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1、 随机对照试验随机对照试验一、概述一、概述 随机对照试验（随机对照试验（randomized control trial,randomized control trial,RCT RCT）通通过过随随机机化化的的原原则则，将将试试验验对对象象随随机机分分成成试试验验组组与与对对照照组组，使使非非研研究究因因素素在在实实验验组组和和对对照照组组尽尽可可能能保保持持一一致致，给给实实验验组组施施加加干干预预措措施施，对对照照组组同同时时给给予予安安慰慰剂剂或或不不予予处处理理，观观察察两两组组的的结结果果差差异异，以以评评价价干干预预措措施施的的效效果。果。“经验型经验型”“科学型科学型”。例例
2、美国匹兹堡大学美国匹兹堡大学FisherFisher，应用，应用RCT RCT，在长达十年的研究中，推翻了乳腺癌根，在长达十年的研究中，推翻了乳腺癌根治术为唯一必要的手术的论点。从而，治术为唯一必要的手术的论点。从而，FisherFisher获得了获得了19861986年年LaskerLasker奖（仅次于诺奖（仅次于诺贝尔医学奖）。贝尔医学奖）。有效有效研研究究对对象象总总 体体研研究究对对象象 样样 本本随随 机机化化 分分组组实实 验验组组对照组对照组施施 予予干干 预预措施措施无效无效有效有效无效无效随机对照试验原理示意图随机对照试验原理示意图随机分组随机分组合格的研合格的研究对象究对
3、象二、研究实例与设计模式二、研究实例与设计模式 1 1实实例例：单单纯纯疱疱疹疹性性脑脑炎炎是是美美国国最最常常见见的的“散散发发性性脑脑炎炎”。当当时时唯唯一一的的治治疗疗是是静静注注碘碘氧氧脲脲苷苷，LernerLerner等等认认为为可可明明显显降降低低致致残残率率。专专家家组组于于19721972年年初初首首先先对对碘碘氧氧脲脲苷苷和和安安慰慰剂剂的的疗疗效效用用双双盲盲法法进进行行了了比比较较，选选择择的的研研究究对对象象均均为为腰腰穿穿病病原原学学确确诊诊，至至19731973年年结结束束，结结果果证证明明碘碘氧氧脲脲苷苷不不比比安安慰慰剂剂有有效效，而而且且对对骨骨髓髓有有毒毒性
4、性，造造成成出出血血甚甚至至死死亡亡，从从而而推推翻翻了了LernerLerner等等多多年年经经验验得得出出的的结结论论。紧紧接接着着进进行行了了阿阿糖腺苷糖腺苷的随机对照试验，其方法与结果如下：的随机对照试验，其方法与结果如下：1）研研究究方方法法：在在征征得得病病人人或或亲亲人人同同意意后后，治治疗疗前前进进行行腰腰穿穿术术分分离离单单纯纯疱疱疹疹病病毒毒。按按腰腰穿穿结结果果分分为为两两个个组组：病病毒毒阳阳性性组组（28例例）与与阴阴性性组组（22例例）。这这两两组组均均采采用用随随机机、双双盲盲、安安慰慰剂剂对对照照方方法法进进行行研研究究。阿阿糖糖腺腺苷苷和和安安慰慰剂剂由由同同
5、一一厂厂家家提提供供。阿阿糖糖腺腺苷苷的的治治疗疗剂剂量量：每每日日15mg/kg体体重重。腰腰穿穿阳阳性性组组阿阿糖糖腺腺苷苷和和安安慰慰剂剂治治疗疗疗疗程程为为10天天。腰腰穿穿阴阴性性组组为为避避免免药物潜在的毒性作用，疗程为药物潜在的毒性作用，疗程为5天。天。2）结果：）结果：可比性：两组在年龄、性别、主要病史与体征、可比性：两组在年龄、性别、主要病史与体征、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、腰穿时的麻醉时间长短合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、腰穿时的麻醉时间长短和腰穿的大小等几十个因素均无显著性差异。和腰穿的大小等几十个因素均无显著性差异。疗效比较：疗效比较：阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死
6、率比较阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较腰穿腰穿 阿糖腺苷阿糖腺苷 安慰剂安慰剂 合计合计 病死数病死数 病死率（病死率（%）合计合计 病死数病死数 病死率（病死率（%）+18 5 28 10 7 70-11 1 9 11 3 27合计合计 29 6 21 21 10 48从表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有从表中可以看出，阿糖腺苷可使其病死率有70%下降到下降到28%（P=0.03）。而腰穿阴性的两个治疗组之间病死率无）。而腰穿阴性的两个治疗组之间病死率无显著性差异（显著性差异（P=0.28）。从而证实阿糖腺苷的治疗作用明）。从而证实阿糖腺苷的治疗作用明显，出于医德方面考虑，安慰剂对照试验当
7、即被中止。根据显，出于医德方面考虑，安慰剂对照试验当即被中止。根据研究结果，美国当局随即批准了阿糖腺苷的临床应用，从而研究结果，美国当局随即批准了阿糖腺苷的临床应用，从而大大地提高了疱疹性脑炎的疗效。大大地提高了疱疹性脑炎的疗效。三、基本特征：三、基本特征：对照组对照组 随机分组随机分组 人为干预人为干预 前瞻性研究（追踪随访研究结果）前瞻性研究（追踪随访研究结果）四、研究对象的选择四、研究对象的选择 纳入标准纳入标准 研究对象具有代表性，在所选病人的年龄、性研究对象具有代表性，在所选病人的年龄、性别、病型、病情方面要符合研究目的的要求；别、病型、病情方面要符合研究目的的要求；所选研究对象对处
8、理因素的反应较强烈，以利所选研究对象对处理因素的反应较强烈，以利于实验容易取得预期的结果。于实验容易取得预期的结果。在临床上，尽可能选在临床上，尽可能选择新发病例作为研究对象，一些老病例及重症病人择新发病例作为研究对象，一些老病例及重症病人对药物的疗效反应可能较差；对药物的疗效反应可能较差；在医学研究中，研究对象应是自愿参加试验并在医学研究中，研究对象应是自愿参加试验并签署知情同意书者，以减少伦理道德问题。签署知情同意书者，以减少伦理道德问题。排除标准排除标准 这项措施主要是为了避免实验中的一这项措施主要是为了避免实验中的一些已知和未知的不良因素对研究对象的伤害。些已知和未知的不良因素对研究对
9、象的伤害。例：已知某项新药可能对肾功能有损害作用，例：已知某项新药可能对肾功能有损害作用，那么，对于那些有肾功能障碍的对象就应排除在那么，对于那些有肾功能障碍的对象就应排除在外。外。在此条件下可能会影响实验对象的代表性。在此条件下可能会影响实验对象的代表性。例：厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中例：厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中 心随机双盲心随机双盲期临床试验期临床试验 病例选择病例选择1 病种选择急性气管支气管炎，慢性支气病种选择急性气管支气管炎，慢性支气管炎急性加重期，支气管扩张症管炎急性加重期，支气管扩张症.肺脓肿肺脓肿.肺炎。肺炎。（厄多司坦是一种新型的祛痰药物）（厄多司坦是一种新型的
10、祛痰药物）2 2 纳入标准纳入标准 经临床及实验室检查确诊为上述疾病并经临床及实验室检查确诊为上述疾病并且粘痰难以排出，痰液性质评分在且粘痰难以排出，痰液性质评分在2 2分以上（含分以上（含2 2分）；年分）；年龄在龄在 18 18 65 65 岁之间的住院及依从性好的门诊病人，性岁之间的住院及依从性好的门诊病人，性别不限；试验前未用过其他化痰药；育龄期女性在试验期别不限；试验前未用过其他化痰药；育龄期女性在试验期间采取有效的避孕措施。间采取有效的避孕措施。3 3 排除标准排除标准 妊娠或哺乳期妇女；半年内曾患急性心肌妊娠或哺乳期妇女；半年内曾患急性心肌梗死、脑血管意外、严重创伤或行大手术者；
11、合并严重的梗死、脑血管意外、严重创伤或行大手术者；合并严重的原发性心血管、肝脏、肾脏、造血系统病变代谢性疾病，原发性心血管、肝脏、肾脏、造血系统病变代谢性疾病，或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；怀疑或确定或影响其生存的严重疾病，如肿瘤或艾滋病；怀疑或确定有酒精、药物滥用病史；过敏性体质及对本品或本类药物有酒精、药物滥用病史；过敏性体质及对本品或本类药物过敏者；在本研究之前过敏者；在本研究之前3 3个月内参加过另一种药物的临床个月内参加过另一种药物的临床研究的病人。研究的病人。4 4 剔除标淮剔除标淮 不符合本试验入选标淮者；观察期间同时接不符合本试验入选标淮者；观察期间同时接受其他化痰药
12、物治疗者；不能坚持按计划完成试验或出现受其他化痰药物治疗者；不能坚持按计划完成试验或出现明显不良反应而中断治疗者，后者不参加疗效统计但列入明显不良反应而中断治疗者，后者不参加疗效统计但列入不良反应统计。不良反应统计。例例 赖诺普利治疗原发性高血压的临床疗效观察赖诺普利治疗原发性高血压的临床疗效观察 120例例轻、中度原发性高血压轻、中度原发性高血压患者进入随机双盲患者进入随机双盲对照试验，试验药赖诺普利与对照药依那普利各对照试验，试验药赖诺普利与对照药依那普利各60例。例。急性心肌梗死早期门冬氨酸钾镁治疗急性心肌梗死早期门冬氨酸钾镁治疗多中心随机对照试验多中心随机对照试验 资料与方法资料与方法
13、 一、患者选择一、患者选择 1 入选标准入选标准：（：（1）发病）发病24 h内的急性心肌梗内的急性心肌梗死，包括死，包括Q波性和非波性和非Q波性心肌梗死；（波性心肌梗死；（2）有或无心）有或无心律失常和心力衰竭等并发症。律失常和心力衰竭等并发症。2 排除标准排除标准 （1）收缩压）收缩压 80 mm Hg，二度二型房室传导阻滞，三度房室传导阻滞，严重窦二度二型房室传导阻滞，三度房室传导阻滞，严重窦性心动过缓（心率性心动过缓（心率 50次次 min），若），若24 h以内恢以内恢复者仍可入选；（复者仍可入选；（2）血钾）血钾55mmolL；（；（3）肾功）肾功能不全（血肌酸能不全（血肌酸20m
14、g/dl。对照组的设立对照组的设立对照的意义：对照的意义：1 1、安慰剂效应的影响；、安慰剂效应的影响；2 2、向均数回归：一些具有极端的临床症状、体征或化、向均数回归：一些具有极端的临床症状、体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值（均数）趋近的倾向测量中，这些指标也有向正常值（均数）趋近的倾向 3 3、药物不良反应导致结果的差异。、药物不良反应导致结果的差异。4 4、霍桑效应（、霍桑效应（Hawthorne effect)Hawthorne effect)5 5、疾病的自行缓解、疾病的自行缓解 安慰剂对
15、照安慰剂对照标准对照标准对照空白对照空白对照对照的种类对照的种类空白对照 对照组不给任何处理。主要用于所考核的治疗措施非常特殊，如外科手术，或试验药物的不良反应非常明显，无法使病人处于盲态的治疗方法。厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲厄多司坦铺助治疗呼吸道感染的多中心随机双盲 期临床试验期临床试验厄多司坦厄多司坦模拟胶囊模拟胶囊（安徽邦宁制药有限公司提供（安徽邦宁制药有限公司提供竣甲司坦模拟片（广州白云山制药总厂提供）在竣甲司坦模拟片（广州白云山制药总厂提供）在外形、气味、包装、标签和其他特征均分别与厄外形、气味、包装、标签和其他特征均分别与厄多司坦胶囊和竣甲司坦片一致。分早、中、晚多
16、司坦胶囊和竣甲司坦片一致。分早、中、晚3种种药袋，外观一致。药袋，外观一致。厄多司坦组早、晚药袋中各装厄多司坦组早、晚药袋中各装有厄多司坦胶囊有厄多司坦胶囊1粒、竣甲司坦模拟片粒、竣甲司坦模拟片2片冲午药片冲午药袋内装有袋内装有竣甲司坦模拟片竣甲司坦模拟片2片；竣甲司坦组早、晚片；竣甲司坦组早、晚药袋内各装有厄多司坦药袋内各装有厄多司坦模拟胶囊模拟胶囊1粒、竣甲司坦片粒、竣甲司坦片2片户午药袋内装有竣甲司坦片片户午药袋内装有竣甲司坦片2片。所有病人早、片。所有病人早、中、晚餐后各服药一次。中、晚餐后各服药一次。氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价 本
17、文用国产氧氟沙星（奥复星）进行临床试验，治疗呼本文用国产氧氟沙星（奥复星）进行临床试验，治疗呼吸道、泌尿道、肠道等感染，并与头泡拉定及诺氟沙星作吸道、泌尿道、肠道等感染，并与头泡拉定及诺氟沙星作对照进行比较。试验组与对照组各对照进行比较。试验组与对照组各101101例。例。治疗方法治疗方法 呼吸道其它感染者用氧氟沙星呼吸道其它感染者用氧氟沙星一日二次，口服。一日二次，口服。对照组对照组用头抱拉定用头抱拉定，一日二次。疗程均为，一日二次。疗程均为7 71111天。天。肠道与泌尿肠道与泌尿系感染对照组选用诺氟沙星系感染对照组选用诺氟沙星口服，一日二次。口服，一日二次。治疗组亦用治疗组亦用氧氟沙星氧
18、氟沙星，剂量与用法同上。疗程均为，剂量与用法同上。疗程均为5 51414天。天。曲马多在分娩镇痛中的应用曲马多在分娩镇痛中的应用 1993年年810月，对我院产科分娩的月，对我院产科分娩的60例产妇进行了随机临床分组对照研究，根例产妇进行了随机临床分组对照研究，根据随机表进入实验（曲马多应用）组及对据随机表进入实验（曲马多应用）组及对照（空白）组，两组各照（空白）组，两组各30例。例。实验组实验组：宫口开大：宫口开大23cm时，臀大肌注时，臀大肌注射曲马多射曲马多100mg。对照组对照组：按上述同样条件进入研究，但按：按上述同样条件进入研究，但按产科常规处理，不给予任何镇痛药物。产科常规处理，
19、不给予任何镇痛药物。五、样本含量的估计五、样本含量的估计 达到实验目的所需的最小样本含量。达到实验目的所需的最小样本含量。样本大小的影响因素样本大小的影响因素（1 1）实实验验因因素素的的预预期期作作用用大大小小：如如果果处处理理因因素素的的预预期期作作用用大大，效效果果好好，则则所所需需样样本本就就少少一一些些。反反之之，若若处处理理因因素素作作用用不不明明显显，则则所所需需样样本本就就要要大大一些。一些。（2 2）实验分组：分组愈多，所需的样本量越大。）实验分组：分组愈多，所需的样本量越大。（3 3）统计学检验的需要）统计学检验的需要 1、按专业要求估计病例数2、根据统计学要求估计病例数3
20、、按照新药审批要求完成病例数 第第期临床试验受试人数不少于人，第期临床试验受试人数不少于人，第期临期临床试验组与对照组病例数不少于对，第床试验组与对照组病例数不少于对，第期临期临床试验试验组与对照组病例数不少于对，第床试验试验组与对照组病例数不少于对，第期临床试验试验组病例数不少于例。如果按期临床试验试验组病例数不少于例。如果按统计学要求或专业要求估计出来的病例数未能满足审统计学要求或专业要求估计出来的病例数未能满足审批要求，需增加病例数达到规定的标批要求，需增加病例数达到规定的标准。六、六、随机化分组随机化分组 1)目的：避免偏倚、使两组均衡可比；目的：避免偏倚、使两组均衡可比；便于统计学处
21、理。便于统计学处理。2）原则：）原则：患者和医生都不知道患者应进入哪一组；患者和医生都不知道患者应进入哪一组；患者和医生均不能以上一个患者已经被分到哪一患者和医生均不能以上一个患者已经被分到哪一组来推测下一个患者应进入哪一组；组来推测下一个患者应进入哪一组；患者进入试验的顺序是通过随机方法求出来的，患者进入试验的顺序是通过随机方法求出来的，有清楚的操作过程。有清楚的操作过程。RCT常用的随机化分组方法有三种：常用的随机化分组方法有三种：A）单纯随机法）单纯随机法 采用随机数字进行分组。采用随机数字进行分组。例例：将将10例例患患者者随随机机分分到到甲甲、乙乙两两组组。先先将将患患者者编编号号，
22、然然后后任任意意指指定定随随机机数数字字表表的的行行或或列列，将将随随机机数数字字依依次次排排在在编编号号下下，按按数数字字大大小小排排序序，1-5为为甲甲组组，6-10为乙组为乙组：患者编号患者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10随机数字随机数字 00 41 86 76 79 68 47 22 05 20排序排序 1 5 10 8 9 7 6 4 2 3所属组别所属组别 甲甲 甲甲 乙乙 乙乙 乙乙 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 甲甲 按按患患者者的的生生日日、就就诊诊日日期期、住住院院号号、就就诊诊顺顺序序等的奇偶来分组，不能达到随机化分组的目的等的奇偶来分组，不能达到随机化分组的目的
23、。B）区组随机法）区组随机法 将将条条件件相相近近的的试试验验对对象象配配成成一一组组，称称为为配配伍伍组组合合。然然后后将将每每个个配配伍伍组组中中的的试试验验对对象象按按随随机机的的方方法法分分到到各各个个对对比比组组中中。例例：将将1616个个试试验验对对象象分分成成4 4个个配配伍伍组组，即即1-41-4号号为为第第一一配配伍伍组组，5-85-8号号为为第第二二配配伍伍组组，余余类类推推，接接受受甲甲、乙乙、丙丙、丁丁四四种种处处理理方方式式。先先编编号号，然然后后查查随随机机数数字字表表，任任意意指指定定4 4行行，每每行行只只随随机机取取1414，其其余余数数舍舍去去。排排列如下列
24、如下：受试者编号受试者编号 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16随机数字随机数字 3 2 1 4 4 3 2 1 3 1 2 4 3 2 1 4 所属组别所属组别 丙丙 乙乙 甲甲 丁丁 丁丁 丙丙 乙乙 甲甲 丙丙 甲甲 乙乙 丁丁 丙丙 乙乙 甲甲 丁丁 C）分层随机法）分层随机法 先在研究对象的主要特征中，选出几个（最好是先在研究对象的主要特征中，选出几个（最好是2-32-3个）对治疗效果影响较大的特征，如性别、年龄、病个）对治疗效果影响较大的特征，如性别、年龄、病情、临床类型等，然后按这几个特征把所有研究对象情、临床类型等，然后按这几个特征把所有
25、研究对象分成若干层，再在各层内分别进行单纯化随机分配。分成若干层，再在各层内分别进行单纯化随机分配。七、盲法应用七、盲法应用 为为了了确确保保试试验验的的科科学学性性，排排除除来来自自受受试试者者、观观察者以及研究者的倾向性偏倚，宜实行盲法。察者以及研究者的倾向性偏倚，宜实行盲法。单盲单盲 双盲双盲 三盲三盲 八、注意事项八、注意事项1 1试试验验组组与与对对照照组组执执行行观观察察的的同同一一性性：同同等等地地对对待待每一个组。每一个组。2 2试验观察指标与判断标准的同一性：试验观察指标与判断标准的同一性：1 1）统一观察指标与判断标准；统一观察指标与判断标准；2 2）排除任何有意无意的倾向
26、性；排除任何有意无意的倾向性；3 3）应具有客观性、可重复性、可操作性；应具有客观性、可重复性、可操作性；盲盲法法测测量量（如如不不让让检检测测人人员员知知道道标标本本来来自自试试验验组还是对照组，以避免倾向性）组还是对照组，以避免倾向性）3 3试验期限的一致性：试验期限的一致性：4.4.试验期长短合适：试验期长短合适：RCT RCT研究某种治疗措施的效果，要有一段效应期才能观察到。研究某种治疗措施的效果，要有一段效应期才能观察到。试验期过短过长都不合适。过短，效应可能没有达到足够的试验期过短过长都不合适。过短，效应可能没有达到足够的强度；过长，往往又没有太多必要。强度；过长，往往又没有太多必
27、要。应注意远期疗效，如降脂药物安妥明有确切的近期降脂效应，应注意远期疗效，如降脂药物安妥明有确切的近期降脂效应，曾为临床广泛应用。但降脂治疗的目的，是为了预防动脉粥曾为临床广泛应用。但降脂治疗的目的，是为了预防动脉粥样硬化及其并发症的发生和发展；而安妥明的远期效应显示，样硬化及其并发症的发生和发展；而安妥明的远期效应显示，其总体病死率反而高于安慰剂组，故失去了它的临床降脂治其总体病死率反而高于安慰剂组，故失去了它的临床降脂治疗的实用价值。疗的实用价值。九、效果指标及计算（一）、指标的选择：（一）、指标的选择：1 1、客观指标、客观指标 例：氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的临床评价例：氧氟沙星随
28、机对照治疗细菌性感染的临床评价 细菌学评价：细菌学评价：消除消除：治疗结束时，原致病菌消失；：治疗结束时，原致病菌消失；未未消消：治疗结束时，仍有致病菌生长；：治疗结束时，仍有致病菌生长；替换替换：治疗结束：治疗结束时或治疗后时或治疗后2 2天内，培养出新的致病菌。天内，培养出新的致病菌。观察指际：观察指际：血常规血常规（Hb Hb，WBC WBC DC DC，BPCBPC）及）及肝肾功能；肝肾功能；细菌学检查细菌学检查：治疗前、治疗中、治疗结束：治疗前、治疗中、治疗结束时进行，致病菌分离后作时进行，致病菌分离后作药敏试验药敏试验，包括纸片法与最，包括纸片法与最低抑菌浓度（低抑菌浓度（MIC
29、mgMIC mgL L）测定。）测定。赖诺普利治疗原发性高血压的临床疗效观察依据卫生部的依据卫生部的“药物临床研究指导原则药物临床研究指导原则”规定：规定：显效：舒张压下降到显效：舒张压下降到 1.33 KPa1.33 KPa并降至正常或并降至正常或 下降下降 2.66 kPa 2.66 kPa以上。以上。有效：舒张压下降虽未达有效：舒张压下降虽未达1 133 kPa33 kPa，但降至正，但降至正 常或下降常或下降 1.33 1.332.53 kPa2.53 kPa。如为收缩期性。如为收缩期性 高血压，收缩压下降高血压，收缩压下降4.0 kPa 4.0 kPa 亦为有效。亦为有效。无效：未达
30、以上两项标准。无效：未达以上两项标准。曲马多在分娩镇痛中的应用曲马多在分娩镇痛中的应用观察指标观察指标（主观指标主观指标）对产时对产时疼痛的缓解程度疼痛的缓解程度，定为满意、有效、无效三，定为满意、有效、无效三级。由于临床评价疼痛受许多困素影响，很难明确规级。由于临床评价疼痛受许多困素影响，很难明确规定，因此采用产妇、医生、护士三者各自评定，如三定，因此采用产妇、医生、护士三者各自评定，如三方面均认为满意或有效，则定为对疼痛有缓解作用。方面均认为满意或有效，则定为对疼痛有缓解作用。如产妇自觉疼痛明显减轻，医护入员观察产妇待产时如产妇自觉疼痛明显减轻，医护入员观察产妇待产时安静、宫缩时无明显疼涌
31、及不耐受表现，则为满意。安静、宫缩时无明显疼涌及不耐受表现，则为满意。如产妇自觉疼痛有所减轻，医护人员观察产妇较用药如产妇自觉疼痛有所减轻，医护人员观察产妇较用药前安静、轻微呻吟，则为有效。如产妇自觉疼痛无任前安静、轻微呻吟，则为有效。如产妇自觉疼痛无任何减轻，医护人员观察产妇哭闹不安，在用药前后无何减轻，医护人员观察产妇哭闹不安，在用药前后无改变，则为无效。改变，则为无效。灵敏度高 特异性高 经济可行 观察时间适当2、疗效评价指标 治愈率、缓解率、病死率、生存率 血压、血脂下降等 检查结果例：氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的例：氧氟沙星随机对照治疗细菌性感染的 临床评价临床评价 疗效判断：疗
32、效判断：痊愈痊愈：症状、体征、实验室及病原菌检：症状、体征、实验室及病原菌检查均恢复正常；查均恢复正常；显效显效：病情明显好转，但上述：病情明显好转，但上述4 4项中有项中有1 1项未完全恢复正常；项未完全恢复正常；进步进步：用药后病情有所好转；：用药后病情有所好转；无效无效：用药死小时以后病情无明显进步或：用药死小时以后病情无明显进步或有所加重。有所加重。痊愈与显效合计为有效。痊愈与显效合计为有效。（二）显著性检验（二）显著性检验 1 1、差异性假设检验、差异性假设检验 2 2、优效性假设检验、优效性假设检验 H H0 0：试验组疗效等于或差于对照组试验组疗效等于或差于对照组 H1:H1:试
33、验组疗效比对照组好试验组疗效比对照组好 3 3、非劣效性检验、非劣效性检验 H H0 0：试验组疗效不如标准对照组试验组疗效不如标准对照组 H1:H1:试验组疗效不比标准对照组差试验组疗效不比标准对照组差 4 4、等效性检验、等效性检验 H H0 0：试验组疗效与标准对照组不同试验组疗效与标准对照组不同 H1:H1:试验组疗效与标准对照组想同试验组疗效与标准对照组想同十、应用范围十、应用范围 对各种治疗措施（药物、手术、化疗、放疗、对各种治疗措施（药物、手术、化疗、放疗、理疗康复、心理治疗等）的效果的研究与评价，理疗康复、心理治疗等）的效果的研究与评价，是规范的、论证强度很高的一种临床实验。已
34、是规范的、论证强度很高的一种临床实验。已在临床各科对各种疾病的治疗中广泛应用，在在临床各科对各种疾病的治疗中广泛应用，在我国也得到逐渐普及。我国也得到逐渐普及。还可用于人群群体的干预措施效果的评价与研还可用于人群群体的干预措施效果的评价与研究。究。10、主要优缺点（一）优点（一）优点 1 1通通过过设设立立对对照照组组，有有利利于于比比较较和和鉴鉴别别试试验验因因素素所所产产生生的结果。的结果。2 2贯贯彻彻随随机机化化原原则则，有有效效地地控控制制了了非非研研究究因因素素的的影影响响，增加了组间的可比性；使所得资料能进行统计学处理。增加了组间的可比性；使所得资料能进行统计学处理。3 3有严格
35、的诊断、纳入和排除标准。有严格的诊断、纳入和排除标准。4.4.盲法的使用，可最大限度地减少信息偏倚的影响盲法的使用，可最大限度地减少信息偏倚的影响 。（二）（二）局限性局限性 1 1可可行行性性限限制制：由由于于研研究究的的设设计计严严格格，加加之之盲盲法法，因因此此，对对于于一一般般临临床床急急症症或或某某些些危危重重病病症症的的治治疗疗性性研研究究，以以及及在在某某些些基层医院实施基层医院实施RCTRCT研究方案，其可行性有较大的限制。研究方案，其可行性有较大的限制。2 2结果外推受到一定的限制：结果外推受到一定的限制：3 3如使用安慰剂对照不恰当，则可能损害医德。如使用安慰剂对照不恰当，
36、则可能损害医德。但是，比较而言，但是，比较而言，RCTRCT的优越性远远超过它的某些缺陷，的优越性远远超过它的某些缺陷，其对临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。其对临床医学治疗水平和科研水平的作用是无法估量的。交叉设计（试验）交叉设计（试验）cross over design cross over design一、原理 将研究对象随机分为试验组和对照组，将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一个处理效应期和一段洗脱期后，再经过一个处理效应期和一段洗脱期后，再行交叉安排，将试验组和对照组接受的处行交叉安排，将试验组和对照组接受的处理措施互换，以评价处理措施的效果。理措施互换，以评价处理
37、措施的效果。研研 究究对对 象象总体总体研研 究究对对 象象样本样本随随 机机化化 分分组组随随机机抽抽取取处理处理处理处理无效无效有效有效无效无效有效有效A组组B组组交叉设计第一阶段交叉设计第一阶段 A 组组 B 组组处理处理处理处理无效无效有效有效无效无效有效有效交叉设计第二阶段交叉设计第二阶段 设计要点设计要点：1 1、遵循随机对照试验的基本原则、遵循随机对照试验的基本原则 2 2、处理因素无积蓄作用和交互作用、处理因素无积蓄作用和交互作用 3 3、在两次处理之间，必须有足够的洗脱期、在两次处理之间，必须有足够的洗脱期 布洛芬软胶囊治疗偏头痛的临床试验布洛芬软胶囊治疗偏头痛的临床试验 本
38、临床试验入组病人本临床试验入组病人120120例例.试验结束后所有原始记录输入电脑试验结束后所有原始记录输入电脑.双份双份录入录入.盲态核查后锁定数据盲态核查后锁定数据;多种原因脱落多种原因脱落8 8例例.违背方案而剔除违背方案而剔除1 1例例.实际完实际完成病例数为成病例数为111111例。可进行意向性分析例。可进行意向性分析111111例例.符合方案人群分析符合方案人群分析111111例。其例。其中先服布洛芬后服安慰剂组中先服布洛芬后服安慰剂组5555例例;先服安慰剂后服布洛芬组先服安慰剂后服布洛芬组5656例例;安全性数安全性数据采集分析据采集分析112112例。治疗前两组基础情况包括例
39、。治疗前两组基础情况包括:年龄、身高、体重、性别、年龄、身高、体重、性别、基础疾病、生命体征、体格检查等参数比较基础疾病、生命体征、体格检查等参数比较.均无统计学差异均无统计学差异(P 0.05),(P 0.05),其中首次发作距今时间其中首次发作距今时间(月月)两组比较有显著差异两组比较有显著差异.可能与统计量相对偏少可能与统计量相对偏少有关有关(P=0.036)(P=0.036)。服药前两组病情比较包括恶心、呕吐、畏光、畏声、。服药前两组病情比较包括恶心、呕吐、畏光、畏声、无力、疲劳等均无统计学差异无力、疲劳等均无统计学差异(P 0.05)(P 0.05)。1.2治疗方法治疗方法首次用药偏
40、头痛首次发作时单剂量口服白底蓝字标签首次用药偏头痛首次发作时单剂量口服白底蓝字标签铝箔袋中的药铝箔袋中的药2粒粒.400 mg(可能为布洛芬软胶囊或安慰可能为布洛芬软胶囊或安慰剂批号为剂批号为20031010江苏先声药物研究有限公司研制江苏先声药物研究有限公司研制)，观察，观察2小时，如疼痛仍未缓解，可统一加用止痛药物小时，如疼痛仍未缓解，可统一加用止痛药物-一百服宁片一百服宁片(批号为批号为0309409，中美上海施贵宝制药，中美上海施贵宝制药有限公司生产有限公司生产)。再次用药偏头痛第一次发作时单剂量口服白底红字标再次用药偏头痛第一次发作时单剂量口服白底红字标签铝箔袋中的药签铝箔袋中的药2
41、粒，粒，400 mg(可能为布洛芬软胶囊或可能为布洛芬软胶囊或安慰剂安慰剂，批号为，批号为20031010，江苏先声药物研究有限公，江苏先声药物研究有限公司研制司研制)，观察，观察2小时，如疼痛仍未缓解，可统一加用小时，如疼痛仍未缓解，可统一加用止痛药物止痛药物-一百服宁片一百服宁片(批号等同前批号等同前)。替硝唑胶囊健康人体内的药动学与生物等效性研究替硝唑胶囊健康人体内的药动学与生物等效性研究试验设计试验设计 采用随机分组自身交叉对照实验。采用随机分组自身交叉对照实验。2020名男性健康受试名男性健康受试者随机分成者随机分成A,BA,B 两组。两组。A A组先口服受试制剂组先口服受试制剂.再
42、口服参比制剂再口服参比制剂;B;B组先口服参比制剂组先口服参比制剂.再口服受试制剂再口服受试制剂;剂量均为剂量均为1000 mg1000 mg的替的替硝唑硝唑;两次服药间隔两次服药间隔 7 7天作天作清洗期清洗期。氨氯地平与依那普利对老年高血压病的疗效比较氨氯地平与依那普利对老年高血压病的疗效比较方法方法 将观察对象随机分为两组，组间患者的年龄、病程、心率将观察对象随机分为两组，组间患者的年龄、病程、心率及血压水平无明显差异。及血压水平无明显差异。用随机单盲自身交叉法给药，住院或用随机单盲自身交叉法给药，住院或专科门诊随访治疗专科门诊随访治疗4 4周为一疗程，第一疗程结束后停降压药，并周为一疗
43、程，第一疗程结束后停降压药，并服安慰剂服安慰剂2 2周，血压达诊断标准者再进行第周，血压达诊断标准者再进行第2 2疗程。疗程。开始剂量氨开始剂量氨氯地平氯地平5mg/d5mg/d或依那普利或依那普利10mn/d10mn/d，如，如1 1周后血压未降至周后血压未降至150/150/90mmHg90mmHg，则剂量可增加，氨氯地平最大剂量，则剂量可增加，氨氯地平最大剂量10mg/d10mg/d，依那吾利，依那吾利20mg/d20mg/d，均每日，均每日8.00AM8.00AM服用。服用。曲美他嗪对陈旧性心肌梗死后室性心律失常影响曲美他嗪对陈旧性心肌梗死后室性心律失常影响 的随机配对、交叉研究的随机
44、配对、交叉研究1 1对象和方法对象和方法 1.1 1.1研究对象研究对象 入选入选冠心病陈旧性心肌梗死患者冠心病陈旧性心肌梗死患者(心肌梗死心肌梗死11个月个月)72)72例例剔除剔除无配对及中途退出试验无配对及中途退出试验病例病例.完成全部试验病例共完成全部试验病例共2929对对(58(58例例););男性男性2727对、女性对、女性2 2对对;病例年龄病例年龄4545一一7979岁岁;配对主要条件配对主要条件:性别、年龄性别、年龄(5(5岁岁)、梗死部位（前壁、下壁、梗死部位（前壁、下壁)、梗死时间、梗死时间(6(6个个月、月、66个月个月););梗死后心功能分级梗死后心功能分级(LVEF
45、 40%(LVEF 40%、40%);40%);原发性高血压病史及分级原发性高血压病史及分级;有无糖尿病。有无糖尿病。1.2 1.2 试验方法试验方法 药物为法国施维雅公司的力一爽力片药物为法国施维雅公司的力一爽力片(每片每片20 mg).20 mg).每次每次40 40 mg,3/d;mg,3/d;病例选择按前述条件进行配对病例选择按前述条件进行配对.随机进入随机进入A A或或B B组组(先进先进行万爽力处理的为行万爽力处理的为A A组，先进行安慰剂处理的为组，先进行安慰剂处理的为B B组组).).患者单盲。患者单盲。进行第进行第1 1次次24 h24 h动态心电图监测动态心电图监测.室性旱
46、搏室性旱搏24 h 10024 h 100次病例次病例.剔除试验剔除试验.但有但有lown3lown3级以上室性心律失常病例保留。试验前级以上室性心律失常病例保留。试验前.每每例患者停用正服用的抗心律失常药物例患者停用正服用的抗心律失常药物1 1周周(清洗期服用胺碘酮药清洗期服用胺碘酮药物病例停药物病例停药2 2周周)其他常规服用药物不变。之后进行第其他常规服用药物不变。之后进行第1 1次次24 24 holterFCGholterFCG监测监测;进行试验后进行试验后2 2周周.行第行第2 2次次HolterFCGHolterFCG监测监测;之后进之后进入第入第2 2次清洗期次清洗期(1(1一
47、一2 2周周)之后，两组患者再次交叉进入试验之后，两组患者再次交叉进入试验(即即服用力一爽力组进入安慰剂组试验服用力一爽力组进入安慰剂组试验).).试验试验2 2周后行第周后行第3 3次次HolterFCGHolterFCG监测并结束试验。监测并结束试验。1.31.3统计学方法统计学方法 结果分析结果分析:因方差分析较秩和检验效率为高因方差分析较秩和检验效率为高.因此本因此本文采用交叉试验文采用交叉试验(cross over experiment)(cross over experiment)的方差分的方差分析析(ANOV).(ANOV).显著性检验水准为显著性检验水准为 a=0.05 a=0
48、.05。结结 果果二、样本含量的估计二、样本含量的估计 配对设计的计算的公式配对设计的计算的公式例：甲药治疗哮喘的预期有效率为例：甲药治疗哮喘的预期有效率为6060，乙药的，乙药的预期有效率为预期有效率为9090，现要比较两药的疗效，甲、，现要比较两药的疗效，甲、乙两药的预期有效一致率为乙两药的预期有效一致率为5050，=0.05,=0.10=0.05,=0.10，需要多少样本？，需要多少样本？P1、P2分别为两组预期阳性率 ：为阳性一致率 =（P1+P2-2）/2、为标准正态离差P10.6,P2=0.9,p=0.50 每组需要33例病人。三、资料分析（三、资料分析（2222）（一）定量资料（
49、一）定量资料 配对配对T T检验：不考虑时期的影响检验：不考虑时期的影响 方差分析方差分析 两种处理：注意顺序两种处理：注意顺序 不同时期不同时期 秩和检验秩和检验 （多个处理时，使用拉丁方设计、析因设计、不完全（多个处理时，使用拉丁方设计、析因设计、不完全区组设计区组设计（二）定性资料（二）定性资料 McNemar McNemar检验：检验：Mainland-Gart Mainland-Gart检验检验 Prescott Prescott检验检验 Logit Logit模型模型四、优缺点四、优缺点1.1.优点优点 交叉设计兼有异体和自身配对的优点，减少交叉设计兼有异体和自身配对的优点，减少 了个体差异，从而增加了两组之间的可比性；了个体差异，从而增加了两组之间的可比性；相对于同等的随机对照试验，所需样本量小，相对于同等的随机对照试验，所需样本量小，效率高。效率高。2.2.缺点缺点 所适用的疾病种类有限，主要适用于一些慢性反所适用的疾病种类有限，主要适用于一些慢性反复发作的疾病疗效的研究；复发作的疾病疗效的研究；洗脱期不易掌握，有时实验时间会拖得很长，不洗脱期不易掌握，有时实验时间会拖得很长，不易控制其它可变的影响因素，如病人前后情况差异，易控制其它可变的影响因素，如病人前后情况差异，试验条件的变化，观察环境的变化等。试验条件的变化，观察环境的变化等。