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1、临床研究基本概念绪 论随机研究非随机研究实验性观察性临床研究分析性研究描述性研究（无比较对照组）1.临床研究概述队列研究暴露暴露结局结局病例-对照研究结局结局暴露暴露横断面研究暴露与对照同一时间暴露与对照同一时间Rating of evidence:US preventive Task Force证据质量证据质量I级证据来自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据II-1级证据来自设计良好的非随机对照试验中获得的证据II-2级证据来自设计良好的队列研究或病例对照研究(最好是多中心研究)的证据II-3级证据来自多个时间序列的、带有或不带有干预的研究得出的证据。非对照试验中得出的差异极为明显
2、的结果有时也可作为这一等级的证据III级证据来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见推荐强度推荐强度A级推荐良好的科学证据支持该干预行为B级推荐尚可的证据支持该干预行为C级推荐没有足够的依据推荐或反对该干预行为，但在其他场合可能会推荐D级推荐尚可的科学证据反对该干预行为E级推荐良好的证据反对该干预行为描述性研究描述性研究位于研究等级的最下端，常常是发现一个医学新领域时首先的研究。描述疾病和患者的特征，并产生关于疾病的假设。描述性研究没有对照组，不能用来评估因果关系。只有对照研究（分析性和实验性研究）才能够评估可能的因果关系。横断面研究：特定时间的快照又称频率调查或现况研究，用来检测特
3、定时间疾病的存在与否和一项暴露因素的存在与否。因为结局和暴露在同一时间被确定，但这两个的时间关系可能不清楚。例如，有关节炎的女性比没有关节炎的女性肥胖更常见。是增加的体重负担导致关节炎还是有关节炎的女性不得不减少活动然后出现肥胖？队列研究：从暴露到结局队列研究的优缺点：因为暴露因素一开始就确定，就不必像病例-对照研究中的那样考虑回忆偏倚。队列研究可以计算真正的发病率，相对危险度和归因危险度。但对于罕见事件或需要很多年才发病的疾病，这种类型的研究需要很长的时间才有结果，因此费用非常高。病例-对照研究：从结局到暴露病例-对照研究是追溯性研究。研究者定义一组有一种结局（如卵巢癌）的人群和一组没有该结
4、局的人群（对照），然后通过调查表、面谈或者其他方式确定两组人群某一危险因素的暴露情况（如口服避孕药、促排卵药）。如果暴露在病例中的发生高于对照组，暴露因素与该结局的危险上升有关。病例-对照研究对罕见的或需长时间发生的结果特别有用，例如心血疾病和癌症。病例-对照研究的致命弱点是选择合适的对照组比较困难。除了结局外，对照应该是在其他所有重要的方面都与病例类似。回忆偏倚（recall bias）（病例比对照对暴露因素的回忆更好）始终是依靠研究的难题。因为病例对照研究缺乏分母，调查者不能计算发病率（incidence rate）、相对危险度（relative risk，OR）以及归因危险度。取而代之的
5、是，可以用比值比（odds ratio）评价其相关性。当结局是不常见的时候（如绝大多数癌症），比值比可以很好地代表真正的相对危险度。非随机试验非随机试验为-1类，虽然不如随机试验的科学强度，但高于其它分析性研究。在研究者将参加者分配到各治疗组后，非随机试验的实施与分析类似于队列研究，暴露和未暴露的人随访一段时间以确定结局的发生频率。非随机性试验的优点包括同事存在的对照组和两组确认结局的一致性。但是，可能存在选择偏倚。随机对照试验：金标准随机对照试验（randomised controlled trials）是临床研究避免选择偏倚和混杂因素（confunding）的唯一方法。随机对照试验的标志：
6、参与者分配到暴露因素中纯粹是随机的。随机对照试验降低了确定结局的偏倚的可能性。随机对照试验的缺点：如果正确的实施，随机对照试验有内部真实性（它按计划进行了检测），但可能没有外部真实性（推广到更大区域的程度）。和观察性研究不同，随机对照试验只纳入通过筛查程序的志愿者。另一个限制是随机对照试验中有些情况下是不适用的，因为故意暴露于危险状态（如毒素、细菌或其他有害因素）是不道德的。和队列研究一样，随机对照试验费用相当高，大型的试验的花费可达上千万美元。比、率、比例比：一个数目除以另一个数目的值。这两个数可以相关也可以不相干。根据分子和分母的相关性将比分为：分母包含分子和分母不包含分子。率：人群中事件
7、 的频率。率的分子（发生结局的人数）必须包含在分母（有发生这一危险结局的人数）中。尽管所有的比也有分子和分母，率有两个以资区别的特征：时间和乘数。率以结局发生的时间和常以10为基础的乘数，来表示整个数目。比例常作为率的同义词，但前者不含有时间成分。比例和率一样必须分母包含分子。因为不需要记录某段时间的新发病例，把患病率看作比例（而不是率）更合适。所有的率和比值都是比值，但反过来则不对。关联性分析相对危险度（relative risk），也称为危险比（risk ratio）：暴露组发生结局的频率除以非暴露组中结局的频率。如果结局在两组中的频率是相同的，比值为1.0，表示暴露与结局没有关联。如果比
8、值大于1.0，提示暴露与危险度增加相关。如果比值小于1.0，提示为一种保护作用。比值比（Odds ratio，OR）又称为交叉乘积比（cross-products ratio）或者相对比值（relative odds），在不同的环境中有不同的意义，这是病例-对照研究中常用的衡量关联性的方法。它显示在病例组中的暴露的可能性除以对照组中暴露的可能性。关联性分析如果病例组与暴露组暴露的可能性相等，比值比为1.0，提示没有意义。如果病例组暴露的可能性高于对照组，比值大于1.0，提示暴露与危险性增高有关。与之类似的是，比值比低于1.0提示保护作用。横断研究、队列研究和随机对照研究中也可以计算比值比。在m
9、eta分析中汇集研究的时候，比值比就有一些吸引人的统计学特点，但当结局发生的比例大于5%-10%的时候，比值比不能代表相关危险度（发病率高的时候这一术语没有什么临床关联和意义）可信区间（confidence intervals）反映了研究结果的精确性，提供了一个参数（如比例、相对危险度或比值比）的数值范围，表示了含有来自整个人群的研究样本的真实值的可能性。尽管95%可信区间是最常用的，也有人主张用90%的可信区间。可信区间越大，结果的精确性越差，反之亦然。对相对危险度和比值比来说，当95%可信区间不包括1.0时，在常用的0.05水平差别有显著差异。但将可信区间的这一特征作为假设检验的内推方法是
10、不合适的。五个“W”问题Who所研究疾病的对象是谁？年龄和性别需要被叙述，其它的特征也可能很重要，包括种族、职业或休闲活动。What所研究的状态或疾病是什么？有明确的、特异性的、可检测的疾病定义是描述研究重要的一步。Why为什么会发生这种疾病？When这种疾病是否具有时间分布性差异？Where这种疾病是否具有地域分布性差异？So What该发现有何重要性？描述性研究的类型个案报告个案报告(Case report)最小的发表单位病例系列报告（病例系列报告（Case-seriels report）一篇报道中有数个病例,优势是能够组成病例对照研究的病例组从而对疾病的原因进行研究。横断面研究（横断面研
11、究（Cross-sectional/prevalence studies）研究人群的健康状况，可以看作是一种在队列人群中进行病例对照研究的类似情况。暴露和结局是同时确认的，经常不能分辨其时间顺序。只有像性别和血型这些长时间的暴露因素才会肯定比结局早。对于变化的暴露因素，过去病因学的相关信息则比当前的信息更有意义。检测（检测（Surveillance）对社区健康的警示，对那些需要了解情况的人进行反馈是监视的必要组成部分。生态学的相关性研究（生态学的相关性研究（Ecological correlational studies）寻找人群中而不是个人的暴露因素和结局的关系。暴露好结局之间相关性的测量值是相关系数（correlation coefficient），表示暴露和结局之间的相关性的线性关系如何。如不能在个体中讲暴露与结局相联系，就不能控制混杂因素（confounding）描述性研究的应用趋势性研究（Trend analysis）卫生规划（Healthcare planning）病因假设（Hypothesis about cause）观察性研究描述性研究描述性研究的三个作用：趋势分析、健康记录和产生假设。描述性研究的常见错误是超越资料：没有比较组的研究不能得出有关关联、因果关系等的推论。从描述性研究中产生的假设常在严密的分析研究中进行验证。