、白血病例如：老年或衰弱病人、化疗后白细胞缺乏、白血病粒细胞缺乏、重大创伤或大手术后、严重烧伤、应用粒细胞缺乏、重大创伤或大手术后、严重烧伤、应用免疫抑制剂、糖尿病等。免疫抑制剂、糖尿病等。2.开始即病情严重，药敏结果尚未出来，根据常识、开始即病情严重，药敏结果尚未出来，根据常识、经验和文献资料判断极可能合并厌氧菌混合感染时经验和文献资料判断极可能合并厌氧菌混合感染时 如（下呼吸道感染、脓肿、腹腔感染、盆腔感染等）。如（下呼吸道感染、脓肿、腹腔感染、盆腔感染等）。3.感染初始仅为中毒，但来势较猛极可能迅速恶化的病人，感染初始仅为中毒，但来势较猛极可能迅速恶化的病人，如：化脓性梗阻性胆管
18、炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、如：化脓性梗阻性胆管炎、急性坏死型胰腺炎、败血症、腹腔脓肿、肺部反复感染在发作、肺脓肿、急性细菌性心腹腔脓肿、肺部反复感染在发作、肺脓肿、急性细菌性心内膜炎等等。内膜炎等等。4.已使用过任何已使用过任何12个头孢菌素或青霉素或其他抗生素治疗个头孢菌素或青霉素或其他抗生素治疗失败，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐药菌株形失败，又需要迅速控制病情的感染（往往已有耐药菌株形成，属于院内感染）。成，属于院内感染）。5.要求会诊的难治性感染或院外治疗失败转来入院的感染往要求会诊的难治性感染或院外治疗失败转来入院的感染往往绝大多数已用过多种抗生素无效，属于院内感染）。往绝
19、大多数已用过多种抗生素无效，属于院内感染）。产产ESBL细菌感染的治疗推荐细菌感染的治疗推荐感染类型感染类型一线一线二线二线泌尿道感染泌尿道感染菌血症菌血症医院获得性肺炎医院获得性肺炎内腹腔感染内腹腔感染脑膜炎脑膜炎喹诺酮类喹诺酮类*CarbapenemCarbapenemCarbapenem美罗培南美罗培南阿莫西林阿莫西林/克拉维酸钾克拉维酸钾喹诺酮类喹诺酮类*喹诺酮类喹诺酮类*喹诺酮类喹诺酮类*(plus 甲硝唑甲硝唑)鞘内注射多粘菌素鞘内注射多粘菌素B*如果病源菌对喹诺酮类敏感如果病源菌对喹诺酮类敏感碳青霉烯类对于碳青霉烯类对于ESBL感染菌临床疗效感染菌临床疗效总结总结抗菌药物抗菌药物
20、临床成功率临床成功率(%)厄他培南厄他培南亚胺培南亚胺培南 or 美罗培南美罗培南喹诺酮类喹诺酮类非碳青霉烯类非碳青霉烯类-内酰胺内酰胺92%95%64%56%2007ATS/IDSA指南对社区指南对社区获得性肺炎经验治疗获得性肺炎经验治疗 CAP患者的致病菌为肠杆菌科细菌，患者的致病菌为肠杆菌科细菌，尤其是产尤其是产ESBL酶的肠杆菌科细菌，酶的肠杆菌科细菌，厄他培南是经验性治疗的一线选择厄他培南是经验性治疗的一线选择厄他培南特点厄他培南特点抗菌谱抗菌谱“到位而不越位到位而不越位”抗菌谱广抗菌谱广(G+，G-，有抗厌氧菌的作用，有抗厌氧菌的作用)，对酶稳定，包，对酶稳定，包括产括产ESBL和
21、和AmpC的肠杆菌科细菌的肠杆菌科细菌 适合刚入院感染病人的早期经验治疗适合刚入院感染病人的早期经验治疗适用于老年适用于老年CPA感染，轻中度腹腔感染的经验性治疗、无感染，轻中度腹腔感染的经验性治疗、无骨髓炎的糖尿病患者中重度复杂足感染和成人结直肠手术骨髓炎的糖尿病患者中重度复杂足感染和成人结直肠手术后预防感染后预防感染可靠的疗效和极好的安全性可靠的疗效和极好的安全性部分替代第三代头孢菌素，降低耐药选择压力及附加损害部分替代第三代头孢菌素，降低耐药选择压力及附加损害 不引起产不引起产ESBL菌株菌株 对非发酵菌活性有限，不引起铜绿假单胸菌耐药性对非发酵菌活性有限，不引起铜绿假单胸菌耐药性半衰期
22、长，每天一次、一克。半衰期长，每天一次、一克。美罗培南可用于儿童细菌性脑膜炎和儿童白美罗培南可用于儿童细菌性脑膜炎和儿童白血病粒细胞缺乏感染血病粒细胞缺乏感染美国食品药品管理局（美国食品药品管理局（FDA）批准多尼培）批准多尼培南主要用于院内感染性肺炎，包括呼吸机南主要用于院内感染性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎（相关性肺炎（VAP）等，但）等，但FDA批准多尼批准多尼培南仅限于培南仅限于18岁以上患者使用。岁以上患者使用。临床正确使用碳青霉烯类临床正确使用碳青霉烯类药理学特点药理学特点碳青霉烯类具有较长的PAE,故可适当延长给药的间隔时间,每日23次给药即可满足中重度感染的需要。常用的给药方法有
23、多次间歇给药和单次持续静脉给药。持续静脉给药的疗效优于多次给药,这在难治性病原体,如铜绿假单胞菌所致感染的治疗中表现得尤为突出,还可减少治疗所需费用,是目前临床上最佳的给药方案。新型碳青霉烯类的开发方向新型碳青霉烯类的开发方向 第一是开发高效肾脱氢肽酶（第一是开发高效肾脱氢肽酶（DHP-1）抑）抑制剂与有效活性药物联用，避免药物受制剂与有效活性药物联用，避免药物受DHP-1的降解而产生肾毒性；的降解而产生肾毒性；第二是对亚胺培南进行结构改造，使之对第二是对亚胺培南进行结构改造，使之对DHP-1稳定，而取消酶抑制剂单独使用；稳定，而取消酶抑制剂单独使用；第三是增强抗铜绿假单孢菌的活性；第三是增强抗铜绿假单孢菌的活性；第四开发口服品种第四开发口服品种；第五开发长效制剂，如厄他培南；第五开发长效制剂，如厄他培南；第六增强抗第六增强抗G+球菌及球菌及MRSA的活性；的活性；第七增强安全性，降低中枢系统和肾的毒性。第七增强安全性，降低中枢系统和肾的毒性。此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢