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1、糖尿病自主神经病变郑州 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望糖尿病相关死亡危险因素自主神经病变严重程度，决定了病人总的预后自主神经病变严重程度，决定了病人总的预后DAN危害大而面广，然研究少尽管DAN严重影响生存率及生活质量，但是相较于其他糖尿病（DM）并发症，我们对DAN仍然知之甚少1DAN可影响整个自主神经系统，而几乎所有器官都是由自主神经系统的感觉、血管运动、内脏运动神经纤维支配，故心血管，胃肠，泌尿和生殖等多个系统均可发生病变1其中心血管自主神经
2、病变危害最大，会引起无痛性心肌梗死，甚至死亡，是死亡的风险预测因子（A级证据）21.Tesfaye S et al.Diabetes Care.2010;33(10):2285-93.2.Spallone V et al.Diabetes Metab Res Rev.2011 Jun 22.doi:10.1002/dmrr.1239.3.Kempler P et al.Diabetes Metab Res Rev.2011 Jul 11.doi;10.1002/dmrr.1223.糖尿病自主神经病变u心血管自主神经病变2患病率：35%长期1型DM患者和65%长期2型DM患者u胃肠道自主神经病变
3、3食管传输延迟见于50%长期DM患者胃轻瘫影响约3050%长期DM患者便秘影响约60%长期DM患者u膀胱功能障碍3患病率：4387%1型DM患者和25%2型DM患者u勃起功能障碍3见于3590%以上DM男性患者4心脏自主神经病变糖尿病中最容易被忽视严重并发症，就是心脏自主神经病变！无痛性心肌梗塞与心绞痛增加糖尿病所有原因死亡率AARON I.VINIK,Diabetes Care 26:15531579,20031.96（95%CI：1.53-2.51，P0.001）糖尿病所有原因死亡率Ewing et al.Ewing et al.Jermendy et al.Sampson et al.C
4、hen et al.OBrien et al.Sawicki et al.Sawicki et al.Orehard et al.Rathmann et al.Hathmann et al.Hathaway et al.Navarro et al.Veglio et al.Gerritsen et al.Toyry et al.POOLED显著增加死亡风险2.14（95%CI：1.83-2.51，P0.0001）0 1 10 100Log 相对风险Aaron IV et al.Diabetes Care.2003;26(5):1553-79.ACCORD：伴发DCAN的患者相对未伴发DCAN的
5、患者，CVD死亡率升高平均3.5年随访中，基线伴发DCAN病例的CVD死亡率为不伴发DCAN病例的1.942.95倍（P 0.008）诊断标准诊断标准*HR(95%CI)P11.94(1.20-3.12)0.00722.62(1.40-4.91)0.00332.95(1.33-6.53)0.008Pop-Busui R et al.Diabetes Care.2010;33(7):1578-84.分析所用的3种DCAN定义略有不同：1.全部窦性心搏RR间期的标准差（SDNN）最低四分位值（104.32%）2.SDNN最低四分位值、QT指数最高四分位值、静息心率最高四分位值3.SDNN最低四分位
6、值、QT指数最高四分位值、静息心率最高四分位值、已发生糖尿病周围神经病变0 1 2 3 4 5 6 7伴发DCAN的CVD死亡率升高不伴发DCAN的CVD死亡率降低7心脏自主神经病变的发生率有64.0%（208/325）的2型糖尿病患者有心血管自主神经功能不全，39.4%（128/325）的患者确诊为CAN，其中又有9.2%（30/325）病情严重 凌丹芸，汤正义等.中华内科杂志,2006,45:815-819心血管自主神经病变的临床表现静息时心动过速静息时患者心率多在90100次/分，不受呼吸、体位改变和运动的影响，是糖尿病心脏有自主神经病变的常见临床征象由于迷走神经受累较交感神经严重，交感
7、神经作用较强这一现象，还可以因心脏窦房结功能低下而表现不明显这些患者共同的特点是在需要心脏输出增加时明显障碍，导致运动、严重时激动都不能耐受心血管自主神经病变的临床表现直立性低血压从平卧位改为站立位后1分钟与5分钟各测量一次血压，若站立位收缩压较平卧位时低30mmHg以上，则属于直立性低血压这是糖尿病损伤心血管自主神经比较晚和严重的征象往往在某次身体不适，如上呼吸道感染、尿量感染或较长时间卧床后，起床或站立时发现头昏、乏力、黑朦或昏厥症状取决于直立性低血压的程度，也与体位改变的速度相关糖尿病患者出现直立性低血压往往伴有其它并发症，如极度消瘦、糖尿病肾病、严重的心血管疾病等诊断往往还要考虑药物和
8、其它病理情况。心血管自主神经病变的临床表现无痛性心肌梗塞急性心肌梗死时患者缺乏典型的心绞痛症状，或仅表现为轻微的胸闷糖尿病有自主神经病变的患病率高达38%，临床没有明显自主神经病变的，也有5%常见症状有上腹部堵闷、不适、恶心、呕吐、胸闷、憋气、低血压状态、休克、突然心悸、心律失常、脑卒中、感染、异位疼痛，如上腹痛、牙痛、下颌痛、肩臂痛、下腹痛、足趾痛等。少数也可以完全无症状性没有任何自觉症状糖尿病患者出现上述症状体征，由于不具备特征性改变，容易误诊而耽误抢救，死亡率极高，临床医师和患者均应重视心血管自主神经病变的临床表现猝死糖尿病患者猝死的发生率是非糖尿病者的2倍以上从正常葡萄糖耐量转为葡萄糖
9、耐量低减，再转为糖尿病后，其发生猝死的危险性显著升高对一些其它危险因素进行屏蔽后研究发现，在有糖尿病以及有猝死家族史的糖尿病患者中，发生猝死的危险性均升高80%，并且这些患者发生心肌梗塞的危险性并无显著升高。造成猝死的原因为多种情况，自主神经病变、心电图Q-T间期延长、心率增加、左心室肥大所导致的心脏结构改变等，均可以导致猝死的发生。除此之外，糖尿病患者血液粘滞性增高在猝死的发生中，也起到了非常重要的作用。因此，糖尿病以及猝死家族史可以用于发现高危险患者，以尽早对这些患者实施干预治疗 心血管自主神经病变的发病与进展CAN在糖尿病发病时可能就存在 各类型糖尿病，各个年龄都有发现与血糖控制差密切相
10、关：血糖波动越大，CAN发病可能性越高强化治疗可降低CAN的发生率 糖尿病人群中，存在大量的无症状CAN 自主神经病变涉及交感神经(如体位性低血压)，意味着病人进入晚期糖尿病并发症 CAN与DPN密切相关，两者共同存在，死亡率明显增加心血管自主神经病变临床问题糖尿病自主神经病变患者猝死的发生率明显增加 患者的临床表现可以没有明显的改变或进展，因此这些患者需要自主神经定量测定，以判别患者猝死的风险1型与2型糖尿病的自主神经病变进展可能不同 自主神经损伤与糖尿病病程多数研究有联系，也有研究显示无明显关系 在2型糖尿病中，自主神经病变的发生率和死亡率可能较高：在诊断糖尿病前有较长的血糖控制较差时期心
11、血管自主神经病变检查方法检查方法：心血管自主神经功能测试前一天和当天不作剧烈运动，不饮浓茶、咖啡和烈酒，依照Ewing法测试：立卧位30/15比值（1.04正常 1.01-1.03临界 1.00异常）深呼吸心率差 （15正常 11-14临界 10异常）静卧深呼、深吸气各6次/分，记录深呼吸30s的心电图，计算每分钟深呼吸时最大与最小的R-R间距之差Valsalva动作反应指数（1.21正常 1.11-1.20临界 1.10异常）深吸气后掩鼻，用力吹与血压计连接的橡皮管，使水银柱上升达40mm/Hg，坚持1530s，然后放松，自然呼吸10s，均同时记录心电图，测定乏氏动作后最大R-R间期与乏氏动
12、作的最小R-R间期的比值，有视网膜病变者禁忌 立卧位收缩压差（10正常 11-29临界 30异常）动态心电图中的RR变异分析心血管自主神经病变的诊断目前没有统一的诊断标准诊断可以在临床明确某项检查异常后发现作出CAN严重性分级分组：据上述试验结果，每个试验逐一评分，正常为0分，临界为1分，异常为2分。再据四个试验评分之和诊断：心血管自主神经功能正常组（0-1分）；CAN早期病变组（2-3分）；CAN确诊组（4-6分）；CAN严重组（7-8分）凌丹芸，汤正义等.中华内科杂志,2006,45:815-819 DCAN诊断分期Spallone V et al.Diabetes Metab Res R
13、ev.2011 Jun 22.doi:10.1002/dmrr.1239.DCAN诊断应基于如下心率检查：深呼吸心率差、立卧位心率差、瓦氏动作反应多种症状，如：乏力、呼吸困难、昏迷、意识丧失等疑似早期疑似早期确切诊断期确切诊断期严重进展期严重进展期症状凸显期症状凸显期分期分期心血管检查异常心血管检查异常1项心率检查项心率检查23项心率检查项心率检查体位性低血压体位性低血压心血管症状心血管症状多种症状多种症状2011多伦多会议推荐DCAN的治疗对症治疗对症治疗自主神经功能调节自主神经功能调节基于发病机制的治疗基于发病机制的治疗生活方式干预生活方式干预血糖控制和多风险因素干预血糖控制和多风险因素干
14、预Spallone V et al.Diabetes Metab Res Rev.2011 Jun 22.doi:10.1002/dmrr.1239.24心脏自主神经受损的一些特点自主神经系统，通过交感自主神经系统，通过交感 /副交感活动的作用副交感活动的作用和反作用，调节心肌的电生理活动及收缩活动和反作用，调节心肌的电生理活动及收缩活动一旦自主神经系统受损，人体正常一旦自主神经系统受损，人体正常的心率控制和中枢的心率控制和中枢/周围血管动力学周围血管动力学就会发生异常，导致严重危害就会发生异常，导致严重危害自主神经轴突变性自主神经轴突变性神经反射减弱神经反射减弱神经纤维受损神经纤维受损与躯体
15、运动感觉神经不同，心脏自主神经多为薄髓（节前纤维）和无髓（节后纤维）的细纤维，轴突更易受损伤发生变性Schmidt RE et al.Exp Neurol.2009;216(1):207-18.早期综合治疗可改善心脏自主神经功能时间时间结论结论19971弥可保弥可保能够增加能够增加R-R间期变异系数、降低心脏交感神经兴奋性、改善心脏自主间期变异系数、降低心脏交感神经兴奋性、改善心脏自主神经功能，从而显著改善糖尿病患者自主神经病变的临床症状，且副作用较低神经功能，从而显著改善糖尿病患者自主神经病变的临床症状，且副作用较低19992弥可保弥可保治疗可改善体位性低血压等糖尿病自主神经病变的相关症状，
16、对糖尿病治疗可改善体位性低血压等糖尿病自主神经病变的相关症状，对糖尿病慢性神经病变有良好的治疗作用，无明显毒副作用慢性神经病变有良好的治疗作用，无明显毒副作用20093弥可保弥可保显著改善心脏变异率和显著改善心脏变异率和DCAN相关临床症状，且无严重不良反应相关临床症状，且无严重不良反应20104大剂量弥可保大剂量弥可保序贯治疗能显著改善心脏自主神经功能，明显改善糖尿病自主神经病变患者序贯治疗能显著改善心脏自主神经功能，明显改善糖尿病自主神经病变患者的症状，增加使用剂量以及延长治疗时间均显示出更好的治疗作用的症状，增加使用剂量以及延长治疗时间均显示出更好的治疗作用20105凯时联合弥可保凯时联
17、合弥可保治疗糖尿病心脏自主神经病变的疗效显著，可以改善患者心率变异性治疗糖尿病心脏自主神经病变的疗效显著，可以改善患者心率变异性1.上海多中心临床研究协作组.中华内分泌代谢杂志.1997,13(4):197-200.2.北京弥可保临床观察协作组.中华内科杂志.1999,38(1);14-17.3.李桂平等.中国临床神经科学.2009;17(5):475-9.4.范可军,医学信息.2010,23(7):27-29.5.刘伟芳,施丽芳.中国医药导报.2010,7(24):50-52-硫辛酸改善多种形式的糖尿病自主神经病变46例1型糖尿病合并不同形式自主神经病变的患者接受-硫辛酸治疗：600mg/日
18、，静脉给药，10天，随后口服600mg/日，50天29例1型糖尿病合并自主神经病变的患者为对照组研究结果评价指标-硫辛酸安慰剂心血管自主神经病变评分显著改善：从6.43 降至降至4.24(p0.001)加重：从6.18升至升至6.52乏氏动作显著改善无改善卧立位试验收缩压的改变显著改善：从22.7 降至降至9.8mmHg(p0.1)各种自主神经病变症状改善的患者人数糖尿病肠病变改善无头晕、站立不稳改善无下肢神经病变水肿改善无勃起功能障碍改善无Rom J Intern Med.2004;42(2):457-64.晚期DCAN的治疗一旦出现固定心率大于100次/分钟，或/和直立性低血压，临床治疗将十分困难往往伴随其它外周神经病变，如远端感觉运动多神经病变、胃肠道自主神经病变，且情况较严重几乎所有已知治疗临床短期内都没有疗效综合已有的治疗基础上，需要功能和适应性训练自主神经病变主要累及器官与临床表现心血管静息时的心动过速运动不耐受体位性低血压无痛性心肌梗塞胃肠道食道运动功能障碍糖尿病性胃轻瘫便秘腹泻大便失禁汗腺无汗症热不耐受味觉性出汗皮肤干燥瞳孔瞳孔运动功能障碍(如暗适应后瞳孔直径减少)Argyll-Robertson瞳孔生殖泌尿系神经性膀胱勃起功能障碍逆行射精女性性功能障碍(如性欲丧失等)代谢无症状性低血糖低血糖相关性植物神经功能缺失谢 谢！