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1、2022非结核分枝杆菌病的宿主因素（全文）摘要近年来非结核分枝杆菌（NTM ）病的发病率和患病率呈快速增长趋势，在 一些国家和地区甚至超过了结核病，成为威胁人类健康的重要公共卫生问 题。有证据显示宿主因素在NTM发病中可能起到至关重要的作用，本文 就局限性NTM肺病及播散性NTM病的宿主因素分别加以综述，以期尽 早识别NTM病的高危宿主，为NTM病的治疗提供新的方向。非结核分枝杆菌（non-tuberculosis mycobacteria , NTM ）是除结核分 枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外的分枝杆菌，目前已鉴定出200多种。 近年来NTM肺病增长迅速，在一些国家或地区甚至已经超过了结核
2、分枝 杆菌的发病率和患病率1 L我国的数据显示，NTM的分离率由1979 年的4.3%上升至2000年的11.1% , 2010年则达到22.9% 2 但相较 于环境中几乎无处不在的NTM , NTM导致的疾病相对较少,其中鸟分枝 杆菌复合群和脓肿分枝杆菌复合群感染占NTM病的70%95% 3 ,提 示NTM本身在发病过程中可能仅起到部分作用，而宿主因素可能发挥了 更为重要的作用。本文就局限性NTM肺病及播散性NTM病的宿主因素 分别加以综述，提醒临床医生应积极寻找NTM病潜在的始动因素，同时 为NTM病的防治提供新思路。一、局限性NTM肺病的宿主因素局限性NTM肺病主要见于以下3种宿主:（1
3、）有肺部解剖学异常但无明 确的遗传基础，如支气管扩张、肺气肿、矽肺等41（2）免疫、遗传因 素导致易于发生支气管扩张和（或）肺部感染的宿主，如囊性肺纤维化、 原发纤毛不动、干燥综合征5 和普通变异型免疫缺陷病等。（3 ）无已 知的肺部和免疫异常的宿主。（-）局限性NTM肺病的获得性因素支气管扩张是NTM肺病的主要易感因素之一，可能原因是支气管扩张患 者气管黏液分泌增多和纤毛功能障碍，导致气道廓清能力和局部免疫力下 降从而促进NTM的生长。美国支气管扩张研究登记中心的数据显示:6 , 多达63%的支气管扩张患者存在NTM病史或曾分离出NTM。慢性阻塞 性肺疾病（简称慢阻肺）是NTM肺病的另一个易
4、感因素7 ,可能与气 道局部炎症损伤、组织破坏、气道重塑以及小气道狭窄、闭塞和黏液堵塞 有关；此外，吸入糖皮质激素（ICS ）也增加慢阻肺患者NTM肺病和结核 感染的风险。研究显示，与未使用ICS患者相比，NTM肺病的优势比随 ICS剂量的增加而增加6 1（二）局限性NTM肺病的先天性或遗传性因素囊性纤维化（CF ）是最常见的与局限性NTM肺病有关的遗传性疾病。CF 是由囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR ）基因突变导致CFTR蛋白功能 缺陷或缺失。NTM肺病患者中CFTR突变患者比例为21%44% ,显著 高于普通人群（6% ） 8, 9 1,支气管扩张合并NTM肺病的患者中CFTR 突变
5、的发生率明显高于单纯支气管扩张症（22% vs 5%）,提示支气管扩 张本身可能并非CF患者NTM易感的唯一危险因素,CFTR基因突变可能 参与了 NTM肺病的发生8 1此外，a-1抗胰蛋白酶缺乏、肺泡蛋白沉积症、原发纤毛不动综合征等也 是局限性NTM肺病的易感因素。与普通人群相比,a-1抗胰蛋白酶;AAT ） 杂合子在NTM肺病中更常见，这可能是由于AAT缺乏导致巨噬细胞抵抗 NTM的能力降低、易并发肺气肿和支气管扩张10 1先天性肺泡蛋白沉 积症（PAP ）是由于编码GM-CSF受体的a-亚基或0c-亚基表面活性蛋白 B基因突变，继发性PAP是由于GM-CSF自身抗体的产生。GM-CSF蛋
6、 白或信号功能缺陷削弱了肺巨噬细胞对表面活性物质的清除，导致肺表面 活性物质在肺泡腔和巨噬细胞内积聚，使巨噬细胞的功能及适应性免疫的 激活受损，增加了 NTM易感性111原发性纤毛不动综合征是由于纤 毛基因中编码微管和动力蛋白臂蛋白的基因缺陷，导致纤毛功能障碍和气 道廓清能力下降，形成气道阻塞和黏膜炎症的恶性循环，导致支气管扩张 及对NTM易感12 L普通变异型免疫缺陷病（CVID ）患者存在B细胞 和T细胞缺陷，导致反复的呼吸道感染和支气管扩张，而支气管扩张是发 生NTM感染最主要的呼吸道结构性改变。（三）与局限性NTM肺病有关的其他因素 低体脂可能是NTM肺病的易感因素之一13 L瘦素具有
7、免疫调节功能,可促使未分化的TO细胞向产IFN,的Thl表型分化，提高对NTM的防 御能力。低体脂患者瘦素相对缺乏，对NTM的防御能力下降导致易感。 实验证实瘦素缺乏的小鼠更容易发生脓肿分枝杆菌肺病14 临床上， NTM肺病更常见于绝经后女性，原因尚不清楚，可能与低体脂、性激素 下降、维生素缺乏、年龄以及累积暴露于环境NTM等综合因素有关。切 除卵巢的小鼠在注射雌激素后对鸟胞内分枝杆菌的清除增加，说明雌激素 在宿主防御NTM中可能发挥一定的作用15 1高龄也是NTM肺病危险 因素之一,美国人群NTM肺病发病的平均年龄为68.2岁，年龄大于65 岁的患者死亡率更高且预后更差16 L这可能与衰老导
8、致的T细胞功能 及宿主对NTM防御能力均下降有关。此外，研究发现维生素A缺乏症患 者NTM肺病的发生率比正常人高11倍，这可能与低浓度的维生素A削 弱了宿主防御分枝杆菌的能力有关17 L（四）NTM肺病中过度活跃的机体免疫研究发现过度活跃的宿主免疫反应可能参与了 NTM肺病。中性粒细胞是 支气管扩张和慢阻肺的主要炎症细胞，过多的中性粒细胞募集并释放弹性 蛋白酶和金属蛋白酶，通过侵蚀黏膜屏障使气道上皮细胞形成包含NTM 的微脓肿。弹性蛋白酶引起纤毛功能障碍、黏液腺增生和黏液高分泌，促 进NTM生物膜形成,弹性蛋白酶还会裂解中性粒细胞表面的Fey受体和 补体受体1 ,消化分枝杆菌表面的免疫球蛋白和
9、补体成分。这些活动削弱 了中性粒细胞对NTM的识别，导致其吞噬作用和细菌清除率降低。止矽卜， 弹性蛋白酶抑制胞吐作用，削弱机体清除凋亡的中性粒细胞的能力，未被 吞噬的死亡的中性粒细胞诱发进一步的炎症反应并释放高黏性DNA，促 进高黏性痰液的形成，进一步削弱NTM的清除。二、播散性NTM病的宿主因素值得警醒的是，播散性NTM病几乎都存在宿主明显的免疫受损，常见原 因包括：未经治疗的AIDS、存在抗IFN-y自身抗体、使用化疗药物及抗 排异药物、TNF-a拮抗剂或其他新型生物制剂等。（一）免疫缺陷宿主免疫缺陷是引起播散性NTM病的主要因素。自然宿主感染NTM后， 巨噬细胞吞噬NTM并产生IL-12
10、OIL-12激活T细胞或自然杀伤细胞上的 IL-12受体，启动细胞内信号级联反应，产生IFN-y。IFN-y与其受体结合， 通过JAK-STAT途径传导信号，激活巨噬细胞并促进IL-12、TNF-a和IL-1 的释放。激活的巨噬细胞促进吞噬小体成熟，增加对细胞内NTM的杀伤 并上调抗原呈递，促进Thl细胞增殖并进一步释放IFN-y。当该免疫应答 过程存在先天性（如基因突变）或获得性（如产生自身抗体）受损或缺陷 时,机体防御功能障碍,易发生播散性NTM病。婴幼儿发生播散性NTM病往往提示IFN-y/IL-12轴或其他免疫相关基因 发生了突变,增加了孟德尔遗传分枝杆菌病（MSMD ）的易感性18
11、IL-12p40缺乏和IL-12R01缺陷都属常染色体隐性遗传，患者缺乏 IL-12P40、IFN-y水平低，从而使JAK-STAT信号传导和巨噬细胞激活减 弱，引起细胞对NTM杀伤减弱，造成对包括分枝杆菌在内的多种胞内菌 易感19 I IFN-yRl或IFN-YR2缺陷可导致细胞对IFN,反应受损，导 致机体防御功能障碍，表现为对鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌等NTM易感20, 211转录因子STAT1突变导致IFN,或IFN-入响应障碍，增加了 分枝杆菌感染的风险4 1 TYK2是一种广泛活跃于细胞因子信号间的激 酶,TYK2与IL-12RP1相互作用介导IL-12触发的信号级联反应。当TYK2
12、 基因突变，宿主对IL-12、IFN-oc/B和IL-10的反应受损,造成低毒力分枝 杆菌播散性感染22 L GATA结合蛋白-2突变（MonoMAC综合征）导 致严重的单核细胞、NK细胞、B淋巴细胞减少，临床表现为骨髓发育不 良、肺泡蛋白沉积症、播散性NTM病和人乳头状瘤病毒、机会性细菌或 真菌感染23 1此外，严重影响T细胞数量或功能的免疫缺陷，如严重 的联合免疫缺陷（SQD 异位CD4+T细胞缺陷等也与NTM的播散性 感染有关24, 25 1抗IFN-y自身抗体免疫缺陷综合征多在成年后发病，患者最常见NTM和 （或）马尔尼菲蓝状菌感染。已有研究证实NTM患者体内存在抗IFN-y 自身抗体
13、26 1抗IFN-y自身抗体的产生，使血清IFN-y水平降低，减 弱了 JAK-STAT信号通路的传导以及巨噬细胞的激活,从而造成宿主对 NTM防御功能障碍。(二)宿主免疫的影响因素.免疫治疗：抗TNF-a治疗是NTM肺病的易感因素之一。资料显示， 使用TNF-cc拮抗剂的患者NTM肺病发生率比不使用者更高,以鸟胞内分 枝杆菌最常见27 0抗IL-6妥珠单抗(Tocilizumab )和CTLA-4激动 剂阿巴西普(Abatacept)通过减少抗原提呈细胞对T细胞的共同刺激削 弱Thl反应增加分枝杆菌感染的风险28, 29 1阿那白滞素Anakinra ) 和利纳西普(Rilonacept)通
14、过干扰IL-1轴中断炎症反应，可能轻度增加 NTM感染的风险29, 30 L 4整合蛋白组件在淋巴细胞和单核吞噬细 胞等多种白细胞有表达，4整合蛋白组件抑制剂那他珠单抗(Natalizumab )干扰白细胞的迁移，可能增加NTM感染的风险311 但也有一些免疫治疗药物不影响机体对NTM防御，故不会增加对NTM 的易感性，如奥马珠单抗(抗IgE )或依库丽单抗(Eculizumab ,抗补体 成分C5 )等29 .抗排异药物：接受实体器官移植(SOT )的患者也是播散性NTM病的 高危宿主。在总体的SOT受者人群中,NTM感染的发生率约为1.5%1.8%32,可能与抗排异药物和免疫抑制剂的使用有
15、关。NTM感染时，中性 粒细胞捕捉并杀灭大部分NTM ,部分未被杀死的NTM被巨噬细胞吞噬 并在其内生长繁殖。在溶酶体酶的作用下部分NTM被溶解，其抗原产物 及其菌体成分被运送至局部的淋巴结，在此通过一系列途径激活多种效应 细胞释放多种细胞因子，从而产生CD4+T细胞等介导的免疫反应和迟发 型变态反应33 ；抗排异药物能够抑制细胞免疫过程，使机体清除NTM 能力下降，从而引起NTM易感。此外，肺移植后继发于闭塞性细支气管 炎的结构性肺病可能与NTM感染有关34 1.其他药物因素：阿奇霉素以及质子泵抑制剂等药物使患者容易感染 NTM 2 , 35 1阿奇霉素是大环内酯类药物，被证明具有抗NTM作
16、甩 但研究提示阿奇霉素通过防止溶酶体酸化阻止自噬体清除，从而使自噬体 和吞噬体降解受损，抑制巨噬细胞杀灭细胞内的分枝杆菌，导致患者易患 NTM 病36 1三、小结临床上局限性NTM肺病常继发于结构性肺病或免疫功能异常宿主，但也 有一部分NTM肺病并无已知的危险因素，可能是多基因和（或）多因素 作用的结果。而播散性NTM病患者常存在严重的先天或后天的免疫缺陷。NTM病是宿主因素、环境因素、菌种本身相互作用和博弈的结果，目前的药物治疗着眼于菌种本身，但由于菌株本身耐药性、多药长程以及药物 的不良反应使得NTM病的治疗复杂、疗效欠佳，未来如果可以兼顾宿主 本身因素，针对宿主可能的免疫功能异常加以干预，则有望提高NTM病 的治疗效果。