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1、临 床 血 脂 学与动脉粥样硬化基 础 篇【血脂组成成分】血脂中性脂肪类脂甘油甘油三酯胆固醇胆固醇磷脂、糖脂、磷脂、糖脂、固醇、类固醇固醇、类固醇参与能量代谢参与能量代谢参与合成细胞参与合成细胞浆膜、类固醇、浆膜、类固醇、胆汁酸胆汁酸【脂蛋白】由于甘油三酯和胆固醇都是疏由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质水性物质,不能直接在血液中不能直接在血液中被转运被转运,同时也不能直接进入同时也不能直接进入组织细胞中。它们必须与血液组织细胞中。它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂中的特殊蛋白质和极性类脂(如如磷脂磷脂)一起组成一个亲水性的球一起组成一个亲水性的球状巨分子状巨分子,才能在血液中被运才能在血液
2、中被运输输,并进入组织细胞。这种球并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。状巨分子复合物就称作脂蛋白。【脂蛋白】【脂蛋白和载脂蛋白】脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质脂蛋白主要是由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组成组成,绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要并主要经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为经肝脏进行分解代谢。位于脂蛋白中的蛋白质称为载脂蛋白载脂蛋白(Apo)(Apo),现已发现有现已发现有2020余种载脂蛋白。余种载脂蛋白。载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细
3、胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢合并被摄入细胞内进行分解代谢。在脂蛋白的代谢过程中过程中,有几种酶也起很重要的作用有几种酶也起很重要的作用,主要包括脂蛋主要包括脂蛋白脂酶白脂酶(LPL)(LPL)和甘油三酯脂酶和甘油三酯脂酶(HTGL)(HTGL)。【载脂蛋白】【载脂蛋白】【载脂蛋白】脂蛋白脂蛋白 分子大小分子大小(nm)(nm)化学组成化学组成(%)(%)FCFCPLPLApoApoTGTGCECECMCM80-50080-5002 25 52 288883 3VLDLVLDL30-8030-807 718189 954541212IDLIDL25-3025-309 919191717222
4、23333LDLLDL20-2520-259 9222222226 64141Lp(a)Lp(a)26269 9181834343 33636HDLHDL2 210106 6282844444 41818HDLHDL3 38 83 3252555553 31414【脂蛋白的组成】0.950.951.0061.0061.021.021.101.101.151.151.201.202020404060608080500500直径(nm)5 51010VLDLVLDLHDL2HDL2乳糜微粒LDLLDLHDL3HDL3CMCMIDLIDLLp(a)Lp(a)CMCM残粒残粒密度(g/ml)【脂蛋白的
5、大小】Doi H et al.Circulation 2000;102:670-676;Colome C et al.Atherosclerosis 2000;149:295-302;Cockerill GW et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994.HDLHDLLDLLDLCM,VLDL,IDLCM,VLDL,IDL 30 nm 30 nm20222022 nmnmPotentially proinflammatoryPotentially proinflammatory915 nm915 nmPotentially anti
6、-Potentially anti-inflammatoryinflammatory【脂蛋白的大小】TGTGCECEFCFCApoApo9095%9095%5065%5065%24%24%814%814%26%26%1216%1216%1%1%47%47%12%12%610%610%801000nm801000nm3080nm3080nm【富含TG的脂蛋白】CMVLDLPLPLLDLHDL56%56%2226%2226%3545%3545%615%615%2225%2225%7%7%1020%1020%25%25%5%5%45%45%2025nm2025nm813nm813nm【富含胆固醇的脂
7、蛋白】TGTGCECEFCFCApoApoPLPLMurphy HC et al.Biochemistry 2000;39:9763-970.ApoBApoB【LDL的结构】单层单层PLPL和和FCFC亲水性外壳亲水性外壳TGTG和和CECE疏水性内核疏水性内核Rye KA et al.Atherosclerosis 1999;145:227-238.ApoA-IIApoA-IIApoA-IApoA-I【HDL的结构】单层单层PLPL和和FCFC亲水性外壳亲水性外壳TGTG和和CECE疏水性内核疏水性内核Rye KA et al.Atherosclerosis 1999;145:227-238
8、.组成分类组成分类A-I HDLA-I HDLA-I/A-II HDLA-I/A-II HDLA-II HDLA-II HDL形状分类形状分类饼形饼形球形球形大小分类大小分类HDLHDL2b2bHDLHDL2a2aHDLHDL3a3aHDLHDL3b3bHDLHDL3c3c【HDL的亚分类】【脂蛋白】【脂蛋白】【脂肪的贮存、动员和运输】食物食物脂肪脂肪消化消化吸收吸收CMCMLPLPFFAFFALPLP氧化利用氧化利用GLUGLU动员动员贮存贮存脂脂 肪肪外外周周组组织织CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-C-O-CHCH2-O-C-(CH2)14-CH3 O CH2-O-C-(C
9、H2)16-CH3 O Oglycerolglycerolfatty acid(3)fatty acid(3)fatty acid(1)fatty acid(1)fatty acid(2)fatty acid(2)【TG的分子结构】+3H+3H2 2OOR1COOHR1COOH+R2COOH+R2COOHR3COOHR3COOHLPLLPL甘油甘油三酯三酯LPLLPLFFAFFA甘油甘油二酯二酯LPLLPL甘油甘油单酯单酯LPLLPL甘油甘油FFAFFAFFAFFA【TG的分解】【脂肪酸的氧化】脂肪酸的活化 脂肪酸的转运-脂肪酸氧化【脂肪酸的活化】R-C-OH +R-C-OH +CoA-SHC
10、oA-SHOOCOSCoACOSCoA合成酶合成酶ATPATPAMP+PPiAMP+PPiR-C-R-C-SCoASCoAOO脂肪酸的活化就是脂肪酸的羧基与CoA酯化成脂酰CoA的过程。R-C-SCoAR-C-SCoAOOH-H-SCoASCoA肉碱肉碱R-C-R-C-肉碱肉碱OOR-C-SCoAR-C-SCoAOOH-H-SCoASCoA 肉碱肉碱R-C-R-C-肉碱肉碱OO线粒体线粒体内膜内膜细胞质细胞质线粒体基质线粒体基质【脂肪酸的转运】CHCH3 3-N-N+-CH-CH2 2-CH-CH-CH-CH2 2-COOCOO-OHOHCHCH3 3CHCH3 3肉碱脂酰肉碱脂酰转移酶转移酶
11、I I肉碱脂酰肉碱脂酰转移酶转移酶II II肉碱肉碱载体载体蛋白蛋白肉碱分子结构【-脂肪酸氧化】FADFADFAD+HFAD+H2 2H H2 2OOCoASHCoASHNADNAD+NADNAD+H+H+重复循环重复循环-脂肪酸螺旋脂肪酸螺旋肝细胞肝细胞线线粒粒体体【脂肪酸的氧化】【脂肪酸的合成】乙酰CoA的来源和转运乙酰CoA的羧化 脂肪酸链的合成【乙酰CoA的来源和转运】脂肪酸脂肪酸b b-氧化氧化来源丙酮酸氧化脱羧丙酮酸氧化脱羧氨基酸氧化氨基酸氧化代谢过程都是在线粒体内进行的，而脂肪酸合成代谢过程都是在线粒体内进行的，而脂肪酸合成发生在线粒体外，因此产生的乙酰发生在线粒体外，因此产生的
12、乙酰CoACoA必须转移必须转移到线粒体外。到线粒体外。乙酰乙酰CoACoA不能直接穿过线粒体内膜，它需要通过不能直接穿过线粒体内膜，它需要通过“柠檬酸穿梭柠檬酸穿梭”的方式才能从线粒体到达细胞质。的方式才能从线粒体到达细胞质。【乙酰CoA的来源和转运】【乙酰CoA的柠檬酸穿梭】柠檬酸柠檬酸苹果酸苹果酸草酰乙酸草酰乙酸丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰CoACoACoACoAATPATPADP+PiADP+PiNADNAD+NADH+HNADH+H+柠檬酸柠檬酸苹果酸苹果酸草酰乙酸草酰乙酸丙酮酸丙酮酸CoACoA乙酰乙酰CoACoAATPATPADP+PiADP+PiNADNAD+NADH+HNADH+H+
13、COCO2 2COCO2 2ADP+PiADP+PiATPATP线粒体线粒体内膜内膜细胞质细胞质线粒体基质线粒体基质【乙酰CoA 的羧化】CHCH3 3-C-SCoA +HCO-C-SCoA +HCO3 3-+H +H+ATPATPADP+PiADP+PiOOHOOC-CHHOOC-CH2 2-C-SCoA-C-SCoAOO乙酰乙酰CoACoA羧化酶羧化酶乙酰乙酰CoACoA丙酰丙酰CoACoA在脂肪酸的合成过程中，参入脂肪酸链的二碳在脂肪酸的合成过程中，参入脂肪酸链的二碳单位的直接提供者并不是乙酰单位的直接提供者并不是乙酰CoACoA，而是乙酰，而是乙酰CoACoA的羧化产物的羧化产物 丙二
14、酸单酰丙二酸单酰CoACoA。脂肪酸合酶系统（脂肪酸合酶系统（FASFAS）是一个多）是一个多酶复合体，它包含六种酶和一个辅酶复合体，它包含六种酶和一个辅助蛋白：助蛋白：乙酰乙酰CoA-ACPCoA-ACP转移酶转移酶 丙二酸单酰丙二酸单酰CoA-ACPCoA-ACP转移酶转移酶 b b -酮脂酰酮脂酰-ACP-ACP合酶合酶 b b-酮脂酰酮脂酰-ACP-ACP还原酶还原酶 b b-羟脂酰羟脂酰-ACP-ACP脱水酶脱水酶 烯脂酰烯脂酰-ACP-ACP还原酶还原酶脂酰基载体蛋白（脂酰基载体蛋白（ACPACP）中央巯基：中央巯基：ACPACP巯基巯基 外围巯基：外围巯基：b b-酮脂酰酮脂酰-
15、ACPACP合酶巯合酶巯基基 【脂肪酸合酶系统】中央巯基中央巯基外围巯基外围巯基ACPACP【ACP的分子结构】多肽链多肽链SerSer侧链侧链磷磷酸酸泛泛 酸酸巯基乙胺巯基乙胺4-4-磷酸泛酰巯基乙胺磷酸泛酰巯基乙胺 ACPACPACP辅基犹如一个转动的手臂，以其末端的巯基携带着脂酰基依次转到各酶的活性中心，从而发生各种反应。【ACP的功能】【脂肪酸链的合成】ACPACP乙酰乙酰CoACoA乙酰基乙酰基HSCoAHSCoA丙酰丙酰CoACoA丙酰基丙酰基乙酰基乙酰基乙酰基乙酰基乙酰基乙酰基b b-酮脂酮脂酰基酰基COCO2 2NADPHNADPHNADPNADP+b b-羟脂羟脂酰基酰基HH
16、2 2OO反式反式-D D2 2-烯脂烯脂酰基酰基NADPHNADPHNADPNADP+脂酰基脂酰基脂酰脂酰CoACoAFFAFFAHSCoAHSCoAHSCoAHSCoAHSCoAHSCoA 中央巯基中央巯基 外围巯基外围巯基 乙酰乙酰CoA-ACPCoA-ACP转移酶转移酶 丙酰丙酰CoA-ACPCoA-ACP转移酶转移酶 b b -酮脂酰酮脂酰-ACP-ACP合酶合酶 b b-酮脂酰酮脂酰-ACP-ACP还原酶还原酶 b b-羟脂酰羟脂酰-ACP-ACP脱水酶脱水酶 烯脂酰烯脂酰-ACP-ACP还原酶还原酶【脂肪酸链的合成】乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰CoACoA丙酰
17、丙酰CoACoAC C2 2C C2 2C C2 2C C2 2C C2 2C C2 2C C2 2COCO2 2COCO2 2C C2 2C C4 4C C6 6C C8 8C C1010C C1212C C1414C C1616【脂肪酸的合成】细细胞胞质质【胆固醇的合成】乙酰乙酰CoACoA乙酰乙酰乙酰乙酰CoACoAHMG-CoAHMG-CoAMVAMVA甲羟戊酸甲羟戊酸5-5-焦硫酸焦硫酸异戊烯焦硫酸异戊烯焦硫酸法呢焦硫酸法呢焦硫酸鲨烯鲨烯羊毛醇固醇羊毛醇固醇HMG-CoAHMG-CoA还原酶还原酶【脂蛋白代谢】LP代谢外源性代谢外源性代谢内源性代谢内源性代谢饮食摄入的胆固醇和甘油饮食
18、摄入的胆固醇和甘油三酯在小肠中合成三酯在小肠中合成CMCM及其及其代谢过程代谢过程由肝脏合成由肝脏合成VLDLVLDL,后者转后者转变为变为IDLIDL和和LDL,LDLLDL,LDL 被肝被肝脏或其它器官代谢的过程脏或其它器官代谢的过程HDLHDL的代谢的代谢胆固醇逆胆固醇逆转运转运（RCTRCT）【脂蛋白外源性代谢】CM残粒在肝脏的分解1STEP2STEP3STEPCM在十二指肠和空肠的粘膜细胞内的合成CM在血液中的转运【CM代谢】TG,CETG,CETG,FC,PL,FFATG,FC,PL,FFAApoE-RApoE-R肠壁肠壁细胞细胞FCFCHDLHDLCMCMCMCM残粒残粒残粒残粒
19、LPLLPL激活激活FFAFFA【VLDL、IDL、LDL代谢】CMCM残粒残粒GLUGLU脂肪动员脂肪动员肝脏合成肝脏合成CMCM残粒残粒LDLLDL转运转运肝脏合成肝脏合成CECETGTGB B100100C CB B100100C CTGTGCECEC CCECEE EE ELPLLPLCETPCETPFFAFFA激活激活CECETGTGB B100100E EVLDL-RVLDL-R脂肪组织脂肪组织与肌肉与肌肉B-RB-RE-RE-R组装组装CECETGTGB B100100E EA ADDHDLHDLVLDLVLDLIDLIDLLDLLDLSR-ASR-AFFAFFALPLLPL肝外
20、细胞肝外细胞LDL-RLDL-RLDL-RLDL-R【胆固醇的逆向转运(RCT)】胆固醇自肝外细胞胆固醇自肝外细胞（SMCSMC、M M ）的移出的移出HDLHDL运载的胆固醇的酯化和运载的胆固醇的酯化和CECE的转运的转运 胆固醇在肝脏的代谢胆固醇在肝脏的代谢FCFCFCFCoxysterolsoxysterolsLXR/RXRLXR/RXRABCA1ABCA1PPARsPPARsA-IA-I【FC从巨噬细胞中的流出】n-HDLn-HDLFibrates,TZDsFibrates,TZDsNew agentsNew agentsCellMembraneLiverPeripheraltissu
21、esVLDL,IDL,LDLLDL receptorLCATCETPFCCECETGTGCEHDLHDLFree cholesterol(FC)TriglyceridesCholesterol estersCETP Cholesteryl ester transfer proteinLCATLecithin cholesterol acyltransferaseSR-BI【胆固醇的逆向转运(RCT)】A-IA-ILiverLiverCECECECEFCFCLCATLCATFCFCBileBileSR-BISR-BIABCA1ABCA1MacrophageMacrophageMature Mat
22、ure HDLHDLNascent Nascent HDLHDLA-IA-IFCFCCECEFCFC【胆固醇的逆向转运(RCT)】【HDL的亚型和RCT】大小分类大小分类HDLHDL2b2bHDLHDL2a2aHDLHDL3a3aHDLHDL3b3bHDLHDL3c3c【胆固醇的逆向转运(RCT)】CECEFCFC积累积累ACATACATCEHCEHFoam Foam CellCellSMCSMC M M FCFCCECELCATLCAT激激活活AIAIC CE EDDCECEAIAIC CE EDDCECECECECECECETPCETPSR-ASR-A氧化修饰氧化修饰E EC CC CB
23、BCECEE EB BCECEE EB BCECEFCFCACATACATCEHCEHLDL-RLDL-R肾上腺皮质肾上腺皮质性腺性腺CECEFCFCACATACATHDL-RHDL-RBABA胆汁胆汁食食物物E EE-RE-RCMCM残粒残粒LDLLDLIDLIDLVLDLVLDLHDLHDLnHDLnHDL卵磷脂卵磷脂溶血性卵磷脂溶血性卵磷脂LDL-RLDL-RABC1ABC1AIAI【脂蛋白代谢】小肠小肠CMCMB-48B-48AIVLDLVLDLB-100B-100C-II C-IEIDLIDLB-100B-100ELDLLDLB-100B-100HDLHDL2 2AIAIAIIHDL
24、HDL3 3AIAIAIInHDLnHDLAIAIAII ECMCM残粒残粒B-48B-48ELPLLPL合成合成C-IIC-IIE EE-RE-R合合 成成TGTGHDLHDLC-IIC-IIE ETGTG水解水解TGTG水解水解LPLLPLVLDL-RVLDL-RTGTG水解水解LPLLPLHTGLHTGLB-R,E-RB-R,E-RSR-ASR-ALDL-RLDL-R激活激活CECECECEFCFCCECEFCFC合合成成LCATLCATLCATLCAT131312121414脂肪组织脂肪组织与肌肉与肌肉肝外细胞肝外细胞1111CECEHDL-RHDL-R【脂蛋白代谢】食物中的脂质有甘油
25、三酯，胆固醇等，以食物中的脂质有甘油三酯，胆固醇等，以TGTG为主。为主。TGTG经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞经胰脂肪酶水解后，经肠道吸收于肠粘膜细胞内再合成内再合成TGTG(外源性外源性TGTG)，同时还有，同时还有ChCh、PLPL、ApoAApoA、B48B48与之结合形成与之结合形成CMCM，进入淋巴管由，进入淋巴管由胸导管再送到血液胸导管再送到血液(图中图中)。流入血液中的。流入血液中的CMCM，从从HDLHDL接受接受ApoCApoC、E E及及CECE(图中图中)，各脏器，各脏器毛细血管内皮细胞表面的毛细血管内皮细胞表面的LPLLPL被被ApoCApoC活化水解活化水
26、解CMCM(图中图中)，使之转变成仅有，使之转变成仅有ApoB48ApoB48和和ApoEApoE为主的为主的CMCM残粒，被肝细胞的残粒，被肝细胞的ApoBApoB、E E受体识别受体识别并摄取入肝细胞并摄取入肝细胞(图中图中)。CMCM在血液中半寿期为在血液中半寿期为5-155-15分钟，空腹时，血中一般无分钟，空腹时，血中一般无CMCM存在。存在。【脂蛋白代谢】体内肝将糖及游离脂肪酸合成体内肝将糖及游离脂肪酸合成TG(TG(内源性内源性TG)TG)，再与，再与ChCh、ApoB100ApoB100、ApoCApoC及及ApoEApoE等结合形成等结合形成VLDLVLDL释放入血释放入血中
27、中(图中图中)，血中，血中VLDLVLDL再接受再接受HDLHDL上转移的上转移的ApoCApoC、E E、CE(CE(图中图中)又在各组织毛细血管壁的又在各组织毛细血管壁的LPLLPL作用下，使其核作用下，使其核心的心的TGTG不断水解不断水解(图中图中)，而后转变成，而后转变成LDLLDL或者或者VLDLVLDL残残粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆粒，大部分被肝摄取，也可能被肝外摄取一小部分。血浆中中VLDLVLDL很不均一，大颗粒的含很不均一，大颗粒的含TGTG高者可迅速清除，仅高者可迅速清除，仅10%10%左右转变成左右转变成LDLLDL；小颗粒含；小颗粒含TGTG少
28、的少的VLDLVLDL清除较慢，清除较慢，40%40%转变成转变成VLDLVLDL残粒。经肝细胞的残粒。经肝细胞的LDLLDL受体摄取受体摄取(图中图中)，一部分又经，一部分又经LPLLPL和和HLHL作用水解作用水解TGTG成脂肪酸，供组织成脂肪酸，供组织细胞利用，使其表面积缩小，并变成细胞利用，使其表面积缩小，并变成ApoB100ApoB100为主的为主的LDLLDL。LDLLDL一部分经肝及肝外一部分经肝及肝外LDLLDL受体识别摄取入肝内受体识别摄取入肝内(图图中中)；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体；一部分氧化后经肝及肝外组织清道夫受体识别入肝外组织细胞识别入肝外组织细胞(图中图
29、中)。【脂蛋白代谢】HDLHDL是肝是肝(图中图中)和小肠和小肠(图中图中)合成的一种脂合成的一种脂蛋白，有从末梢组织运送蛋白，有从末梢组织运送ChCh到肝内处理的生理功到肝内处理的生理功能。能。LCATLCAT使卵磷脂的使卵磷脂的FFAFFA转移到转移到ChCh上催化进行上催化进行胆固醇酯化反应，胆固醇酯化反应，HDLHDL是其最适底物。刚合成分是其最适底物。刚合成分泌的泌的HDLHDL为新生为新生HDLHDL，呈圆状，含，呈圆状，含ApoEApoE多，经多，经LCATLCAT作用转变成球状作用转变成球状HDL3HDL3。图中。图中再转变成再转变成HDL2HDL2(图中图中)。粘膜细胞也可合
30、成一部分新生。粘膜细胞也可合成一部分新生HDLHDL(图中图中)，HDLHDL还可将还可将ApoCApoC、ApoEApoE、CECE转运给转运给CM CM(图中图中)及及VLDL(VLDL(图中图中)。【脂蛋白的生理功能】LDL转运胆固醇转运胆固醇到肝外组织到肝外组织细胞细胞HDL将胆固醇从将胆固醇从周围组织转周围组织转运到肝脏运到肝脏CM将食物中的将食物中的TGTG从小肠从小肠转运转运到肝脏到肝脏VLDL转运内源性转运内源性TGTG到脂肪到脂肪及肌肉组织及肌肉组织【脂蛋白的临床意义】CMCM可能与可能与ASAS有关。有关。VLDLVLDL水平升高是水平升高是CHDCHD的危险因子。的危险因
31、子。IDLIDL一直被认为具有致一直被认为具有致ASAS作用。作用。LDLLDL是首要的致是首要的致ASAS因子。经过氧化或其他化学修饰后的因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,LDL,具有更强的致具有更强的致ASAS作用。作用。HDLHDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。是冠心病的保护因子。LDLLDLCMCMVLDLVLDLHDLHDL【脂蛋白的临床意义】【载脂蛋白】LPLPApoApoAIAIAIIAIIAIVAIVB B100100B B4848CIICIICIIICIIIE ECETPCETP(a)(a)CMCM V
32、LDLVLDLIDLIDLLDLLDLHDLHDLLP(aLP(a)【载脂蛋白的生理功能】ApoApo分类分类生生 理理 功功 能能 AI AI激活激活LCAT,LCAT,使使FCFC酯化酯化;参与参与RCTRCT AII AII抑制抑制LCATLCAT活性活性;激活激活HTGL(?)HTGL(?)AIV AIV激活激活LCAT;LCAT;参与参与RCT;RCT;介导介导HDLHDL与肝细胞结合与肝细胞结合(?);(?);辅助辅助CIICII激活激活LPL;LPL;调节食欲调节食欲 B B100100介导介导LDLLDL与与LDL-RLDL-R结合的配体结合的配体 B B4848为为CMCM合
33、成和分泌所必需合成和分泌所必需,参与外源性脂代谢参与外源性脂代谢 CII CII激活激活LPL;LPL;激活激活LCAT;LCAT;抑制抑制HTGLHTGL活性活性(?)(?)CIII CIII抑制抑制LPLLPL活性活性;竞争性与肝细胞膜受体结合竞争性与肝细胞膜受体结合,抑制肝脏抑制肝脏对对HDLHDL的摄取的摄取 E E作为配体与作为配体与LDLLDL受体和受体和Apo EApo E受体结合受体结合 CETP CETP参与参与RCT,RCT,介导介导HDLHDL中的中的CECE与与VLDLVLDL中的中的TGTG等交换，亦等交换，亦促进促进HDLHDL中的胆固醇净转运中的胆固醇净转运临 床
34、 篇【高脂血症的定义】高脂血症是指血浆中胆固醇或高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。严格说来应称为高脂蛋白血症。近年来近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇胆固醇(HDL-C)(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建有人建议采用脂质异常血症议采用脂质异常血症,并认为这一名称能更为全面并认为这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。准确地反映血脂代谢紊乱状态
35、。【高脂血症的诊断标准】水平水平血浆血浆TCTC水平水平血浆血浆TGTG水平水平mmol/Lmmol/Lmg/dmg/dmmol/Lmmol/Lmg/dmg/d合适水平合适水平5.25.22002001.71.71506.26.22402402.32.3200200低低HDL-CHDL-C血症血症1.01.04040NCEP ATP III(2001),USANCEP ATP III(2001),USACleeman J I.JAMA,2001;285:2486-2497Cleeman J I.JAMA,2001;285:2486-2497【高脂血症的诊断标准】水平水平血浆血浆TCTC水平水平
36、血浆血浆TGTG水平水平mmol/Lmmol/Lmg/dmg/dmmol/Lmmol/Lmg/dmg/d合适范围合适范围5.205.202002001.701.701505.725.722202201.701.70150150低低HDL-CHDL-C血症血症0.910.913535高脂血症诊断标准高脂血症诊断标准(1997),(1997),中国中国高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志：高脂血症诊断标准；中华心血管病杂志：1997 1997【高脂蛋白血症分型】表型表型血浆血浆4 4过夜外观过夜外观TCTCTGTGCMCMVLDLVLDLLDLLDL备注备注I I奶油上层奶油上层下层清下层清易发胰腺
37、炎易发胰腺炎IIaIIa透明透明易发冠心病易发冠心病IIbIIb透明透明易发冠心病易发冠心病IIIIII奶油上层奶油上层下层混浊下层混浊易发冠心病易发冠心病IVIV混浊混浊易发冠心病易发冠心病V V奶油上层奶油上层下层混浊下层混浊易发胰腺炎易发胰腺炎高脂蛋白血症分型高脂蛋白血症分型(1970),WHO(1970),WHO【高脂血症临床表现】脂质在真皮内沉积所引起的脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤黄色瘤 脂质在血管内皮沉积所引起的脂质在血管内皮沉积所引起的ASAS,产生产生CHDCHD和和周围血管病周围血管病等等 家族性高胆固醇血症所引起的家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓角膜弓 TGTG的大颗粒脂
38、蛋白沉积在眼底小动脉上引起的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变脂血症眼底改变 纯合子家族性高胆固醇血症所引起纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎游走性多发性关节炎 高甘油三酯血症所引起高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎急性胰腺炎【原发性高脂血症】在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症在排除了由于全身性疾病所致的继发性高脂血症后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。后，所有的血脂升高均统称为原发性高脂血症。这是一类多因素所引起的疾病这是一类多因素所引起的疾病,是环境因素与遗传是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性高脂血症基因异常相互作用的结果。部分原发性高
39、脂血症的病因已明确。的病因已明确。引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素引起原发性高脂血症的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重起的超重,其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起高脂血症的基因异常包括等。已知可引起高脂血症的基因异常包括:LDL:LDL受受体突变体突变,Apo B100,Apo B100缺陷缺陷,Apo E,Apo E突变突变,LPL,LPL和和Apo CIIApo CII异常等。异常等。【继发性高脂血症】继发性高脂血症是指由于系统性疾病或药物所引继发性高
40、脂血症是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有可引起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症甲状腺功能减退症、糖尿病糖尿病、肾病综合征肾病综合征、肾功能衰竭肾功能衰竭、肝脏疾病肝脏疾病、系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮、糖原累积症糖原累积症、骨髓瘤骨髓瘤、脂肪萎脂肪萎缩症缩症、急性卟啉病急性卟啉病等。此外等。此外,某些药物如利尿剂、某些药物如利尿剂、受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。脂升高。【家族性高脂血症】常用名常用名基因基因缺陷缺陷临床特征临床特征表型表型分类分类家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症LD
41、L-RLDL-R缺缺陷陷以以TCTC升高为主升高为主,伴轻度伴轻度TGTG升高升高,LDL-C,LDL-C明明显增高显增高,可有肌腱黄色瘤可有肌腱黄色瘤,多有多有CHDCHD和高脂和高脂血症家族史血症家族史IIIIIIbIIb家族性家族性ApoB100ApoB100缺陷症缺陷症ApoBApoB100100缺陷缺陷同上同上IIIIIIbIIb家族性混合型高脂血症家族性混合型高脂血症不清楚不清楚TCTC和和TGTG均升高均升高,VLDL,VLDL和和LDLLDL都增加都增加,无无黄色瘤黄色瘤,家族成员中有不同型高脂蛋白血家族成员中有不同型高脂蛋白血症症,有冠心病家族史有冠心病家族史IIbIIb家族
42、性异常家族性异常-脂蛋白血症脂蛋白血症ApoEApoE异常异常TCTC和和TGTG均升高均升高,CM,CM和和VLDLVLDL残粒以及残粒以及IDLIDL明显增加明显增加,有掌皱黄色瘤有掌皱黄色瘤,多为多为ApoE2ApoE2表型表型IIIIII家族性高家族性高TGTG血症血症LPLLPL异常异常以甘油三酯升高为主以甘油三酯升高为主,可有轻度胆固醇升可有轻度胆固醇升高高,VLDL,VLDL明显增加明显增加IVIV【影响脂蛋白代谢的因素】基因饮食肥胖运动激素年龄【饮食对血脂的影响】饮食成分食量TCTC饱和饱和FAFA影响影响TGTG水平水平胆固醇摄入量从每日胆固醇摄入量从每日200mg/d200
43、mg/d增加为增加为 400mg/d,400mg/d,可升高血胆固醇可升高血胆固醇5mg/dL5mg/dL饱和饱和FAFA摄入量占总热量的从摄入量占总热量的从7%7%增加为增加为14%,14%,TCTC增高大约增高大约20mg/dL,20mg/dL,其中多数为其中多数为LDL-CLDL-C机制可能与肝脏胆固醇含量增加机制可能与肝脏胆固醇含量增加,LDLLDL受体合成减少有关受体合成减少有关 抑制抑制CECE在肝内合成在肝内合成;促进无活性的非酯化促进无活性的非酯化TCTC转入活性池转入活性池;促进调节性氧化类固醇形成促进调节性氧化类固醇形成;降低细胞表面降低细胞表面LDLLDL受体活性受体活性
44、;降低降低LDLLDL与与LDLLDL受体的亲和性。受体的亲和性。【年龄、性别对血脂的影响】人在出生时脐带血中总胆固醇、人在出生时脐带血中总胆固醇、LDL-CLDL-C、HDL-CHDL-C和甘油三酯均和甘油三酯均较低。较低。6 6个月后上升较快，青春期前上升较缓慢，成年期男、女个月后上升较快，青春期前上升较缓慢，成年期男、女两性血脂水平随年龄增高而继续增高，直到两性血脂水平随年龄增高而继续增高，直到50555055岁。随着年岁。随着年龄的增加龄的增加,体重也会增加。但是体重也会增加。但是,依年龄增加而伴随的胆固醇依年龄增加而伴随的胆固醇升高并非全是体重增加所致。有人发现老年人的升高并非全是体
45、重增加所致。有人发现老年人的LDLLDL受体活性受体活性减退减退,LDL,LDL分解代谢率降低分解代谢率降低,也是年龄效应的原因。老年人也是年龄效应的原因。老年人LDLLDL受体活性减退的机制尚不清楚受体活性减退的机制尚不清楚,可能是由于随着年龄的增加可能是由于随着年龄的增加,胆汁酸合成减少胆汁酸合成减少,使肝内胆固醇含量增加使肝内胆固醇含量增加,进一步抑制进一步抑制LDLLDL受体受体的活性。现有资料表明的活性。现有资料表明,除体重因素外除体重因素外,年龄本身可使血浆胆年龄本身可使血浆胆固醇增加固醇增加0.78mmol/L(30mg/dL)0.78mmol/L(30mg/dL)左右。左右。在
46、在45455050岁前岁前,女性的血胆固醇低于男性女性的血胆固醇低于男性,随后则会高于男性。随后则会高于男性。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。这种绝经后胆固醇水平升高很可能是由于体内雌激素减少所致。已知在人类和动物已知在人类和动物,雌激素能增加雌激素能增加LDLLDL受体的活性。妇女绝经后受体的活性。妇女绝经后总胆固醇可增高大约总胆固醇可增高大约0.52mmol/L(20mg/dL)0.52mmol/L(20mg/dL)。【胆固醇是CHD发病的最重要危险因素】对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬化，并引起心肌缺血和对兔喂饲高胆固醇食物可在短时间内诱发动脉粥样硬
47、化，并引起心肌缺血和心肌梗死。心肌梗死。LDLLDL受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随受体或载脂蛋白基因突变或缺失，可引起严重的血浆胆固醇升高，伴随出现严重的动脉粥样硬化。出现严重的动脉粥样硬化。重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年重度血浆胆固醇浓度升高的患者如纯合子型家族性高胆固醇血症可在青少年时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化时期就出现严重的冠状动脉粥样硬化,反复发生心肌梗死。反复发生心肌梗死。大量的临床流行病学资料都一致证明大量的临床流行病学资料都一致证明,人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病人群中血浆胆固醇水平与冠心病发病和死亡率呈明
48、显正相关。和死亡率呈明显正相关。积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠积极降低血浆胆固醇浓度无论是对已患冠心病或是对无冠心病者都可预防冠脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生。脉事件（急性心肌梗死、心绞痛发作、冠脉猝死）的发生。临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬临床研究采用定量冠脉造影分析法观察到，积极降脂治疗可使因动脉粥样硬化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。化造成的冠脉管腔狭窄进展延缓或逆转。【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】七国研究七国研究(Seven Countries Study)(Seven Countr
49、ies Study)这是当时规模最大和设计最严密的一项跨国流行病学研究，这是当时规模最大和设计最严密的一项跨国流行病学研究，开创了多中心协作研究的先河，该项研究于开创了多中心协作研究的先河，该项研究于19581958年起由美年起由美国明尼苏达大学的国明尼苏达大学的Aucel KeysAucel Keys教授为首主持，教授为首主持，对美国、对美国、荷荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国1616个个队列的队列的1276312763名名40405959岁的男性进行长达岁的男性进行长达1010年的调查年的调查,结结果表明人群中血浆总胆固醇水平对
50、冠心病死亡率的影响十分果表明人群中血浆总胆固醇水平对冠心病死亡率的影响十分显著。显著。Verschuren W M M,et al.JAMA,1995,274:131Verschuren W M M,et al.JAMA,1995,274:131【胆固醇与CHD关系的重要流行病学研究】美国弗莱明汉心脏研究（美国弗莱明汉心脏研究（Framingham Heart Study,FHSFramingham Heart Study,FHS）FHSFHS对弗莱明汉全镇对弗莱明汉全镇2800028000居民中的居民中的30306060岁的岁的52095209名名男女对象，每年对有关心血管病的相关检测项目复