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1、心脏离子通道病诊断与治疗 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望心脏离子通道病定义心脏离子通道病定义心脏离子通道病主要为心脏离子通道病变所致，其主要临心脏离子通道病主要为心脏离子通道病变所致，其主要临床表现为心律失常，且与遗传有关，故又将其称为遗传性床表现为心律失常，且与遗传有关，故又将其称为遗传性心律失常心律失常 遗传性离子通道病：遗传性离子通道病：LQTS、SQTS、Brugada综合症综合症、CPVT、CCD、Anderson-Tawil 和和Tim
2、othy 综合症、家族综合症、家族性性AF、特发性、特发性VF等等继发性离子通道病：继发性离子通道病：获得性获得性LQTS和和Brugada综合症等综合症等继发性遗传性电疾病：继发性遗传性电疾病：ARVC、DCM、HCMPolymorphic VT(PVT)TdPQTTDRPVTPVTTDRTDRQTQTLong QTSyndromeBrugadaSyndromeShort QTSyndromeDrug DiseaseIKrSotalol、DofetilideDrug DiseaseINa ICaFlecainideProcainamideDrug DiseaseIKr,IKsIK.ATPPi
3、nacidilTDRThreshldFor Reentry遗传性遗传性LQTS发病年龄多为发病年龄多为2115岁，女性多见岁，女性多见发病率为发病率为1/5000(USA)，1/2000-1/3000(意大利新生儿意大利新生儿)年死亡率约为年死亡率约为1%，常有晕厥或猝死家族史，常有晕厥或猝死家族史多为编码跨膜钠离子或钾离子通道基因突变所致多为编码跨膜钠离子或钾离子通道基因突变所致ECG表现为表现为QT延长，异常的延长，异常的TU形态形态特征性特征性TdP，部分基因型，部分基因型TdP发作与运动有关发作与运动有关发作常呈间隙依赖性发作常呈间隙依赖性(多为成人多为成人)可分为先天遗传性和后天获得
4、性可分为先天遗传性和后天获得性 遗传性遗传性LQTS常染色体显性遗传常染色体显性遗传 (Romano-Mard-Syndrome，RWS)主要分为主要分为LQT1，LQT2，LQT3其它少见类型其它少见类型常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传(Jervell and Lange-Nielsen Syndrome,JLNS)JLNS的的QT比比RWS长，易发生长，易发生Syncope和和SCD正常QTLQT 1LQT 2LQT 3遗传性遗传性LQTS临床表现临床表现临床表现差异很大：临床表现差异很大：终生无症状：终生无症状：50%隐匿性隐匿性LQTS：静息时：静息时QT正常正常TdP-SCD：首发约
5、：首发约5%；50%SCD患者事前有预警患者事前有预警基因型基因型-表现型相关特异性表现型相关特异性LQTS不同基因型与预后间的关系不同基因型与预后间的关系LQT1更易发生心脏事件，而更易发生心脏事件，而LQT3致命性心脏事件发致命性心脏事件发生率更高生率更高有研究表明，晕厥，心脏停跳和有研究表明，晕厥，心脏停跳和SCD的发生率在不同的发生率在不同的的LQTS基因型分别为基因型分别为LQT1-60%LQT2-40%LQT3-18%Nademanee K,et al.Circulation 1997;96:2595-2600有晕厥史的有晕厥史的LQTS患者患者J Am Coll Cardiol
6、2010;55:7838有晕厥史的有晕厥史的LQTS患者患者J Am Coll Cardiol 2010;55:7838遗传性遗传性LQTS诊断诊断运动试验运动试验 对临界对临界QT间期患者诊断价值尚不能确定：间期患者诊断价值尚不能确定：1)运动试验强调运动对运动试验强调运动对QT间期改变的影响，包括在休间期改变的影响，包括在休息状态即息状态即QT间期延长的患者；间期延长的患者；2)QT间期的改变随基因间期的改变随基因型的不同而不同；型的不同而不同；3)运动试验很少能诱发心律失常运动试验很少能诱发心律失常电生理检查电生理检查 目的仅为排除其它种类的心律失常或利用目的仅为排除其它种类的心律失常或
7、利用特殊导管来记录特殊导管来记录EAD现象现象异丙肾上腺素异丙肾上腺素 诱发心律失常，但其诊断准确性还不太诱发心律失常，但其诊断准确性还不太清楚清楚LQTS诊断标准诊断标准(Schwartz/Moss)评分评分What Triggers the Symptoms?Exercise(LQT1)Emotions(LQT2)Sleep(LQT3)acquired LQTS遗传性遗传性LQTS治疗措施治疗措施迄今尚无长期随机研究报告，所有推荐的原发性迄今尚无长期随机研究报告，所有推荐的原发性 LQTS 治疗方法均源于临床经验和非对照性研究治疗方法均源于临床经验和非对照性研究 受体阻滞剂受体阻滞剂ICD
8、持续起搏治疗持续起搏治疗LCSD基因特异性药物基因特异性药物?其他：钠通道阻滞剂其他：钠通道阻滞剂(LQT3),ATP敏感敏感K+CN开放剂开放剂(Nicorandil LQT1)LQTS药物药物治疗治疗-受体阻滞剂治疗受体阻滞剂治疗仍是治疗仍是治疗LQTS一线药物一线药物(LQT1,LQT2)明显降低死亡率明显降低死亡率(从从71%将至将至6%)治疗后发生治疗后发生SCD的机率为的机率为10%/5年年剂量应最大化剂量应最大化(运动试验运动试验HR 130次次/分分)所有所有 受体阻滞剂均有效，心得安最常用受体阻滞剂均有效，心得安最常用(产科产科医生首选美托洛尔医生首选美托洛尔)不应突然停药不
9、应突然停药心动过缓或窦性静止心动过缓或窦性静止+起搏治疗起搏治疗遗传性遗传性LQTS起搏治疗起搏治疗适应症适应症很少单独应用很少单独应用PM 受体阻滞剂治疗引起心动过缓受体阻滞剂治疗引起心动过缓 受体阻滞剂治疗症状持续存在受体阻滞剂治疗症状持续存在(较快频率的起搏可降低较快频率的起搏可降低QT间期间期)合并房室阻滞合并房室阻滞(HERG基因纯合子基因纯合子)存在间隙依赖性心律失常存在间隙依赖性心律失常 (Pause-dependent,LQT2/LQT3)防止间隙的起搏方法可降低防止间隙的起搏方法可降低TDP发生率发生率(LQT2/LQT3)起搏起搏低限频率为低限频率为80次次/分分，心律失常
10、高危期需更快的频率，心律失常高危期需更快的频率长时间快速起搏长时间快速起搏(100-140/分分)有可能导致有可能导致起搏性心肌病起搏性心肌病 遗传性遗传性LQTS的的ICD治疗治疗ICD只推荐作为只推荐作为二级预防，二级预防，仅有仅有12%)Brugada综合征的药物治疗综合征的药物治疗药物治疗室可选择性治疗措施，尤其是植入药物治疗室可选择性治疗措施，尤其是植入ICD后反后反复放电的患者复放电的患者胺碘酮和胺碘酮和阻滞剂治疗无效，不能预防心律失常性猝死阻滞剂治疗无效，不能预防心律失常性猝死Ic类抗心律失常药物如类抗心律失常药物如Flecainide,Propafenone和和IA类类的的Pr
11、ocainamide为禁忌者，因其可诱发心律失常为禁忌者，因其可诱发心律失常Quinidine(Ito阻断作用阻断作用,预防二相折返预防二相折返)，证明有效，证明有效EPS指导的指导的Quinidine治疗可作为治疗可作为ICD选择性治疗选择性治疗其他药物：其他药物：Tedisamil,AVE0118,dmLSB(丹丹篸篸提取物提取物)Brugada综合征的标测与消融研究综合征的标测与消融研究Hassaguerre 等报道等报道3例例Brugada 综合征综合征其标测技术及射频消融终点判断同特发性室颤其标测技术及射频消融终点判断同特发性室颤平均随访平均随访17 17个月，无一例再发生有症状的室
12、速与个月，无一例再发生有症状的室速与室颤，仅有一例有持续性频繁早搏发生室颤，仅有一例有持续性频繁早搏发生 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2003;108:925-928Brugada综合征的射频消融综合征的射频消融儿茶酚胺敏感性多形性儿茶酚胺敏感性多形性VT(CPVT)多见于儿童多见于儿童(平均发病年龄为平均发病年龄为84岁岁)常染色体显性遗传常染色体显性遗传静息心电图正常静息心电图正常(包括包括QT间期间期)，但常有窦缓，但常有窦缓运动易诱发运动易诱发VT窦速时：出现房性心律失常及室早窦速时：出现房性心律失常及室早（持续持续 运动运动）单形或两种形
13、态的单形或两种形态的VT多形性多形性VT不能被程序心室刺激所诱发不能被程序心室刺激所诱发儿茶酚胺敏感性多形性儿茶酚胺敏感性多形性VT(CPVT)家族性儿茶酚胺敏感性多形性家族性儿茶酚胺敏感性多形性VT，定位于染色体定位于染色体Iq42-q43(常染色体显性遗传常染色体显性遗传)和染色体和染色体Iq31-21(常染色体隐常染色体隐性遗传性遗传)(J am Coll Cardiol)RyR 2相关相关CPVT(70%)：RyR2受体基因突变受体基因突变(Circulation 2001)CASQ2相关相关CPVT(7%)：CASQ2(肌集钙蛋白肌集钙蛋白)高度保高度保守区错位突变守区错位突变(Ci
14、rc Res 2002)儿茶酚胺敏感性多形性儿茶酚胺敏感性多形性VT(CPVT)治疗评价治疗评价药物治疗药物治疗阻滞剂首选阻滞剂首选 应达最大耐受剂量，保证窦性心律不超过应达最大耐受剂量，保证窦性心律不超过诱发心律失常的水平。仍有诱发心律失常的水平。仍有10%的猝死率，因此需考虑选的猝死率，因此需考虑选择另一些治疗手段择另一些治疗手段 类药物，胺碘酮，美西律和镁制剂可能无效类药物，胺碘酮，美西律和镁制剂可能无效有报道，有报道，阻滞剂在阻滞剂在41%患者可能有效，患者可能有效，22%患者随访死患者随访死亡；亡；(Heart 2003)钙通道阻滞剂维拉帕米部分病人有效钙通道阻滞剂维拉帕米部分病人有
15、效儿茶酚胺敏感性多形性儿茶酚胺敏感性多形性VT(CPVT)ICD治疗治疗必须考虑到，由于必须考虑到，由于“恰当或不适当恰当或不适当”放电所导致的心放电所导致的心理紧张，可能导致这类患者反复发生室性心律失常理紧张，可能导致这类患者反复发生室性心律失常导管消融导管消融标测研究表明，由于标测研究表明，由于VT形态多变，有标测可起源于左、形态多变，有标测可起源于左、右心室尖，右心室尖，RVOT或或LVOT，导管消融仅有，导管消融仅有1例报道成例报道成功功(Carto 指导消融蒲氏纤维，指导消融蒲氏纤维，Szumowski et al.Kardiol Pol,2007)遗传性心脏传导阻滞遗传性心脏传导阻
16、滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases)遗传性心脏传导阻滞遗传性心脏传导阻滞(ICCD)的发生机制可能为结构性和功的发生机制可能为结构性和功能性两种，或两者兼有能性两种，或两者兼有结构性结构性ICCD通常继发于心脏解剖或者组织学异常通常继发于心脏解剖或者组织学异常功能性功能性ICCD被认为属于原发性的心电疾病，例如基因突被认为属于原发性的心电疾病，例如基因突变引起编码的离子通道蛋白的缺失或功能异常变引起编码的离子通道蛋白的缺失或功能异常遗传性心脏传导阻滞遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases)结构性
17、心脏传导阻滞结构性心脏传导阻滞是由于宏观或微观的解剖结构异常，是由于宏观或微观的解剖结构异常，从而损害了正常冲动的传导，如正常的组织被脂肪和从而损害了正常冲动的传导，如正常的组织被脂肪和/或或纤维组织侵润和钙化，可分为先天性和遗传性两类纤维组织侵润和钙化，可分为先天性和遗传性两类功能性心脏传导阻滞功能性心脏传导阻滞的心肌及传导系统没有任何结构、解的心肌及传导系统没有任何结构、解剖学和组织学异常，通常由心脏离子通道或相关蛋白的功剖学和组织学异常，通常由心脏离子通道或相关蛋白的功能改变引起，也可分为先天性和遗传性两类能改变引起，也可分为先天性和遗传性两类结构性心脏传导阻滞结构性心脏传导阻滞(Str
18、uctural ICCD)遗传性遗传性NKX2-5的突变的突变PRKAG2突变突变LMNA基因突变基因突变某些肌肉营养不良某些肌肉营养不良SCN5A钠通道突变钠通道突变先天性但非遗传性先天性但非遗传性 母亲抗母亲抗Ro/SSA抗体抗体暴露于有毒物质暴露于有毒物质暴露于感染暴露于感染染色体异常染色体异常Lenegre/Lev氏病氏病Jeroen P.P.Smits etc,Europace(2005)7,122e137功能性心脏传导阻滞功能性心脏传导阻滞(Functional ICCD)遗传性遗传性SCN5A钠通道突变钠通道突变缝隙联接基因突变缝隙联接基因突变 脂肪酸氧化异常脂肪酸氧化异常 PR
19、KAG2突变突变LMNA基因突变基因突变先天性但非遗传性先天性但非遗传性 母亲抗母亲抗Ro/SSA抗体抗体暴露于有毒物质暴露于有毒物质Jeroen P.P.Smits etc,Europace(2005)7,122e137遗传性心脏传导阻滞遗传性心脏传导阻滞(Inherited Cardiac Conduction Diseases)编码心脏钠通道的基因编码心脏钠通道的基因SCN5A引起的钠内流减少，是引起的钠内流减少，是无心脏结构异常的遗传性心脏传导阻滞最主要的原因，无心脏结构异常的遗传性心脏传导阻滞最主要的原因，病人症状通常出现较早病人症状通常出现较早至今为止，至今为止，治疗治疗SCN5A
20、突变引起的突变引起的CCD唯一方法是起唯一方法是起搏治疗搏治疗对于遗传性心脏传导阻滞，准确的基因诊断对治疗和对于遗传性心脏传导阻滞，准确的基因诊断对治疗和科研均有重要的价值科研均有重要的价值婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）指一岁以内的婴儿不明原因的死亡，通常发生在婴儿睡眠指一岁以内的婴儿不明原因的死亡，通常发生在婴儿睡眠的过程中的过程中常规的尸检未发现任何有助于诊断的病理改变常规的尸检未发现任何有助于诊断的病理改变是是4周周1岁婴儿最常见的死因，占该年龄组死亡原因的岁婴儿最常见的死因，占该年龄组死亡原因的252002年在加拿大和美国的发生
21、率分别为每年在加拿大和美国的发生率分别为每1000例新生儿中例新生儿中0.3和和0.6 Carl E.Hunt,Fern R.Hauck，CMAJ，2006,Jun,1861-1869婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）可能可能相关的基因异常相关的基因异常,包括：包括：编码离子通道蛋白基因突变引起编码离子通道蛋白基因突变引起QT间期延长间期延长 5羟色胺转运系统异常引起脑干病变羟色胺转运系统异常引起脑干病变与早期胚胎发育过程中自主神经系统相关的基因异常与早期胚胎发育过程中自主神经系统相关的基因异常尼古丁代谢酶的基因异常尼古丁代谢酶的基因异常调
22、节炎症、体温及能量代谢等的基因异常调节炎症、体温及能量代谢等的基因异常婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）通过病例对照研究发现与心脏相关的原因主要是心脏离子通过病例对照研究发现与心脏相关的原因主要是心脏离子通道疾病，包括引起通道疾病，包括引起LQT综合征的：综合征的：Na通道通道（SCN5A）异常异常 K通道异常通道异常 据估测，约有据估测，约有510%的的SIDs 与心脏离子通道疾病引起的与心脏离子通道疾病引起的致命性室性心律失常有关致命性室性心律失常有关 Tester DJ,Ackerman MJ，Cardiovasc Res,2005;
23、67;388-396,婴儿猝死综合征婴儿猝死综合征（Sudden Infant Death Syndrome）目前尚无方法能够预测目前尚无方法能够预测SIDs的发生，因此，也没有证的发生，因此，也没有证实的早期干预方法能减少实的早期干预方法能减少SIDs的发生的发生尽管可以治疗延长的尽管可以治疗延长的QT间期，但是常规新生儿心电图间期，但是常规新生儿心电图筛查的价值尚不确定筛查的价值尚不确定由于由于LQTs在婴儿有较高的自发基因突变率和基因型的在婴儿有较高的自发基因突变率和基因型的改变，因此，对新生儿父母心电图的筛查也未显示出改变，因此，对新生儿父母心电图的筛查也未显示出任何益处任何益处 Hu
24、nt C E.Arch Dis Child 2005;90:48-53室颤是导致心脏性猝死的主要原因，多见于器室颤是导致心脏性猝死的主要原因，多见于器质性心脏病，但特发性室颤并非少见质性心脏病，但特发性室颤并非少见研究表明，特发性室颤占门诊心脏心脏骤停幸存者的研究表明，特发性室颤占门诊心脏心脏骤停幸存者的5-10%新近的研究资料显示特殊部位灶性兴奋即早搏触发了新近的研究资料显示特殊部位灶性兴奋即早搏触发了特发性室颤。这一发现为导管射频消融特发性室颤这特发性室颤。这一发现为导管射频消融特发性室颤这一类心律失常提供了机会一类心律失常提供了机会特发性室颤特发性室颤特发性室颤的治疗特发性室颤的治疗IC
25、D治疗特发性室颤治疗特发性室颤基础状况下电生理不能诱发心律失常基础状况下电生理不能诱发心律失常a类药物应用后仍可以诱发心律失常类药物应用后仍可以诱发心律失常病人不能依从药物治疗病人不能依从药物治疗抗心律失常药物：抗心律失常药物：Quinidinec类、类、阻滞剂、维拉帕米和胺碘酮均无效阻滞剂、维拉帕米和胺碘酮均无效导管消融治疗？导管消融治疗？特发性室颤的治疗特发性室颤的治疗Quinidine治疗适应证：治疗适应证：特发性室颤确诊特发性室颤确诊(伴或不伴有伴或不伴有BRS)在未用药物治疗下在未用药物治疗下EPS诱发出诱发出VF在在Quinidine治疗下治疗下EPS未诱发出未诱发出VF已告知患者
26、已告知患者ICD治疗的利弊与药物治疗效果治疗的利弊与药物治疗效果特发性室颤的治疗特发性室颤的治疗ICD治疗：治疗：最有效的治疗措施最有效的治疗措施大大多多数数年年轻轻患患者者无无器器质质性性心心脏脏病病，猝猝死死危危险险仅仅来来自自于于室颤的反复发作室颤的反复发作随访随访1-3.6年中无总体死亡率年中无总体死亡率ICD存在的问题存在的问题更换及由此导致的感染更换及由此导致的感染过度感知及不恰当的放电过度感知及不恰当的放电特发性室颤的导管射频消融特发性室颤的导管射频消融1992年日本学者年日本学者Aizawa等报道一例室颤患者，等报道一例室颤患者，由于发由于发作频繁作频繁(一夜可多达一夜可多达1
27、0次次)，不适宜，不适宜ICD治疗，随对室颤治疗，随对室颤行导管消融治疗行导管消融治疗靶点标测是针对与室颤开始的第一个室性搏动形态相靶点标测是针对与室颤开始的第一个室性搏动形态相同的早搏，当标测到舒张期碎裂电位时，在该处释放同的早搏，当标测到舒张期碎裂电位时，在该处释放直流电直流电室颤复发在消融一个半月后，再次消融后随访三个月，室颤复发在消融一个半月后，再次消融后随访三个月，仅有早搏存在，但室颤未再发生仅有早搏存在，但室颤未再发生 Yoshifusa Aizawa et al.Am Heart J,123:257-2602002年年Hassagurre等对等对6个心脏中心的个心脏中心的27例特
28、发性室颤例特发性室颤施行了导管消融施行了导管消融观察发现：室颤开始的第一室性异位搏动与室颤发生观察发现：室颤开始的第一室性异位搏动与室颤发生前后反复出现的孤立性室早在形态学上完全一致，应前后反复出现的孤立性室早在形态学上完全一致，应用激动标测，即标测最早激动时间来确定触发早搏的用激动标测，即标测最早激动时间来确定触发早搏的消融靶点。消融靶点。标测证实：触发室颤的早搏起源于标测证实：触发室颤的早搏起源于purkinje系统系统23例，例，起源于右室流出道起源于右室流出道4例例 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2002,106:962-967特发性室颤的导
29、管射频消融特发性室颤的导管射频消融消融即刻成功的判断决定于释放射频能量时早搏消失消融即刻成功的判断决定于释放射频能量时早搏消失根据动态心电图和根据动态心电图和ICD的记忆储存资料，来判断射频的记忆储存资料，来判断射频消融的近期与远期效果消融的近期与远期效果平均随访平均随访2428月，月，24例病人（例病人（89%）在无抗心律失常）在无抗心律失常药物治疗下未再发生心室颤动药物治疗下未再发生心室颤动 Michel Hassaguerre,et al.Circulation 2002;106:962-967导管消融治疗效果难以评价导管消融治疗效果难以评价特发性室颤的导管射频消融特发性室颤的导管射频消
30、融Andersen-Tawil综合征和综合征和Timothy综合征综合征Andersen-Tawil综合征综合征1971年年Andersen报道一组骨骼肌功能障碍，室性逸搏，报道一组骨骼肌功能障碍，室性逸搏，畸形伴畸形伴QT延长表现者称为延长表现者称为Andersen综合征，神经病学综合征，神经病学家家Tawil再次证实并命名为再次证实并命名为Andersen-Tawil综合征综合征K+离子通道基因离子通道基因KCNJ2突变突变临床表现：面部和骨骼异常，临床表现：面部和骨骼异常，VAS，周期性麻痹，特，周期性麻痹，特异性畸形异性畸形治疗：药物治疗治疗：药物治疗VAS？ICD可治疗可治疗VAS伴
31、晕厥者伴晕厥者 Andersen-Tawil综合征和综合征和Timothy综合征综合征Timothy综合征综合征1992年德国报道一婴儿年德国报道一婴儿 2:1AV-B，QT延长和延长和SCD新的新的Cav1.2异构体，并伴剪切变异体突变异构体，并伴剪切变异体突变治疗：维拉帕米可有效减少室性心律失常的发生治疗：维拉帕米可有效减少室性心律失常的发生/HRS/EHRA Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies.Europace 2011;13:1077Thank You