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1、神经精神狼疮NPSLE北京协和医院张奉春 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望一概述一概述1简述简述轻轻重重 疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、疲乏、注意力不集中、癫痫、休克、昏迷昏迷局限性、全身局限性、全身诊断困难诊断困难与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用与其他疾病的类似表现鉴别、药物的作用2历史历史HebraHebra和和KaposiKaposi（18751875）第一个描述第一个描述SLESLE的终末期的终末期 出现昏迷出现昏迷OslerOsler
2、（18951895）精神症状精神症状BaumBaum（19041904）失语症，轻偏瘫失语症，轻偏瘫DalyDaly（19451945）NP-SLE NP-SLE伴有伴有CSFCSF的异常和的异常和 病理血管炎病理血管炎DoboisDobois（19531953）总结）总结6262例例NP-SLENP-SLELewisLewis（19541954）首先利用脑电图和心理调查测试首先利用脑电图和心理调查测试 NP-SLE NP-SLE19501970 19501970 几百篇文章描述了各种几百篇文章描述了各种NP-SLENP-SLE的表现的表现19701990 APL19701990 APL、抗核
3、糖体、抗核糖体P P抗体（抗体（r-RNPr-RNP）、）、抗神经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体抗神经原细胞抗体、抗淋巴细胞抗体二临床表现二临床表现1发生率发生率NP-SLENP-SLE：24%51%PUMCH24%51%PUMCH：14%14%儿童：儿童：33%33%（353 353 例）例）75 75岁：岁：6%19%6%19%两种趋势：升高、降低两种趋势：升高、降低2主要表现主要表现认知功能障碍认知功能障碍头痛头痛癫痫癫痫昏迷、嗜睡交替昏迷、嗜睡交替无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎脑出血、梗塞、栓塞脑出血、梗塞、栓塞 轻瘫、脊髓病变 周围神经病变 运动功能障碍 行为异常 视神经炎 假性脑瘤PUMCH
4、：72 例例 NP-SLE 行为异常行为异常 20 20例（例（28%28%）嗜睡、昏迷（意识障碍）嗜睡、昏迷（意识障碍）19 19例（例（26%26%）癫痫癫痫 17 17例（例（24%24%）无菌性脑炎无菌性脑炎 9 9例（例（13%13%）脑血栓脑血栓 4 4例（例（6%6%）脑出血脑出血 2 2例（例（3%3%）脊髓受累（高位截瘫）脊髓受累（高位截瘫）1 1例（例（1%1%）张奉春 北京医学，1994；16：27728078/349 22.3%78/349 22.3%男男:女女 1:77 1:7780%80%发生在发生在 SLE SLE 的第的第 1 1 年年NP-SLE:SLEDAI
5、 16.5 NP-SLE:SLEDAI 16.5 4.5 4.5 癫痫癫痫 53.4%53.4%精神症状精神症状 14.8%14.8%急性意识模糊急性意识模糊 9.1%9.1%神志异常神志异常 6.8%6.8%脊髓病变脊髓病变 6.8%6.8%神经病变神经病变 5.7%5.7%多发脑梗塞多发脑梗塞 2.3%2.3%无菌性脑炎无菌性脑炎 1.1%1.1%与无与无 NP-SLE NP-SLE 比：比：年龄、病程无区别年龄、病程无区别 SLEDAI 16.5 SLEDAI 16.5 6.2 :9.0 6.2 :9.0 4.2 P 0.01 4.2 P 0.01 入院时间入院时间 1.5 1.5 1.
6、1 vs 1.1 1.1 vs 1.1 1.1 P 0.01 1.1 P 0.01 皮肤血管炎多皮肤血管炎多 P 0.01 P 0.01 严重因子严重因子 关节炎少关节炎少 P=0.01 P=0.01 保护因子保护因子对大剂量激素反应好，对大剂量激素反应好，50%50%横断脊髓炎预后差。横断脊髓炎预后差。Ann Rheu Dis 2002 VOL 61(sup)96 Ann Rheu Dis 2002 VOL 61(sup)96 3主要表现分析主要表现分析器质性脑病综合征（器质性脑病综合征（OBS）3%30%急性急性 OBS SLE OBS SLE活动活动 慢性慢性 OBS SLE OBS S
7、LE非活动非活动 脑组织受损：小血栓、血管炎脑组织受损：小血栓、血管炎轻中度非特异的症状轻中度非特异的症状 较大比例较大比例-表现注意力不集中、轻度思维混乱、抑郁精力表现注意力不集中、轻度思维混乱、抑郁精力 下降、头痛下降、头痛-NSNS检查：无特异发现检查：无特异发现-原因：主要免疫循环复合物、抗体、细胞因子原因：主要免疫循环复合物、抗体、细胞因子 ANA ANA、抗、抗DNADNA高滴度、高高滴度、高IgGIgG血症血症 IL-1 IL-1、IL-2 IL-2、IL-IL-受体异常受体异常 认知功能障碍认知功能障碍-表现：思维困难、表达不清、记忆下降、操作表现：思维困难、表达不清、记忆下降
8、、操作 困难、困难、SLESLE活动或相对稳定。活动或相对稳定。-检查：交流检查：交流 抗抗ds-DNAds-DNA、淋巴细胞毒抗体、淋巴细胞毒抗体 CSF CSF、IgGIgG型型ANAANA 无局限性无局限性CNSCNS表现表现假性脑瘤和脑积水假性脑瘤和脑积水-表现：头痛，无局灶体征，视表现：头痛，无局灶体征，视N N水水肿肿 CSF CSF生化，免疫学检查正常生化，免疫学检查正常-原因：良性颅内高压原因：良性颅内高压 ACL ACL、LALA增高增高头痛：头痛：最常见最常见最常见最常见16%16%（儿童）（儿童）（儿童）（儿童）21%39.4%21%39.4%19751975年（年（年（
9、年（AtkinsonAtkinson和和和和AppenzellerAppenzeller）称其称其 为为SLESLE头痛综合征头痛综合征-检查：一般检查：一般SLESLE活动活动 无无NSNS定位体征定位体征 CSF CSF异常异常 与高血压、与高血压、NSAIDNSAID、糖皮质激素、感染无关、糖皮质激素、感染无关 糖皮质激素治疗有效糖皮质激素治疗有效-原因：血管炎、小梗塞原因：血管炎、小梗塞 ACL ACL、LALA增高增高癫痫癫痫19501963 13.8%19501963 13.8%多死于入院后多死于入院后48724872小时小时19501950前前 25%PUMC 25%PUMC（8
10、0908090）17/506 3.4%17/506 3.4%脑电图：弥漫性功能障碍脑电图：弥漫性功能障碍脑血管病变脑血管病变-症状性症状性症状性症状性 表现：发热、头痛、思维混乱表现：发热、头痛、思维混乱 癫痫（几小时癫痫（几小时 几天）几天）精神症状、脑脊髓炎精神症状、脑脊髓炎 不治不治 昏迷昏迷 死亡死亡 检查：检查：SLESLE活动活动 CSF CSF：压力压力、蛋白、蛋白、细胞、细胞、IgGIgG 80%80%有抗神经原抗体有抗神经原抗体 影像学：早期影像学：早期CTCT、MRIMRI正常正常 晚期、沟回改变、软化灶晚期、沟回改变、软化灶 PET PET：弥漫增殖：弥漫增殖 病理：病理
11、：脑血管炎性改变脑血管炎性改变-闭塞性（血栓、梗塞）闭塞性（血栓、梗塞）闭塞性（血栓、梗塞）闭塞性（血栓、梗塞）10/234 10/234，4.3%4.3%（19891989年）年）4/506 4/506，0.8%0.8%（19941994年，中国）年，中国）表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍表现：局灶体征、头痛、意识认知障碍 检查：早期检查：早期SLESLE活动活动 晚期晚期SLESLE稳定稳定 APL APL：40%55%40%55%抗神经原抗体抗神经原抗体 影像学：影像学：CTCT、MRIMRI-出血出血出血出血 5/234 5/234，2.1%2.1%（19891989年）年）2/50
12、6 2/506，0.4%0.4%（19941994年，中国）年，中国）相关因素：相关因素：APLAPL（+）TTP 25/50 TTP 25/50出血，出血，10/5010/50血栓血栓 ITP ITP 凝血酶原凝血酶原 三病理三病理 脑血管炎是病变的基础脑血管炎是病变的基础脑血管病变脑血管病变 血管透明变血管透明变 54%54%血管周围炎血管周围炎 28%28%（无感染）（无感染）血管内皮增生血管内皮增生 21%21%（无感染）（无感染）血栓血栓 血管炎血管炎 7%7%梗塞梗塞 小梗塞、大梗塞出血出血 蛛网膜下腔出血 微小出血灶 硬膜下出血 大脑出血感染感染 脑膜炎脑膜炎 血管周围炎（伴感染
13、）血管周围炎（伴感染）脓毒血症出血脓毒血症出血 局灶性脑炎局灶性脑炎 血管炎（伴感染）血管炎（伴感染）四实验室检查四实验室检查抗神经原抗体抗神经原抗体 80%CNS-SLE IgG 80%CNS-SLE IgG（+）5%SLE 5%SLE CSF CSF：（：（+）PUMC 的资料的资料（Anti-N）ELISA法：抗原 SK-N-SH 成神经瘤细胞中华风湿病学杂志，中华风湿病学杂志，20012001；5 5：223226223226中华内科杂志，中华内科杂志，19901990；2929：161164161164 CSF的检测的检测表表 细胞细胞-ELISA-ELISA方法对脑脊液方法对脑脊液
14、anti-Nanti-N的检测结果（的检测结果（s s）疾病类别疾病类别 例数例数 抗体水平抗体水平 阳性率阳性率 （A A相对相对）例数例数%CNS-SLE 38 0.33 CNS-SLE 38 0.33 0.19 18 47.40.19 18 47.4 non-CNS-SLE 29 0.19 0.10 3 10.3 non-CNS-SLE 29 0.19 0.10 3 10.3 其他其他CTD 12 0.12 0.07 0 0CTD 12 0.12 0.07 0 0 其他疾病其他疾病 59 0.10 0.07 2 3.4 59 0.10 0.07 2 3.4P0.001 CNS-SLE V
15、SP0.05 P0.05 其他其他CTD VS CTD VS 其他疾病组其他疾病组CNS-SLECNS-SLE：敏感性：敏感性 47.7%47.7%，特异性，特异性 89.7%89.7%血清的检测血清的检测表表 细胞细胞-ELISA-ELISA方法对血清方法对血清anti-Nanti-N的检测结果（的检测结果（s s）疾病类别疾病类别 例数例数 抗体水平抗体水平 阳性率阳性率 （A A相对相对）例数例数%CNS-SLE 28 0.59 CNS-SLE 28 0.59 0.36 17 60.70.36 17 60.7 non-CNS-SLE 22 0.44 0.25 14 63.6 non-CN
16、S-SLE 22 0.44 0.25 14 63.6 其他其他CTD 36 0.25 0.18 6 16.2CTD 36 0.25 0.18 6 16.2 正常对照正常对照 37 0.18 0.06 1 2.7 37 0.18 0.06 1 2.7 P0.05 1 vs 2P0.05 1 vs 2 P0.001 1+2 vs 3 vs 4 P0.05P0.05*vs*vs 其他表现其他表现 P0.05 P0.05 CNS治疗前后治疗前后CSF anti-N的变化的变化表 8例 CNS-SLE 治疗前后脑脊液 anti-N 变化情况病例 神经精神 脑脊液 anti-N 水平（A相对）症状 治疗前
17、 治疗后 1 精神症状 0.60 0.14 2 精神症状 0.41 0.18 3 精神症状 0.94 0.27 4 精神症状 0.37 0.17 5 头痛 0.33 0.29 6 意识障碍 0.46 0.30 7 癫痫 0.46 0.21 8 脑血管疾病 0.21 0.18 P0.05 血清与血清与CSF中中anti-N比较（共比较（共39例）例）CSF CSF 血清血清 CNS-SLE CNS-SLE13 +1113 +1114 -+514 -+512 -012 -0抗淋巴细胞抗体抗淋巴细胞抗体 与抗神经原抗体有交叉与抗神经原抗体有交叉抗抗r-RNP抗体抗体 12%28%SLE（+）CSF：
18、（-）APL 28%55%CNS-SLE 28%55%CNS-SLE 20%SLE 20%SLE PUMCH 30%SLE PUMCH 30%SLE 53%CNS-SLE 53%CNS-SLECSF 国外（国外（250250）PUMCH PUMCH（5858）蛋白蛋白 22%50%67%22%50%67%细胞数细胞数 6%34%16%*6%34%16%*糖糖 3%4%3%4%（罕见）（罕见）（-）氯氯 （-）（-）压力压力 26%26%*与死亡率有关与死亡率有关表表表表 151 151例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮例有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮例
19、有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮 患者的临床表现与脑脊液变化的关系患者的临床表现与脑脊液变化的关系患者的临床表现与脑脊液变化的关系患者的临床表现与脑脊液变化的关系症状症状 检查检查 异常异常 脑脊液脑脊液 例数例数 例数例数 压力压力 蛋白蛋白 白细胞白细胞 糖糖 精神症状精神症状 36 29 8 23 6 2 36 29 8 23 6 2意识障碍意识障碍 24 24 14 15 8 0 24 24 14 15 8 0癫痫癫痫 28 23 9 20 6 0 28 23 9 20 6 0无菌性脑膜炎无菌性脑膜炎 30 30 22 27 14 2 30 30 22 27 14 2脑血栓脑血栓 1
20、4 14 6 13 6 1 14 14 6 13 6 1脑出血脑出血 7 7 4 5 4 0 7 7 4 5 4 0截瘫截瘫 12 11 6 10 7 1 12 11 6 10 7 1合计合计 151 138 69 113 51 6 151 138 69 113 51 6 影像学影像学表表 有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮有中枢神经系统病变的系统性红斑狼疮患者的头颅患者的头颅CTCT及核磁共振表现及核磁共振表现症状症状 CT CT（5353例）例）核磁共振（核磁共振（4343例）例）例数例数 异常异常 表现表现 例数例数 异常异常 表现表现精神精神 8 6 8 6 侧脑室低密度区、脑沟裂增侧
21、脑室低密度区、脑沟裂增 8 5 8 5 白质脱髓鞘、点状出血白质脱髓鞘、点状出血症状症状 宽、第四脑室前角脱髓鞘宽、第四脑室前角脱髓鞘意识意识 5 2 5 2 脑萎缩脑萎缩 4 4 4 4 脑水肿、变性改变脑水肿、变性改变障碍障碍 11 10 11 10 多发低密度区、脑沟裂增宽、多发低密度区、脑沟裂增宽、12 7 12 7 多发性梗死多发性梗死癫痫癫痫 脑萎缩、球形病变脑萎缩、球形病变 无菌性无菌性 6 2 6 2 脑沟裂增宽脑沟裂增宽 6 6 6 6 多发性梗死、中脑导水多发性梗死、中脑导水脑膜炎脑膜炎 管梗死管梗死脑血栓脑血栓 12 12 12 12 脑栓塞灶伴或不伴脱髓鞘病变脑栓塞灶伴
22、或不伴脱髓鞘病变 4 4 4 4 第四脑室梗死、皮质软第四脑室梗死、皮质软 化化脑出血脑出血 3 3 3 3 出血出血 4 4 4 4 出血出血截瘫截瘫 8 6 8 6 多发梗死灶、脑室扩张多发梗死灶、脑室扩张 6 5 6 5 脑积水、脑点状出血、脑积水、脑点状出血、脑萎缩、脱髓鞘病变脑萎缩、脱髓鞘病变合计合计 53 41 43 35 53 41 43 35 例数例数 40 40 认知障碍认知障碍 MRI MRI 年龄年龄 12 62 12 62 x x 34.234.2 病程病程 6 144 6 144（月）（月）x 60 x 60 SLEDAI x 12 SLEDAI x 12%T1%T1
23、 小的皮层、皮层下低密度损伤小的皮层、皮层下低密度损伤 提示血小管炎提示血小管炎 T2 T2 高密度损伤高密度损伤 12.5%12.5%脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病脑室扩大，与疾病严重程度、认知障碍、年龄、病 程、用药无关程、用药无关Ann Rheu Dis 2002 VOL 61(sup)96Ann Rheu Dis 2002 VOL 61(sup)96五五.分类分类1979年 Kassan&Lockshin 提出对CNS-SLE分类 Arthitis&Rheum 1979;22:1382-13851990年 Singer J,et al.NP-SLE诊断标准会议 J Rhe
24、umatol 1990;17:1397-1402.1999年ACRNPSLE的分类CNS 无菌性脑膜炎 脑血管病 脱髓鞘综合征 头痛（偏头痛、良 性颅压高）运动障碍（舞蹈病）肌病 癫痫 急性意识障碍 抑郁症 认知功能障碍 情感障碍 精神异常Arthritis&Rheum 1999;599-608周围神经 格林-巴例综合症 自律障碍 单神经病变（单支/多支）重症肌无力 颅神经病变 Plexopathy 多神经病变 六诊断治疗六诊断治疗脑血管炎脑血管炎 发生率发生率发生率发生率 实验室变化实验室变化实验室变化实验室变化 治疗治疗治疗治疗 10%10%CSFCSF：细胞数：细胞数 大剂量静脉激素大剂
25、量静脉激素 蛋白蛋白，Ig Ig 免疫抑制剂免疫抑制剂 血清：高滴度抗血清：高滴度抗DNADNA 抗神经原抗体抗神经原抗体 低补体低补体C C3 3、C C4 4脑血栓脑血栓 率率率率 主要变化主要变化主要变化主要变化 治疗治疗治疗治疗 10%20%APS 10%20%APS、CTCT、MRI MRI 异常灶异常灶 血小板拮抗剂血小板拮抗剂 血小板下降血小板下降 抗凝血抗凝血 激素激素+免疫抑制剂免疫抑制剂出血出血 率率率率 主要变化主要变化主要变化主要变化 治疗治疗治疗治疗 2%APS 2%APS、凝血功能下降、凝血功能下降 激素激素 血小板下降血小板下降 代替因子代替因子 输血输血狼疮头痛
26、狼疮头痛 率率率率 表现表现表现表现 治疗治疗治疗治疗 15%APS 15%APS、Raynaud Raynaud 激素激素 偏头痛的治疗偏头痛的治疗 血小板拮抗剂血小板拮抗剂认知障碍认知障碍 率率率率 表现表现表现表现 治疗治疗治疗治疗 50%50%抗抗r-RNPr-RNP、抗、抗DNA DNA 激素、抗疟药激素、抗疟药 CSF CSF：抗神经原抗体：抗神经原抗体 免疫抑制剂免疫抑制剂 低补体低补体器质性脑病综合征器质性脑病综合征 率率率率 表现表现表现表现 治疗治疗治疗治疗 10%10%神经精神检查异常神经精神检查异常 精神情感支持精神情感支持 CT CT、MRIMRI脑皮质萎缩脑皮质萎缩
27、 去除药物和其他去除药物和其他CNSCNS的疾病的疾病 激素、免疫抑制剂激素、免疫抑制剂 治疗治疗大剂量甲基强的松龙冲击免疫抑制剂的使用MTX+DM鞘内注射Ann Rew Immunopathal,1994;16:313321Ann Rew Immunopathal,1994;16:313321中华风湿病学杂志，中华风湿病学杂志，19991999；3 3：27292729中华风湿病学杂志，中华风湿病学杂志，20012001；5 5：220222220222表表表表 10 10例例例例CNS-SLE MTX CNS-SLE MTX 加加加加DXMDXM鞘内注射治疗的情况鞘内注射治疗的情况鞘内注射
28、治疗的情况鞘内注射治疗的情况 鞘内注射鞘内注射 鞘内注射后脑病缓解时间鞘内注射后脑病缓解时间病例病例 MTX DXM MTX DXM 次数次数 间隔时间间隔时间 h h (mg)(mg)(mg)(mg)天天/次次 1 20 20 2 8 48 1 20 20 2 8 48 2 10 10 2 12 48 2 10 10 2 12 48 3 10 10 1 -24 3 10 10 1 -24 4 10 10 1 -12 4 10 10 1 -12 5 10 10 2 7 5 10 10 2 7 第二次后第二次后7272 6 10 10 2 7 48 6 10 10 2 7 48 7 10 10
29、3 7 12 7 10 10 3 7 12 8 10 10 3 7 12 8 10 10 3 7 12 9 10 10 3 7 48 9 10 10 3 7 48 10 10 10 5 7 10 10 10 5 7 第五次后完全缓解第五次后完全缓解表表表表 10 10例例例例CNS-SLECNS-SLE的体征、的体征、的体征、的体征、CNSCNS及影像学检查结果及影像学检查结果及影像学检查结果及影像学检查结果 脑脑 膜膜 四四 肢肢 脑脊液检查脑脊液检查1 1）病例病例 刺激征刺激征 病理征病理征 压压 力力 蛋蛋 白白 头颅头颅CTCT或或MRIMRI (Kpa)(g/L)(Kpa)(g/L
30、)1 +1 +右下肢右下肢 2.45 1.32 2.45 1.32 左侧脑室旁缺血灶左侧脑室旁缺血灶 2 +2 +双下肢双下肢 2.75 1.99 2.75 1.99 多发腔隙性脑梗死多发腔隙性脑梗死 3 +-2.05 1.30 3 +-2.05 1.30 4 -4 -5 -2.15 2.19 5 -2.15 2.19 6 -+6 -+双下肢双下肢 -7 -0.53 7 -0.53 8 -1.91 0.85 8 -1.91 0.85 9 -1.41 9 -1.41 双基底节区梗死双基底节区梗死 10 -+10 -+双下肢双下肢 -双脑室前角梗死双脑室前角梗死注：注：1 1）1010例患者其他生
31、化检查和病原学均正常例患者其他生化检查和病原学均正常 表表表表 CNS-SLE CNS-SLE患者鞘内联合注射患者鞘内联合注射患者鞘内联合注射患者鞘内联合注射MTX MTX 加加加加 DXM DXM 前后前后前后前后 CSF CSF 的变化（的变化（的变化（的变化（s s）项目项目 蛋蛋 白白 白细胞白细胞 压压 力力 mg/L mg/L 10106 6/L mmH/L mmH2 2O O治疗前治疗前 1452 1452 876 25.1 876 25.1 14.3 202 14.3 202 155 155治疗后治疗后 608 608 383 6.8 383 6.8 2.1 129 2.1 129 108 108 P P值值 0.05 0.01 0.05 0.05 0.01 0.05六鉴别诊断六鉴别诊断感染感染尿毒症脑病尿毒症脑病药物药物高血压高血压