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1、临床用药安全与风险管理策略临床用药安全与风险管理策略王育琴王育琴王育琴王育琴首都医科大学宣武医院药剂科首都医科大学宣武医院药剂科首都医科大学宣武医院药剂科首都医科大学宣武医院药剂科医疗质量医疗质量医疗质量的核心是患者安全医疗质量的核心是患者安全用药安全是患者安全的重要组成部分用药安全是患者安全的重要组成部分医疗机构药事管理规定医疗机构药事管理规定2011.3.1施行施行第九条，第九条，药事管理与药物治疗学委员会职责药事管理与药物治疗学委员会职责（三）推动药物治疗相关临床诊疗指南和药物临床应用指导（三）推动药物治疗相关临床诊疗指南和药物临床应用指导原则的制定与实施，监测、评估本机构药物使用情况，
2、提原则的制定与实施，监测、评估本机构药物使用情况，提出干预和改进措施，指导临床合理用药；出干预和改进措施，指导临床合理用药；（四）（四）分析、评估用药风险和药品不良反应、药品损害事件，分析、评估用药风险和药品不良反应、药品损害事件，提供咨询与指导；提供咨询与指导；第二十一条，医疗机构应当建立药品不良反应、用药错误和第二十一条，医疗机构应当建立药品不良反应、用药错误和药品损害事件监测报告制度。药品损害事件监测报告制度。3药师在安全用药药师在安全用药和风险防范中的作用和风险防范中的作用n药师的使命是帮助确保患者用药最优化药师的使命是帮助确保患者用药最优化n通过系统的途径，药师应该带领多学科共同努通
3、过系统的途径，药师应该带领多学科共同努力预防、发现并解决与药品有关的可能导致患力预防、发现并解决与药品有关的可能导致患者伤害的问题。者伤害的问题。朱珠、李大魁主译 ASHP美国卫生系统药师协会实践指南汇编（2010版）药品安全性评价指标药品安全性评价指标n在现有认知水平下，如果一个药品对于特定指在现有认知水平下，如果一个药品对于特定指征和特定人群的效益远高于潜在的风险，就认征和特定人群的效益远高于潜在的风险，就认为这个药品是安全的。为这个药品是安全的。n药品风险主要来源于：药品风险主要来源于：1.药品不良反应药品不良反应2.用药错误用药错误3.产品质量缺陷产品质量缺陷美国美国FDA关于风险来源
4、关于风险来源PreventableAdverse Eventsc可预防的药品不良事件Known side Effects药物已知的不良反应药物已知的不良反应Unavoidable不可避免不可避免Avoidable可避免可避免Enjury or Death对患者的伤害致伤残或死亡RemainingUncertaintiers未知因素Unexpected side effects非预期的不良反应Unstuied populations非试验人群的应用Product Defects假药/劣药,药品质量问题Medication andDevice Error用药错误Worldwide Problem全
5、球问题全球问题nLack of efficacy and concerns about safety are of paramount importancen最重要的问题是：最重要的问题是：n缺乏对于药物的有效性和安全的关注缺乏对于药物的有效性和安全的关注Scientific facts and statistics客观事实与统计数字客观事实与统计数字nSerious adverse drug events reported to the FDAn报告给报告给FDA的严重的药物不良事件和病死率的严重的药物不良事件和病死率n n 1998 increased 2005nSADR 34,966 8
6、9,842（增长2.6倍）nFatality 5,519 15,107（增长2.7倍）Facts;withdrawals;consequences事实，召回和后果事实，召回和后果n因为安全的原因，近因为安全的原因，近40年召回了年召回了121种药物种药物n其中，其中，33%发生在发生在2年以内，年以内，50%发生在发生在5年以年以内内n一半以上的药物在批准上市后发生了严重的药物一半以上的药物在批准上市后发生了严重的药物不良事件，不良事件，10%的药物增加了黑框警告。的药物增加了黑框警告。nShayne Cox Gad,Clinical Triants,2009我国药品安全堪忧我国药品安全堪忧n
7、2005.2005.亮菌甲素事件亮菌甲素事件-假药假药n2006.2006.欣弗事件欣弗事件-劣药劣药n2007.72007.7甲氨喋呤事件甲氨喋呤事件混入严禁鞘内注射的长春新碱：混入严禁鞘内注射的长春新碱：190190余例白血病病人瘫痪余例白血病病人瘫痪n2009.12.82009.12.8，2121万人份问题狂犬疫苗流入万人份问题狂犬疫苗流入2727省市省市364364个疾个疾控中心，有效成分低于国家标准，且已于控中心，有效成分低于国家标准，且已于7 7月份使用完毕月份使用完毕n2010.9 2010.9 阿伐斯汀（贝伐珠单抗）眼科门事件阿伐斯汀（贝伐珠单抗）眼科门事件n2010.10 2
8、010.10 罗格列酮事件罗格列酮事件预防医疗风险的策略预防医疗风险的策略一是指导观念要转变：一是指导观念要转变：医疗管理的本质和最高境医疗管理的本质和最高境界是文化。界是文化。二是必须从实践中、从其他人的教训中汲取经验；二是必须从实践中、从其他人的教训中汲取经验；三是通过数据和循证研究总结规律；三是通过数据和循证研究总结规律；四是关注医疗事件的警示价值，及时发现和排除四是关注医疗事件的警示价值，及时发现和排除医疗过程中可能出现风险的隐患。医疗过程中可能出现风险的隐患。11刘振华、王吉善主编中国医疗质量建设，北京大学医学出版社 2010.10EBM能为药物风险管理做什么能为药物风险管理做什么n
9、提供评价方法提供评价方法二次研究的方法二次研究的方法原始研究的方法原始研究的方法标准研究的方法标准研究的方法n提供基线数据提供基线数据基于问题基于问题n提供人才培训提供人才培训分类、分级分类、分级n提供管理思路提供管理思路循证管理循证管理确保转化确保转化后效评价后效评价止于至善止于至善李幼平-宁波会议 2011.1李幼平教授李幼平教授上市后药物上市后药物安全性评价研究类型与证据质量安全性评价研究类型与证据质量证据来源证据来源证据质量证据质量适用性适用性系统评价系统评价好好好好RCT好好差差队列研究队列研究好好好好病例对照研究病例对照研究较好较好很好很好上市后监测（自愿报告、上市后监测（自愿报告
10、、数据库链接等）数据库链接等）取决于监测系统完善和取决于监测系统完善和实施质量实施质量好好李幼平-宁波会议 2011.1药品风险防范药品风险防范-祖国医学祖国医学n其安易持其安易持n其脆易泮其脆易泮n其微易散其微易散n止于未动止于未动n治于未乱治于未乱14老子道德经刘振华、王吉善主编中国医疗质量建设，北京大学医学出版社 2010.10我国临床预防用药风险的实践我国临床预防用药风险的实践n高危药品管理高危药品管理n处方点评处方点评n抗生素合理使用监测网抗生素合理使用监测网n细菌耐药监测网细菌耐药监测网nADR监测网监测网-药物警戒站药物警戒站nME报告系统报告系统n安全用药风险防范宣传安全用药风
11、险防范宣传15药品风险防范药品风险防范-它山之石它山之石利益利益-风险的平衡是关键风险的平衡是关键上市后监测上市后监测常规监测常规监测n医疗机构人员或患者报告可疑的不良反应医疗机构人员或患者报告可疑的不良反应n药企定期递交药品安全数据药企定期递交药品安全数据n药企和管理部门监测药品安全数据药企和管理部门监测药品安全数据n当出现新的安全信息或已有的安全信息改当出现新的安全信息或已有的安全信息改变时，立即采取行动降低风险。变时，立即采取行动降低风险。从药企角度诠释药物警戒的概念从药企角度诠释药物警戒的概念n制药企业对其所报批药物的制药企业对其所报批药物的整个生命周期的所整个生命周期的所有安全问题有
12、安全问题的的预知、识别和反应预知、识别和反应过程。过程。n制药企业应致力于所有药品的安全使用，并与制药企业应致力于所有药品的安全使用，并与医生、药师、患者及其他利益相关者共同承担医生、药师、患者及其他利益相关者共同承担安全评估责任。安全评估责任。n制药企业的目标是确保药品的利益大于风险，制药企业的目标是确保药品的利益大于风险，并做到持续监测。并做到持续监测。用药差错最小化措施用药差错最小化措施欧洲、美国和其他国家有相关法规和指导原则欧洲、美国和其他国家有相关法规和指导原则n欧洲欧洲欧盟药用产品指导原则欧盟药用产品指导原则9A版提供了向定期安全性更新报版提供了向定期安全性更新报告系统（告系统（P
13、SURs）报告和评价用药差错的指导原则）报告和评价用药差错的指导原则CHMP（人用医疗产品委员会）指导原则（人用医疗产品委员会）指导原则（有网址链接（有网址链接）报告必须快速向提交报告必须快速向提交n美国美国相关法规正在建立中。相关法规正在建立中。药企有义务报告重要的用药差错，尤其是在风险显而易见的情药企有义务报告重要的用药差错，尤其是在风险显而易见的情况下。况下。管理框架管理框架从被动应急到未雨绸缪从被动应急到未雨绸缪过去过去现状现状将来将来反应性的反应性的危机模式危机模式风险管理风险管理 计划计划ICH国际人用药品注册和医药技术协调会议E2E药物警戒计划FDA 2005 REMS风险评风险
14、评估与最小化战略估与最小化战略EU Vol9A欧盟药用产品指导原则欧盟药用产品指导原则9A版版 RMP 模板模板国民需求国民需求利益与风险管理利益与风险管理FDA 2007AAEU 2015路线图路线图更广泛采用风险管更广泛采用风险管理理风险评估和最小化策略（风险评估和最小化策略（REMS）背景n法规：法规：2007年年FDA关于关于REMS的修正案：为保的修正案：为保证药品安全，证药品安全，加强药品上市后药品的监测，加强药品上市后药品的监测，要求要求进行上市后药品研究和人用药物临床试验。进行上市后药品研究和人用药物临床试验。nREMS是为了应对药品或生物制品是为了应对药品或生物制品“已知或潜
15、在已知或潜在的的”严重风险而制定的严重风险而制定的，当药品或生物制品上市，当药品或生物制品上市后出现新的安全问题时，后出现新的安全问题时，FDA可以要求制药企业可以要求制药企业提交提交REMS，以保证该产品的效益大于风险。，以保证该产品的效益大于风险。风险评估和最小化策略（风险评估和最小化策略（REMS）背景nFDA修正案（修正案（FDAAA）：包括包括8个部分共个部分共200多个条多个条款，其赋予款，其赋予FDA一系列用于规范上市后药品和产品标识一系列用于规范上市后药品和产品标识的管理权力：的管理权力：n对已批准上市的药品进行上市后安全研究对已批准上市的药品进行上市后安全研究n建立药品安全的
16、动态监测机制建立药品安全的动态监测机制n公开临床研究过程和结果公开临床研究过程和结果n监督药品广告等监督药品广告等修正案成为修正案成为FDA行使权力的法律依据，被认为是近行使权力的法律依据，被认为是近40年年来对美国药品政策影响最大的法案。来对美国药品政策影响最大的法案。风险评估和最小化策略（风险评估和最小化策略（REMS）带来的挑战带来的挑战nREMS给患者、处方者、药品制造商和药师带给患者、处方者、药品制造商和药师带来了挑战。来了挑战。nFDA已经发现需要平衡在确保安全用药的同时已经发现需要平衡在确保安全用药的同时又不会给患者在获得药品时造成过重的负担。又不会给患者在获得药品时造成过重的负
17、担。nASHP正在积极倡导患者和药师在设计新的正在积极倡导患者和药师在设计新的REMS程序时要保证考虑医院和医疗卫生系统程序时要保证考虑医院和医疗卫生系统的药品管理过程。的药品管理过程。nRisk=probabilityXseverityorcost风险风险=可能性可能性X严重性或费用严重性或费用n有两种降低风险的方法：有两种降低风险的方法：-减少可能性减少可能性-降低严重性或费用降低严重性或费用24如何定义飞行安全？如何定义飞行安全？-航空公司的观点航空公司的观点nFlightdatamonitoring监测飞行数据：监测飞行数据：定期评定期评估飞行数据来识别不安全情况以避免事故发生估飞行数
18、据来识别不安全情况以避免事故发生nHIRAM:HazardidentificationRiskassessmentandRiskmitigation风险识别、危险评估和危险减少风险识别、危险评估和危险减少nOccurrencereporting事件报告事件报告nSafetyaudits安全审查安全审查25如何提高安全性？如何提高安全性？通过建立一个组织（系统）努力创造安全通过建立一个组织（系统）努力创造安全药物治疗错误的潜在因素（药物治疗错误的潜在因素（A A）及防范措施）及防范措施（B B）A.B.26Anatomy of an error 错误剖析错误剖析 James Reason 模型模
19、型Aviationandpharmacy航空与药学航空与药学Aviation航空航空n航空失事死亡航空失事死亡600人人/年年n全球航空法律对地方分支全球航空法律对地方分支机构设定了框架机构设定了框架n在航空领域有一个负责机在航空领域有一个负责机构构-是航空公司是航空公司n航空企业鼓励报告事故和航空企业鼓励报告事故和事件，从而通过这些经验事件，从而通过这些经验教训来减少事件的发生教训来减少事件的发生Pharmacy药学药学n用药死亡用药死亡1680万人万人/年年n没有全球性的框架没有全球性的框架n在药学专业的行业里，在药学专业的行业里，不止一个机构负责，因不止一个机构负责，因此实际上就没有机构
20、负此实际上就没有机构负责责n在药学行业里没有建立在药学行业里没有建立充分的报告机制充分的报告机制2728小小结：风险管理结：风险管理3CnCulture-理念层面：理念层面：，药品安全与风险管理的本药品安全与风险管理的本质是文化：质是文化：止于未动；治于未乱止于未动；治于未乱nCollaboration-操作层面：操作层面：药品安全需要共同药品安全需要共同的关注，医药护治疗团队应该密切合作的关注，医药护治疗团队应该密切合作nCommunication-技术层面：评价与沟通技术层面：评价与沟通ThanksYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZn
21、WkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7J7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfN
22、cK8H5E2A+A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7
23、F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A
24、-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYqYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%
25、r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVj
26、SgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZrZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G
27、4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(
28、u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2B+x(u$u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYm
29、UjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9K9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ
30、7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+
31、x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXm
32、UjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ
33、7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*
34、u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!p!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUi
35、RfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlXlTiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F
36、3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaMaI7F3C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y