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1、2022亚临床甲状腺功能减退与认知障碍相关性的研究进展(全文)亚临床甲状腺功能减退症(SCH)是甲减的一个重要临床分期，实验室检查 以游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)和游离甲状腺激素(FT4)正常，而促甲状腺 激素(TSH)水平升高为诊断依据，它是甲功正常和临床甲减的中间或过渡 状态。其患病率随着年龄的增长而增加，每年约有2.5%会开展成为临床 显性甲状腺功能减退症，临床病症不显著，随病情进展可引起机体代谢紊 乱、损伤神经系统，逐渐引发对脑功能的损害，但因与正常衰老现象相似 而容易漏诊。认知功能障碍也是老年群体的常见病症。亚甲减与认知障碍 在老年人中多发，两者的关系受到广泛的关注。目前，国内外已
2、有很多学 者对亚甲减与认知功能的相关性进行了研究，但结果不一致。而亚甲减作 为内分泌系统疾病，其引发的代谢水平改变是导致认知功能损害的重要因 素，鉴于此，本研究主要从危险因素这个层面进行探讨，以期为早期预防 并发症和临床治疗提供参考依据。一、流行病学调查既往研究报道世界范围内普通人群SCH的患病率为3%15% ,老年人的 发病率高至20%o我国亚临床甲减患病率为16.7%，患病人群以女性和 老年人居多。认知障碍是老年人的常见问题，我国14%的老年人患有轻度 认知障碍，并且每年约12%的老年轻度认知障碍患者病情可开展至老年痴 呆症。2020年的流行病学调查结果显示，年龄260岁的老年人轻度认知
3、障碍患病率为15.54% ,痴呆患病率高于2019年所报道的数据，约为 6.04%o亚临床甲减与认知障碍在老年人中均有较高的患病率和发病率, 理清两者之间的相关性以及时采取措施，防止病情进一步开展。二、SCH与认知障碍的相关性甲状腺和人体其他内分泌腺一样，对神经系统有广泛的影响，甲状腺功能 障碍与多种形式的认知障碍、周围神经病变及焦虑障碍有关。甲状腺激素 是众所周知的中枢神经系统功能发育和成熟的关键神经调节因子，对成年 后正常的神经认知功能起着重要作用。目前虽然明显的甲状腺功能亢 进和甲状腺功能减退都会导致认知功能损害，临床指南也建议在认知功能 障碍患者中筛查甲状腺功能障碍，但关于亚临床甲状腺
4、功能障碍和认知功 能之间关系的数据仍然存在冲突。Aubert等基于7079岁的患者进行了 一项前瞻性队列研究，以改良的MMSE量表(3MS)评估其认知功能，共随 访超过10年，最终没有发现亚临床甲减与痴呆或认知能力下降有显著的 关联。这与之前的两项研究结果一致。相反，Pasqualetti等在75岁以下 和TSH浓度较高的人群中证实SCH增加了认知功能下降的风险。而造成 研究结果不同的原因为：首先，两项研究采用了不同的认知评价量表，与 Pasqualetti等所用的传统MMSE量表相比，改良的MMSE量表可以评 估注意力、记忆、定向练习和语言流利性等多方面内容，可更全面、灵敏 地评估整体认知功
5、能。其次，研究对象的年龄范围不同，且Pasqualetti 等的Meta分析中所纳入的研究均未使用与年龄相关的血清TSH参考范围， 可能会导致老年人SCH的过度诊断,因在正常衰老过程中,血清TSH分 布曲线会出现生理性上移,故其结果应谨慎对待。Resta等对337例门诊 患者进行横断面调查，并排除甲状腺功能障碍受试者和接受影响甲状腺功 能药物治疗的受试者，结果说明，SCH患者的MMSE评分低于正常甲状 腺功能受试者，且认知损害的发生概率是正常甲状腺功能受试者的2倍。 但Gussekloo等的基线调查却未发现亚临床甲画口认知功能有任何关联, 此研究纳入人群没有排除标准，可能是造成结果差异的重要原
6、因。Aghili 等对60例SCH患者进行随机对照试验，以观察LT4的疗效,经治疗3 个月后，干预组的心理控制、逻辑记忆、联想学习明显改善。Jorde等在 使用LT4治疗12个月后，发现甲状腺激素治疗对SCH患者的认知功能无 有利影响。因本项研究亚甲减程度相对较轻，存在局限性。亚临床甲状腺功能减退通常可以划分为轻度(4.0WTSHW10.0 mU/L)和重 度(TSH10.0 mU/L)两种，随着血清TSH水平增加，MMSE分数下降， 认知障碍的患病率增加。目前轻度SCH与认知功能障碍的相关性尚存争 议。Pearce等的横断面研究显示轻度SCH患者的记忆和认知功能受损。 与Jorde等的结论相
7、反，Correia等通过左甲状腺素替代疗法使轻度SCH 患者TSH水平恢复正常，改善了语言和空间记忆。总之，上述研究结论的 不一致性，可能与TSH的截断水平、年龄范围、研究方法、随访时间以及 不同认知领域的测量工具等有关。三、SCH导致认知障碍的危险因素.高水平半胱氨酸(HCY):在甲状腺功能减退所致认知障碍的过程中，同型HCY的升高具有重要的 临床意义。HCY是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生 的重要中间产物。在亚临床甲状腺功能减退时，四氢叶酸还原酶的活力降 低,从四氢叶酸到5甲基四氢叶酸的转化减少,致使HCY再甲基化转化 成蛋氨酸失败，从而导致血浆HCY浓度升高。而其血清水
8、平又被认为是 心血管疾病的独立危险因素。Singh和Dey Sarkar认为升高的HCY可直 接或间接损伤血管内皮细胞，引起动脉粥样硬化。同时,HCY也是脑萎缩、 认知障碍和痴呆的危险因素，可能通过激活n-甲基-d-天冬氨酸受体发挥 神经毒性作用，导致细胞凋亡。Kim等认为HCY与认知能力下降如MCI 和AD之间的联系可以用以下潜在机制来解释，即升高的HCY作为一种 神经毒素,可通过膜转运体进入细胞内，在大脑中通过促进DNA断裂和 细胞凋亡进而导致神经退行性变，而正常HCY那么对老年人的认知障碍具 有公认的保护作用。总体而言,高水平HCY一定程度上解释了 SCH患者 易患有心脑血管疾病和认知障
9、碍的原因。1 .高浓度超敏C-反响蛋白(hs-CRP):hsCRP是一种高度灵敏的反响蛋白,可客观反映体内炎症活性。在SCH 患者中，hs-CRP与TSH水平呈正相关,其机制可能为甲状腺激素受体水 平增高增加了前炎性反响性细胞因子的释放，引起C反响蛋白水平升高, 从而介导了炎性反响的发生。而炎性反响对神经元有毒性作用，除了其直 接的神经毒性之外,高浓度的hs-CRP还能够促进血管内皮细胞的迁移和 增殖，通过经典通道激活补体系统，产生大量炎症介质释放氧自由基，导 致血管内皮损伤、血管痉挛，促进内膜的增厚，破坏动脉弹性纤维，促进 动脉粥样硬化的开展，造成血管舒缩调节功能障碍，增加血栓形成风险。 C
10、hristina等认为外周促炎细胞因子和抗炎细胞因子共同介导了外周免疫 系统与中枢神经系统之间的复杂相互作用，从而导致病理性认知功能障碍。 此外，来自非痴呆个体的神经成像也说明，CRP浓度与脑总体积、灰质和 海马体积等脑结构变化息息相关而且与CRP浓度相关的特定认知功能被 多个不同的神经解剖结构所辅助。2 .高尿酸水平：亚临床状态的甲状腺功能异常即可引起尿酸改变。当甲状腺功能减退时， 机体代谢率降低，甲状腺激素水平绝对或相对减少，尿酸的排出减少，从 而使血尿酸水平上升。尿酸是一种具有抗炎、抗氧化等生物学活性的人体 正常代谢产物，SCH患者尿酸水平普遍较高。有研究说明，血清中高浓度 尿酸的老年人
11、常表现出认知功能和工作记忆受损。一方面，尿酸可通过脑 血管疾病所致脑损伤影响认知功能。当尿酸明显升高时，其抗氧化功能不 能发挥作用，氧化应激反响增强，CRP、白细胞介素(IL)6等炎症因子的 表达增加，进而损害血管内皮功能并导致微血管功能障碍。与此同时，高 水平的尿酸作为一种强有力的炎症刺激，可增强海马体的促炎细胞因子基 因表达，减弱支持性胶质细胞控制损伤的能力，引起海马区慢性炎症和反 应性胶质增生，长期作用下使神经细胞受损，从而导致认知和记忆缺陷。 另有研究发现，尿酸可增强B淀粉样蛋白(Ap)的表达，而脑脊液中异常水 平的A0能诱导神经元凋亡和胆碱能神经功能障碍，具有认知毒性。另一 方面，血
12、清尿酸水平对于判断亚临床甲减疗效和预测心血管并发症具有重 要作用。用甲状腺激素替代治疗可使甲状腺功能恢复正常，降低尿酸水平， 从而减少亚临床甲减患者认知障碍的发生。当个体发生甲状腺功能改变时, 应及时进行尿酸检查，以及早识别及预防认知障碍等并发症的发生。3 .血脂异常：血脂异常与认知功能障碍关系密切，是认知障碍的重要危险因素。目前认 为血脂异常可通过多种途径对患者的认知功能产生影响。脂质水平的升高 可影响与认知相关的重要细胞功能，包括细胞膜弹性、还原氧化电位和聚 合蛋白等；此外，脂质代谢可增加AB的生成，促进脑部的病理改变。Wang 等认为认知障碍的一个关键和核心机制是海马功能障碍，海马体是大
13、脑中 学习和记忆的关键区域，海马神经持续发生意味着新生神经元取代死亡细 胞，形成功能突触，而高脂血症使海马体的前炎症反响升高，从而可能导 致大脑海马的突触可塑性发生缺陷。血脂水平异常升高的SCH患者，认 知障碍发生风险也明显增加。随着甲状腺功能的减退，低密度脂蛋白(LDL) 受体的数量和活性降低，血总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高， 血液呈现高凝状态，血液黏稠度增加，诱导血管内皮细胞损伤，多种因素 长期作用下促进了脑动脉粥样硬化的发生，从而造成脑的血流动力学改变 和脑血管事件的风险增加，可间接或直接地损害认知功能。但因目前以 SCH患者为研究对象来观察血脂与认知障碍相关性的研究较
14、少，故血脂异 常对SCH患者认知损害的具体特异性作用仍需探索。四、筛查对没有病症的个体进行筛查测试，可早期识别疾病或危险因素，以便提供 干预措施，与在病症被识别后的较晚阶段进行治疗相比，健康结果更好。 筛查的潜在危害包括过度诊断和过度治疗，这可能导致不良的健康结果, 增加医疗本钱。甲状腺筛查可以识别亚临床和未确诊的甲状腺功能障碍, 美国预防服务工作组认为仍缺乏证据来建议或反对甲状腺筛查，亚临床甲 减的治疗也未明显改善生活质量或认知功能。最近的一项Meta分析以全 因死亡率、心血管疾病死亡、认知功能等结局指标来说明筛查无病症亚临 床甲减的益处和危害，结果说明仅有65岁以下和4070岁年龄组的全因
15、 死亡率降低，且证据质量较低，尚未发现其他有益结果。但因研究的样本 量都很小，并且大多数随机对照试验的随访期为12个月或更短，可能不 足以观察长期临床结果的变化，需要更多样本量大、设计良好的研究来检 验早期筛查SCH对死亡率和心血管结果的长期临床益处。五、总结与展望纵观以往的研究，亚临床甲减与认知障碍的相关性尚存争议，但两者的关 系越来越受到重视，认知障碍在亚临床甲减患者中的检出率也在增加。根 据现有的临床资料和基础性研究，虽然难以确定亚临床甲减与认知障碍之 间确实切机制，翅寸理解亚临床甲减患者的认知功能损伤有非常重要的启 示。未来是否可以根据血脂、尿酸、hs-CRP等代谢因素的水平进行亚临 床甲减患者的认知障碍识别和预后判断，需要更加深入和广泛的临床研究。