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1、生物化学第33章核酸的降解和核苷酸代谢 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望一、核酸和核苷酸的分解代谢不可逆不可逆（磷酸解）（磷酸解）碱基的脱氨嘌呤碱的分解代谢腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤腺嘌呤脱氨酶腺嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶鸟嘌呤脱氨酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶尿酸尿酸嘌呤碱的分解代谢尿酸尿酸尿囊素尿囊素尿囊酸尿囊酸尿酸氧化酶尿酸氧化酶尿囊酸酶尿囊酸酶尿囊素酶尿囊素酶脲酶脲酶黄嘌呤黄嘌呤乙醛酸乙醛酸不同动物嘌
2、呤代谢的最终产物 灵长类、鸟类：灵长类、鸟类：尿酸尿酸其他哺乳动物、软体动物：其他哺乳动物、软体动物：尿囊素尿囊素 硬骨鱼：硬骨鱼：尿囊酸尿囊酸 软骨鱼和两栖类：软骨鱼和两栖类：尿素尿素 大多数海洋无脊椎动物：大多数海洋无脊椎动物：氨和氨和CO2 （如甲壳类动物）（如甲壳类动物）（随尿液排出）（随尿液排出）胞嘧啶和尿嘧啶的分解代谢胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶-脲基丙酸脲基丙酸-丙氨酸丙氨酸胞嘧啶胞嘧啶脱氨酶脱氨酶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶脱氢酶脱氢酶二氢尿二氢尿嘧啶酶嘧啶酶脲基丙酸酶脲基丙酸酶胸腺嘧啶的分解代谢-脲基异丁酸脲基异丁酸 -氨基异丁酸氨基异丁酸二氢胸腺嘧啶二氢胸腺嘧啶胸腺
3、嘧啶胸腺嘧啶二、核苷酸的生物合成（一）嘌呤核苷酸的生物合成（一）嘌呤核苷酸的生物合成嘌呤环各元素的来源嘌呤环各元素的来源次黄嘌呤核苷酸的合成 各各种种嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的合合成成是是先先合合成成次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸，再再转转变变成成各各种种嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸。此此途途径径叫叫嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成途途径径（de novo synthesis pathway）。）。次次黄黄嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的合合成成是是在在磷磷酸酸核核糖糖上上合合成成次次黄黄嘌嘌呤呤的的，而而不不是是先先合合成成次次黄黄嘌嘌呤呤，再再与与磷磷酸酸核糖结合的。核糖结合的。焦磷酸激酶焦磷酸激酶P
4、RPP次黄嘌呤核苷酸的合成途径5-5-磷酸核糖磷酸核糖-焦磷酸焦磷酸5-5-磷酸核糖磷酸核糖-胺胺甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸 甘氨酰胺核苷酸甘氨酰胺核苷酸转酰胺酶转酰胺酶合成酶合成酶转甲酰基酶转甲酰基酶（注意转酰胺后核糖（注意转酰胺后核糖1 1位构型的变化）位构型的变化）次黄嘌呤核苷酸的合成途径甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨酰胺核苷酸甲酰甘氨脒甲酰甘氨脒核苷酸核苷酸5-5-氨基咪唑核苷酸氨基咪唑核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-羧酸核苷酸羧酸核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-（N-N-琥珀基）琥珀基）氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸合成酶合成酶合成酶合成酶羧化酶羧化酶合成酶合成酶接前
5、页接前页次黄嘌呤核苷酸的合成途径5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸5-5-氨基咪唑氨基咪唑-4-4-（N-N-琥珀基）琥珀基）氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸5-5-甲酰胺氨咪唑甲酰胺氨咪唑-4-4-氨甲酰核苷酸氨甲酰核苷酸次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸核苷酸裂解酶裂解酶转甲酰基酶转甲酰基酶合酶合酶接前页接前页腺嘌呤核苷酸的合成次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸天冬氨酸天冬氨酸腺苷酸琥珀酸腺苷酸琥珀酸腺苷酸腺苷酸合成酶合成酶裂解酶裂解酶延胡索酸延胡索酸鸟嘌呤核苷酸的合成黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 谷氨酰胺谷氨酰胺 鸟苷酸鸟苷酸 谷氨酸谷氨酸次黄嘌呤核苷酸次黄嘌呤核苷酸 黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸
6、合成酶合成酶脱氢酶脱氢酶核苷酸合成的补救途径 生生物物体体内内除除了了能能以以简简单单前前体体物物质质“从从头头合合成成”（de novo synthesis）核核苷苷酸酸外外，还还能能利利用用游游离离的的碱碱基基和和核核糖糖合合成成核核苷苷酸酸。这这个个途途径径称称为为“补补救途径救途径”（salvage pathway）。）。嘌呤核苷酸合成的补救途径核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶腺苷激酶腺苷激酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶磷酸核糖转移酶只有腺苷酸能以上述方式产生，其他核苷酸只能按以下反应产生。只有腺苷酸能以上述方式产生，其他核苷酸只能按以下反应产生。Lesch-Nyhan综合征 L
7、esch-Nyhan综综合合征征是是一一种种与与X染染色色体体连连锁锁的的遗遗传传代代谢谢病病，患患者者先先天天性性缺缺乏乏次次黄黄嘌嘌呤呤（鸟鸟嘌嘌呤呤）磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶（HGPRT）。这这种种缺缺陷陷是是伴伴性性的的隐隐性性遗遗传传性性状状，主主要要见见之之于于男男性性。由由于于鸟鸟嘌嘌呤呤和和次次黄黄嘌嘌呤呤补补救救途途径径障障碍碍，产产生生过过量量的的尿尿酸酸，导导致致肾肾结结石石和和痛痛风风。这这些些症症状状可可通通过过别别嘌嘌呤呤醇醇（次次黄黄嘌嘌呤呤的的类类似似物物）对对黄嘌呤氧化酶的抑制而得到缓解。黄嘌呤氧化酶的抑制而得到缓解。Lesch-Nyhan综综合合征征更更
8、严严重重的的后后果果是自残肢体。是自残肢体。英国医生Thomas Sydenham对痛风病的描述 患患者者上上床床入入睡睡时时健健康康状状况况良良好好。清清晨晨二二时时左左右右，他他因因大大脚脚指指剧剧痛痛而而早早醒醒：较较少少见见的的是是脚脚后后跟跟、踝踝或或脚脚背背剧剧痛痛。这这种种痛痛苦苦简简直直好好像像关关节节脱脱位位一一样样，但但是是患患部部的的感感觉觉又又好好像像浇浇了了冷冷水水。随随之之而而来来的的是是寒寒战战和和哆哆嗦嗦，还还有有一一点点发发烧烧。开开始始本本来来不不算算太太厉厉害害的的疼疼痛痛这这时时变变得得更更为为严严重重。随随着着这这种种痛痛苦苦程程度度的的增增加加，寒寒
9、战战和和哆哆嗦嗦也也加加重重。过过了了一一段段时时间间之之后后，这这种种现现象象达达到到高高峰峰，患患部部涉涉及及跗跗骨骨和和跖跖骨骨及及其其韧韧带带。忽忽而而是是韧韧带带剧剧烈烈拉拉伸伸和和撕撕裂裂，或或而而是是一一阵阵剧剧痛痛，现现在在又又是是一一种种重重压压和和绷绷紧紧感感。这这时时患患部部的的感感觉觉如如此此敏敏锐锐和和强强烈烈，它它甚甚至至经经受受不不住住被被子子的的重重量量，也也受受不不住住一一个个人人在在屋屋里里走走动动时时所所引引起起的的刺刺耳耳声声。整整个个夜夜晚晚都都在在痛痛苦苦、失失眠眠、患患部部转转动动和和在在不不断断地地改改变变姿姿势势中中渡渡过过；辗辗转转翻翻身身和
10、和关关节节疼疼痛痛同同样样地地持续不断，而到恶性发作的时候，更加的严重。持续不断，而到恶性发作的时候，更加的严重。天生HGPRT缺陷的代谢后果嘌呤核苷酸生物合成的调节（二）嘧啶核苷酸的生物合成氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸嘧啶环各元素的来源嘧啶环各元素的来源尿嘧啶核苷酸的合成 与与嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸的的从从头头合合成成不不同同，在在从从头头合合成成嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸时时，先先合合成成嘧嘧啶啶化化合合物物乳乳清清酸酸，再再与与磷磷酸酸核核糖糖焦焦磷磷酸酸（PRPP）结结合合成成为为乳乳清清苷苷酸酸，然然后后脱脱羧羧成成为为尿尿嘧嘧啶啶核核苷苷酸酸。其其他他嘧嘧啶啶核核苷酸是由尿苷酸转变
11、而来。苷酸是由尿苷酸转变而来。尿嘧啶核苷酸的合成转氨甲酰酶转氨甲酰酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸酶二氢乳清酸二氢乳清酸脱氢酶脱氢酶 乳清酸乳清酸 二氢乳清酸二氢乳清酸氨甲酰氨甲酰天冬氨酸天冬氨酸氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸 天冬氨酸天冬氨酸嘧嘧啶啶合合成成所所需需的的氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸由由细细胞胞溶溶胶胶中中的的氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶催催化化合成。合成。尿嘧啶核苷酸的合成 乳清苷酸乳清苷酸 尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸乳清酸乳清酸焦磷酸化酶焦磷酸化酶脱羧酶脱羧酶胞嘧啶核苷酸的合成UMP激酶激酶核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶CTP合成合成酶酶UTPCTP尿尿嘧嘧啶啶转转变变成成胞胞嘧嘧啶啶必必须须在在核
12、核苷苷三三磷磷酸酸的的水水平平上进行。上进行。嘧啶核苷酸合成的补救途径UMP磷酸核糖磷酸核糖转移酶转移酶尿苷磷酸化酶尿苷磷酸化酶尿苷激酶尿苷激酶尿苷激酶尿苷激酶嘧啶核苷酸合成的调节（三）脱氧核糖核苷酸的合成（三）脱氧核糖核苷酸的合成 脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷酸酸是是由由核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原产产生生的的。在在生生物物体体内内，ADP、GDP、CDP和和 UDP四四种种核核糖糖核核苷苷酸酸都都可可以以被被还还原原成成相相应应的的脱脱氧氧核核糖糖核核苷苷酸酸。催催化化此此反反应应的的酶酶称称为为核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原酶。酶。大肠杆菌核糖核苷酸还原酶 核核糖糖核核苷苷酸酸还还原原酶酶由由
13、R1和和R2两两个个亚亚基基组组成成，在在有有Mg2+存存在在时时该该酶酶才才有有活活性性。R1亚亚基基含含有有两两条条相相同同的的多多肽肽链链，每每条条多多肽肽链链上上有有两两个个别别构构调调节节位位点点。一一个个调调节节位位点点结结合合效效应应物物后后影影响响对对底底物物的的特特异异性性，另另一一个个调调节节位位点点结结合合效效应应物物后后调调节节酶酶的的活活性性。每每条条肽肽链链上上还还含含有有一一对对参参与与催催化化氧氧化化还还原原反反应应的的巯巯基基。R2亚亚基基也也含含有有两两条条相相同同的的肽肽链链，每每一一条条肽肽链链上上有有一一个个参参与与催催化化氧氧化化还还原反应的酪氨酸残
14、基和一个双核铁辅因子。原反应的酪氨酸残基和一个双核铁辅因子。大肠杆菌核糖核苷酸还原酶Tyr122ATP激活激活dATP抑制抑制核糖核苷酸还原酶的催化机制图图中中三三个个Cys都都属属于于R1，Cys439受受R2的的Tyr122作作用用产产生生自自由由基。基。核糖核苷酸还原酶催化反应时的氢传递过程核苷酸合成的其他反应AMP激酶激酶核苷二磷酸核苷二磷酸激酶激酶脱氧核糖基转移酶脱氧核糖基转移酶有有4种针对不同种针对不同NMP的的激酶激酶此酶特异性不强此酶特异性不强此酶可以使碱基与脱氧核苷上的碱基交换此酶可以使碱基与脱氧核苷上的碱基交换胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸的合成胸腺嘧啶核苷酸合酶胸腺嘧啶核苷酸合酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶丝氨酸丝氨酸羟甲基转移酶羟甲基转移酶dTMPdUMP