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1、“抗肿瘤药物分子的设计合成及药理活性”工程情况一、工程基本情况工程名称：抗肿瘤药物分子的设计合成及药理活性工程来源：NSFC-云南联合基金、国家自然科学基金及教育部创 新团队基金完成人：林军、严胜骄、金毅、余朝富、陈雪冰、周备、马锌璐 完成单位：云南大学二、工程简介（一）主要内容：1、癌症是严重危害人体健康的主要疾病，寻找新型化学结构的 抗肿瘤药物是当前药物化学研究的热点领域之一。工程围绕发现新型 抗血管生成酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究中需要解决的关键科学 问题，系统开展了抗肿瘤活性药物分子的设计合成、新剂型研制、药 理活性及构效关系研究工作。2、主要创新点：抗肿瘤活性杂环化合物的设计合成：基
2、于具有抗肿瘤活性的天 然产物结构，以自主建立的合成路线和方法，开展了一系列具有潜在 抗肿瘤活性的类天然杂环化合物合成方法研究。采用无催化剂合成、 “一锅法”合成、串联反响、多组分反响等多种绿色合成策略，设计 合成了 30余类1000多个具有分子多样性特征及潜在抗肿瘤活性的新 颖类天然杂环化合物。所有化合物的合成都具有原料易得、合成路线 简捷高效、产率高并具有分子多样性等特点，为后续抗肿瘤活性研究 奠定了化合物基础。酪氨酸蛋白VEGFR-2抑制剂的设计合成：基于肿瘤靶点的抗肿 瘤药物设计是药物研发的主要途径。本工程以酪氨酸蛋白激酶为肿瘤 靶点，通过计算机辅助设计、分子库虚拟筛选及类药性研究，设计
3、构 筑了以胺基喳嗖琳类、嗽咯烷二酮芳基酰胺、引噪酰肿类、2-芳基苯 并嗯嘎类、马来酰亚胺类、2-苯基-4-喳琳竣酸类及苯并咪嘎类等为 母核的七大类高活性三片段型酪氨酸蛋白激酶抑制剂分子。对化合物 进行了抗肿瘤活性研究，包括体外细胞毒活性，抗血管新生、人脐血 管增殖分析、划痕实验及抑制酪氨酸蛋白激酶活性等，对局部化合物 进行了抗肿瘤机理研究。研究说明，大局部受试化合物都表现出了优 良的抗血管生成及抗肿瘤活性。从中筛选出3个高活性的药物分子作 为新型抗肿瘤药物研发的候选药物进行下一步研究。抗肿瘤药物新剂型的研制及其药理活性研究：建立了药物分子 环糊精包合物新剂型的制备方法，制备了微管蛋白抑制剂埃坡
4、霉素、 抗肿瘤天然药物及箱族抗癌药物等环糊精包合物新剂型。对各类包合 物的结构、性质及其抗肿瘤活性进行了研究，发现新剂型在热稳定性、 水溶性及药物活性等方面均得到了显著改善，生物利用度明显提高， 从而为抗肿瘤药物的新剂型研发奠定了基础。3、本工程发表研究论文92篇，其中被SCI收录90篇；申请中 国创造专利10项（授权4项）。研究工作在世界范围内产生了广泛的 学术影响，屡次被国际顶尖学术期刊Chem. Rev.、Angew. Chem. Int. Edit.）等图文评述，累计被引用1349次；8篇代表性论文总 影响因子59. 17,被引用353次（他引161次）；20篇核心论文累计 影响因子1
5、20. 73,被引用612次（他引311次）；单篇论文最高被引 用92次。（二）应用推广及效益情况培养了云南省“云岭学者”、“云南省中青年学术带头人”及云 南大学“东陆学者”、“东陆青年英才”等一批优秀人才，形成了一支专业、年龄结构合理、在有机及药物合成领域具有重要影响力的研究 团队。三、候选人及候选单位对工程贡献情况（一）候选人对工程贡献情况序号姓名工作单位对成果创造性贡献1林军云南大学工程主持人，全面负责工程研究。2严胜骄云南大学参与主持工程研究，负责工程组织 协调和管理工作。3金毅云南大学参与主持工程研究，负责工程组织 协调和管理工作。4余朝富昆明理工大学工程主要完成人，负责抗肿瘤活性
6、杂环化合物的合成工作5陈雪冰红河学院工程主要完成人，负责抗肿瘤活性 杂环化合物的合成工作。6周备西南林业大学工程主要完成人，负责抗肿瘤活性 杂环化合物合成的机理研究。7马钱璐昆明医科大学工程主要完成人，负责酪氨酸蛋白VEGFR-2抑制剂的设计合成（二）候选单位对工程贡献情况云南大学：工程承当单位，负责工程申报、组织实施和财务管理 工作，全面负责工程研究。四、知识产权情况论文专著年卷 页码（XX发表时间通讯第一作者他引论文署名单位知识产权序名称/刊名年XX（年作者（含国内总次是否是否号/作者卷月（含共作者数包含国内XX日）共同）同）国外所有页）单位1Three-ComponentStereose
7、lective Synthesis of Spirooxindole Derivatives/ Green Chemistry/ Fuchao Yu, Rong Huang, Hangchen Ni, Juan Fan, Shengjiao Yan* and Jun Lin*2013 年 15卷 453-4 62页2012年11月20日严月生 骄，林 军余富 朝余富 朝,黄 荣，倪 航成 樊娟，严 胜骄， 林军39否是2An environmentally benign, mild, and catalyst-free reaction of quinones with heterocycli
8、c ketene aminals in ethanol: site-selective synthesis of rarely fused l,2-aindolone derivatives via an unexpected anti-Nenitzescustrategy/Green Chemistry / Bei Zhou, Zhi-Cheng Liu, Wen-Wen Qu, Rui Yang, Xin-Rong Lin, Sheng-Jiao Yan； and Jun Lin”2014年16卷 4359- 4370 页2014年7 月14 日严月生 骄，林 军周备周备， 刘智 成，曲
9、文文， 杨睿， 林欣 蓉，严 胜骄， 林军15否是3An environmentally benign double Michael addition reaction of heterocyclic ketene aminalswithquinonemonoketalsfordiastereoselective synthesis of highly functionly morphan derivatives in water/ Green Chemistry/ Yu-Lu Ma, Kai-Min Wang, Rong Huang, Jun Lin* and Sheng-Jiao YarT
10、2017 年19 卷 3574- 3584 页2017 年6 月20 日林军， 严胜 骄马钮 璐马锌 璐,王 凯民， 黄荣， 林军， 严胜 骄13否是4AThree-ComponentCatalyst-Free Approach to Regioselective Synthesis of Dual Highly Functionalized Fused Pyrrole Derivatives in Water-EthanolMedia:ThermodynamicsversusKinetics/ ACS Sustainable Chemistry & Engineering/ Xue-Bing
11、 Chen, Zhi-Cheng Liu, Li-Fen Yang, Sheng-Jiao Yan/ and Jun Lin*2014年2 卷1155- 1163页2014年4 月7 日严月生 骄，林 军陈雪 冰陈雪 冰，文1 智成， 杨丽 芬，严 胜骄， 林军13否是5Cascade Reaction of Isatins with Heterocyclic Ketene Aminals:Synthesis ofImidazopyrrolo-quinoline Derivatives/ Organic Letters/ Fuchao Yu, Shengjiao Yan,* Ling Hu,
12、Yongchao Wang, and Jun Lin*2011年18卷 4782- 4785 页2011年8月17日严胜 骄，林 军余富 朝余富 朝,严 胜骄， 胡 玲，王 永超， 林军41否是6Cascade Reaction of Isatins with1,1-Enediamines:Synthesis of Multisubstituted Quinoline-4-carboxamides/ Organic Letters/ Bao-Qu Wang, Cong-Hai Zhang, Xiao-Xue Tian, Jun Lin*, and Sheng-Jiao Yan*2018 年 2
13、0卷 660-6 63页2018 年1 月11 日林军， 严胜 骄王保 取王保 取, 张从 海，田 晓雪， 严胜 骄,林 军13否是7Investigation of inclusion complex of Epothilone A with cyclodextrins/ Carbohydrate Polymers/ Chuan-Fan Xiao, Ke Li, Rong Huang, Guo-Jin He, Jian-Qiang Zhang, Li Zhu, Qing-Yi Yang, Kun-Ming Jiang, Yi Jin*, Jun Lin”2014年 102 卷 297-3 0
14、5页2014年2 月15 日金毅， 林军肖传 凡肖传 凡,李 科，黄 荣,何 国进， 张建 强,朱 黎，杨、/22否是8Synthesis and biological evaluationofnovel1 -(aryl-aldehyde-oxime)uracil derivatives as a new class of thymidinephosphorylaseinhibitors/ European Journal of Medicinal Chemistry/ Shuyue Zhao, Ke Li, Yi Jin* Jun Lin”2018年 144 卷 41-51 页2017 年12 月6 日金毅， 林军赵舒 悦赵舒 悦,李 科，金 毅,林 军5否是合计161五、工程曾获科技奖励情况