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1、抗菌药物五年12抗菌药物相关定义抗菌药物相关定义感染（感染（infection）：）：当当病原微生物病原微生物或或条件致病性微生物条件致病性微生物侵入宿侵入宿主后，进行生长繁殖，并主后，进行生长繁殖，并释放毒素释放毒素或导致机体内或导致机体内微生态平衡失微生态平衡失调调等病理生理过程称为感染等病理生理过程称为感染感染性疾病：感染性疾病：凡是由病原微生物引起的疾病统称为感染性疾病凡是由病原微生物引起的疾病统称为感染性疾病抗感染药物：抗感染药物：指具有杀灭或抑制各种指具有杀灭或抑制各种病原微生物病原微生物作用的药物作用的药物抗微生物药物：抗微生物药物：含义较抗感药物略窄，不包括含义较抗感药物略窄，
2、不包括蠕虫蠕虫抗生素：微生物合成的能抗生素：微生物合成的能抑制和杀灭其他微生物抑制和杀灭其他微生物的化学物质的化学物质病原微生物：病毒、支原体、衣原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等病原微生物：病毒、支原体、衣原体、细菌、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫病等感染性疾病的新特点感染性疾病的新特点单纯细菌感染或一种致病菌感染向单纯细菌感染或一种致病菌感染向协同感染或复合感染协同感染或复合感染发展发展抗菌药物的不合理应用，抗菌药物的不合理应用，细菌耐药性细菌耐药性严重严重抗生素后遗效应引发抗生素后遗效应引发菌株变异、种群变迁菌株变异、种群变迁一些原来得到控制的疾病死灰复燃一些原来得到
3、控制的疾病死灰复燃临床致病菌分布特点临床致病菌分布特点*（一）抗菌药物的分类（一）抗菌药物的分类（1）1.-1.-内酰胺类（内酰胺类（-lactams）：青霉素类（）：青霉素类（penicillins）；头孢）；头孢 菌素类（菌素类（cephalosporins）2.2.氨基糖苷类（氨基糖苷类（aminoglycosides）：阿米卡星（）：阿米卡星（amikacin）、）、奈替米星（奈替米星（netilmicin）3.3.大环内酯（大环内酯（macrolides）：罗红霉素（）：罗红霉素（roxithromycin）；阿）；阿 奇霉素（奇霉素（azithromycin）4.4.喹诺酮类（喹诺
4、酮类（quinolones）：莫西沙星（）：莫西沙星（moxifloxacin）一、抗菌药物的分类及作用机制一、抗菌药物的分类及作用机制*一、抗菌药物的分类（一、抗菌药物的分类（2）5.5.四环素类（四环素类（tetracyelines）：美他环素（）：美他环素（metacycline）、多）、多 西环素（西环素（doxycycline）6.6.糖肽类与新型抗糖肽类与新型抗G G+药物糖肽类（药物糖肽类（glycopeptide）：万古霉素）：万古霉素 （vancomycin）、利奈唑胺）、利奈唑胺7.7.磺胺类（磺胺类（sulfonamides）：磺胺嘧啶（）：磺胺嘧啶（sulfadiazi
5、ne）8.8.硝基咪唑类（硝基咪唑类（nitroimidazoles）：甲硝唑（）：甲硝唑（metronidazole）9.9.抗真菌药（抗真菌药（antifungaldrugs）：氟康唑、伊曲康唑）：氟康唑、伊曲康唑10.10.其他类：林可霉素、磷霉素等其他类：林可霉素、磷霉素等（二）抗菌药物的作用机制（二）抗菌药物的作用机制二、抗菌药物不良反应二、抗菌药物不良反应（一）毒性反应（一）毒性反应（二）变态反应（二）变态反应（三）二重感染（三）二重感染口腔感染、白念珠菌肠炎、伪膜性肠炎、肺炎、尿路感染、败血症口腔感染、白念珠菌肠炎、伪膜性肠炎、肺炎、尿路感染、败血症吸收吸收排泄排泄药动学药动学药
6、动学药动学代谢代谢分布分布一、抗菌药物药动学一、抗菌药物药动学一、抗菌药物药动学一、抗菌药物药动学第二节第二节第二节第二节 抗感染药物的药动学及药效学抗感染药物的药动学及药效学抗感染药物的药动学及药效学抗感染药物的药动学及药效学吸收吸收80%80%90%90%以上以上氯霉素、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、阿莫西林、多西环素、利福平、异烟肼、甲硝唑、氟胞嘧啶、SMZco、SDco、氧氟沙星、洛美沙星、氧氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、依诺沙星、左旋氧氟沙星、培氟沙星、洛美沙星、加替沙星、吉米沙星、加替沙星、吉米沙星、金刚烷胺、扎西他滨、司他夫定、拉米夫定1.1.吸收
7、过程（吸收过程（1 1）1919（一）抗菌药物的体内过程（一）抗菌药物的体内过程（一）抗菌药物的体内过程（一）抗菌药物的体内过程2020吸收吸收0.5%0.5%3%3%或不吸收或不吸收头孢类（大多药物）、头孢类（大多药物）、氨基糖苷类、万古霉素、氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、两性霉素多粘菌素类、两性霉素B氨苄西林、四环素等、红氨苄西林、四环素等、红霉素、林可霉素、磷霉素霉素、林可霉素、磷霉素钙、诺氟沙星、环丙沙星钙、诺氟沙星、环丙沙星吸收吸收30306060以上以上1.1.1.1.吸收过程（吸收过程（吸收过程（吸收过程（2 2 2 2）选用口服抗菌药物时注意事项选用口服抗菌药物时注意事项2
8、121中中、轻轻 度度 感感 染染细菌敏感且易吸收药物细菌敏感且易吸收药物静滴或静注静滴或静注吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低肺部感染；上尿路感染肺部感染；上尿路感染林可霉素、磷霉素钙盐、林可霉素、磷霉素钙盐、诺氟沙星诺氟沙星危危重重感感染染22222.2.2.2.分布过程（分布过程（分布过程（分布过程（1 1 1 1）骨格骨格克林霉素、林可克林霉素、林可霉素、磷霉素、霉素、磷霉素、氟喹诺酮类（血氟喹诺酮类（血浓度的浓度的0.30.32 2倍）倍）脑脊液脑脊液氯霉素、氯霉素、SDSD、SMZSMZ、TMPTMP，异烟肼、利福平、乙胺丁异烟肼、利福平、乙胺丁醇、甲硝唑、美洛西林、醇、甲硝
9、唑、美洛西林、拉氧头孢、无环鸟嘌呤、拉氧头孢、无环鸟嘌呤、阿糖腺苷、氟康唑等阿糖腺苷、氟康唑等前列腺前列腺喹诺酮类、大环内喹诺酮类、大环内酯类、酯类、SMZ-TMPSMZ-TMP、四环素类四环素类浆膜腔浆膜腔关节腔关节腔多药物可分布至各多药物可分布至各体腔，局部药物浓体腔，局部药物浓度可达血药浓度的度可达血药浓度的50%50%100%100%23232.2.2.2.分布过程（分布过程（分布过程（分布过程（2 2 2 2）胎儿胎儿/母体血浓度比值母体血浓度比值5050100100四环素类、氯霉素、磺四环素类、氯霉素、磺胺、呋喃妥因、羧苄西胺、呋喃妥因、羧苄西林、氟喹诺酮类林、氟喹诺酮类30305
10、050庆大霉素、链霉素、卡那霉素、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、两性霉素两性霉素B B、青霉素青霉素G G、氨苄西林、氨苄西林、头孢哌酮、头孢哌酮、克林霉素克林霉素妥布霉素、阿米卡星、妥布霉素、阿米卡星、苯唑西林、头孢唑林、苯唑西林、头孢唑林、头孢曲松、头孢曲松、红霉素红霉素10103030头头孢噻吩孢噻吩头孢拉定头孢拉定10102424氯霉素氯霉素异烟肼、磺胺类异烟肼、磺胺类利福平：利福平：肝内乙酰化，活性下降肝内乙酰化，活性下降头孢噻肟：头孢噻肟：代谢为去乙酰头孢噻肟，活性原形及代谢物经代谢为去乙酰头孢噻肟，活性原形及代谢物经肾或肝胆系统排出体外肾或肝胆系统排出体外喹诺酮类、大环内酯类、林可
11、霉素、克林霉素：喹诺酮类、大环内酯类、林可霉素、克林霉素：经肝脏代谢经肝脏代谢3.3.3.3.代谢过程代谢过程代谢过程代谢过程ll 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类三唑类抗真菌药三唑类抗真菌药三唑类抗真菌药三唑类抗真菌药ll 肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂异烟肼异烟肼异烟肼异烟肼利福平利福平利福平利福平氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素25254.4.4.4.排泄过程（排泄过程（排泄过程（排泄过程（1 1 1 1）肾排泄肾排泄青霉素类、青霉素类、头孢菌素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、万古霉素氨基糖苷类
12、、万古霉素等等大环内酯类、大环内酯类、林可霉素、利福平等肾排泄少，尿中亦可达林可霉素、利福平等肾排泄少，尿中亦可达有效浓度有效浓度磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙星磺胺类、呋喃妥因、吡哌酸、诺氟沙星等尿中达较高浓度等尿中达较高浓度肾功能减退者需调整剂量和给药间隔肾功能减退者需调整剂量和给药间隔胆汁胆汁/血清比值血清比值青霉素青霉素G 0.5G 0.5氨苄西林氨苄西林 1 12 2羧苄西林羧苄西林 0.50.50.80.8哌拉西林哌拉西林 10101515苯唑西林苯唑西林 0.20.20.40.4双氯西林双氯西林 0.050.050.080.08美洛西林美洛西林 1010头孢唑林头孢唑林 0.7
13、0.7头孢噻吩头孢噻吩 0.40.40.80.8拉氧头孢拉氧头孢 1 12 2头孢氨苄头孢氨苄 0.160.16头孢羟氨苄头孢羟氨苄 1 1头孢孟多头孢孟多 3 34 4头孢呋辛头孢呋辛 0.40.4头孢噻肟头孢噻肟 0.10.10.50.5头孢他啶头孢他啶 0.30.3头孢唑肟头孢唑肟 0.10.10.30.3头孢曲松头孢曲松 1010头孢哌酮头孢哌酮 8 81212亚胺培南亚胺培南 0.040.04氨曲南氨曲南 0.60.626264.4.4.4.排泄过程（排泄过程（排泄过程（排泄过程（2 2 2 2）胆汁排泄胆汁排泄 根据抗菌药物的分布特点选择药物根据抗菌药物的分布特点选择药物 轻中度感
14、染可选择口服途经给药。急重症感染采用非口轻中度感染可选择口服途经给药。急重症感染采用非口 服方式给药服方式给药 根据患者的病理状态（肝肾功能），调整给药剂量根据患者的病理状态（肝肾功能），调整给药剂量 注意某些对注意某些对肝药酶有抑制作用肝药酶有抑制作用的抗菌药物、的抗菌药物、蛋白结合率蛋白结合率 高高的药物与其他药物合用时产生的相互作用的药物与其他药物合用时产生的相互作用2727（二）药动学在抗菌药物应用中的临床意义（二）药动学在抗菌药物应用中的临床意义（二）药动学在抗菌药物应用中的临床意义（二）药动学在抗菌药物应用中的临床意义二、抗菌药物药效学二、抗菌药物药效学二、抗菌药物药效学二、抗菌药
15、物药效学*（一）抗菌药物的耐药性（一）抗菌药物的耐药性（resistance）细菌产生灭活酶或钝化酶细菌产生灭活酶或钝化酶1细菌改变细胞外膜的通透性（细菌改变细胞外膜的通透性（activeefflux）2细菌主动外排抗菌药物细菌主动外排抗菌药物3改变药物作用的靶位蛋白改变药物作用的靶位蛋白4改变叶酸代谢途径改变叶酸代谢途径5l细菌产生灭活酶或钝化酶（细菌产生灭活酶或钝化酶（1）1.-内酰胺酶内酰胺酶青霉素酶青霉素酶头孢菌素酶头孢菌素酶头孢呋辛酶头孢呋辛酶金属金属-内酰胺酶内酰胺酶耐药菌株极少耐药菌株极少耐药菌株为主耐药菌株为主金属金属-内酰胺酶内酰胺酶临床常见：沙雷菌属、类杆菌属、假单胞菌属临
16、床常见：沙雷菌属、类杆菌属、假单胞菌属临床不常见：黄杆菌属、芽孢杆菌属、军团菌属临床不常见：黄杆菌属、芽孢杆菌属、军团菌属质粒介导，传播速度快质粒介导，传播速度快l细菌产生灭活酶或钝化酶（细菌产生灭活酶或钝化酶（2）2.氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、D组链球菌和革兰组链球菌和革兰氏阴性杆菌氏阴性杆菌质粒传播质粒传播3.氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶革兰阴性菌产生革兰阴性菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、腺苷酸转移酶磷酸转移酶、乙酰转移酶、腺苷酸转移酶质粒传播质粒传播l细菌改变细胞外膜的通透性细菌改变细胞外膜的通透性1.细菌细胞壁的障碍
17、细菌细胞壁的障碍2.细菌细胞膜通透性改变细菌细胞膜通透性改变药物药物l细菌主动外排细菌主动外排主动流出泵主动流出泵附加膜蛋白附加膜蛋白外膜通道外膜通道组成主动外排系组成主动外排系l改变靶位蛋白改变靶位蛋白1.细菌细菌改变靶位蛋白与抗菌药改变靶位蛋白与抗菌药的亲和力，的亲和力，使抗菌药不能与其使抗菌药不能与其结合结合2.细菌细菌改变必要靶位蛋白含量，改变必要靶位蛋白含量，使抗菌药结合减少使抗菌药结合减少l改变叶酸代谢途径改变叶酸代谢途径磺胺类药等用量不足或长期应用磺胺类药等用量不足或长期应用，磺胺类药物敏感细菌可改，磺胺类药物敏感细菌可改变叶酸的代谢途径变叶酸的代谢途径产生较多的产生较多的PAB
18、A生成较多二氢叶酸合成酶生成较多二氢叶酸合成酶直接利用外源性叶酸直接利用外源性叶酸最小抑菌浓度最小抑菌浓度（MIC minimal inhabitory concentration）最小杀菌浓度最小杀菌浓度（MBC minimal bactericidal concentration）敏感性判断：敏感性判断：C C血血 5MIC 5MIC 高度敏感高度敏感 C C血血 MIC MIC 中度敏感中度敏感 C C血血 MIC MIC 耐耐 药药*（二）抗菌药物药效学的相关参数（二）抗菌药物药效学的相关参数（二）抗菌药物药效学的相关参数（二）抗菌药物药效学的相关参数累积抑菌百分率曲线累积抑菌百分率曲
19、线以以MICMIC试验中的药物浓度为横坐标，试验中的药物浓度为横坐标，以累积抑菌百分率以累积抑菌百分率为纵坐标绘制曲线，为纵坐标绘制曲线，可比较不同抗菌药物的效价强度可比较不同抗菌药物的效价强度杀菌曲线（杀菌曲线（killingcurve，KC）以药物作用时间为横坐标，以药物作用时间为横坐标，以不同时间的菌落数对数以不同时间的菌落数对数（lgCFU/mllgCFU/ml）为纵坐标绘制曲线，）为纵坐标绘制曲线，是抗菌药物效应动是抗菌药物效应动力学曲线力学曲线FIC=MICA联联/MICA单单+MICB联联/MICB单单0.5协同协同0.51.0相加相加12无关无关2.0拮抗拮抗FIC指数评价联用
20、效果指数评价联用效果联合药敏指数（联合药敏指数（FIC）（1）PAE（post-antibioticeffect）的定义）的定义抗菌药物后效应（抗菌药物后效应（PAE）2004 2004 抗生素与细菌短暂接触后，抗生素与抗生素与细菌短暂接触后，抗生素与细菌靶位持续性结合，细菌靶位持续性结合，引引起细菌非致死性损伤，从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复起细菌非致死性损伤，从而使其靶位恢复正常功能及细菌恢复再生长时间延长再生长时间延长（2 2）PAEPAE学说学说SME：亚亚MIC抑菌作用抑菌作用sub-MICeffect PAME：抗生素后促白细胞效应抗生素后促白细胞效应postantibioti
21、cmacrophageenhancement抗生素与细菌接触后，菌体变形，易被抗生素与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，吞噬细胞识别，并促进并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗生素与白产生抗生素与白细胞协同效应，细胞协同效应，从而使细菌损伤加重，修复时间延长。从而使细菌损伤加重，修复时间延长。（3）按抗菌药物的浓度与）按抗菌药物的浓度与PAE的关系分类的关系分类（1）浓度依赖性）浓度依赖性Concentration-dependence（2 2）时间依赖性）时间依赖性 Time-dependence Time-dependence（
22、4）PAE的临床意义及合理用药设计给药方案设计给药方案最佳给药间隔的确定最佳给药间隔的确定药物浓度药物浓度MIC的时间的时间+PAE的时间的时间联合用药的评价与分析联合用药的评价与分析 两药联合两药联合PAE值值比单用比单用PAE之和之和相加相加无关无关协同协同减少药物单剂量减少药物单剂量延长给药间隔延长给药间隔拮抗拮抗首次接触效应（首次接触效应（thefirst-esposureeffect）防耐药突变浓度（防耐药突变浓度（mutantpreventionconcentration，MPC）突变选择窗（突变选择窗（mutantselectionwindow，MSV）MPC：是指抑制细菌耐药突
23、变株被选择性富集扩增所需的：是指抑制细菌耐药突变株被选择性富集扩增所需的最最低抗菌药物浓度。低抗菌药物浓度。MSV：指指MIC与与MPC之间的浓度范围之间的浓度范围，在此范围内，耐药菌，在此范围内，耐药菌株可以被株可以被选择性富集选择性富集选择指数（选择指数（selection，SI）：）：MPC/MIC，用于比较抗菌药物用于比较抗菌药物诱导突变菌株的能力，诱导突变菌株的能力，SI越大表明抗菌药物诱导产生耐药突变越大表明抗菌药物诱导产生耐药突变菌株的能力越强菌株的能力越强选择性压力（选择性压力（selectionpressure）：）：抗菌药物抗菌药物 -时间曲线上，时间曲线上，低于低于MIC
24、的曲线下面积的曲线下面积三、抗菌药物的三、抗菌药物的三、抗菌药物的三、抗菌药物的PK/PDPK/PDPK/PDPK/PD（一）（一）PK/PDPK/PD及其临床意义及其临床意义抗菌药物的作用靶点不是人体的组织器官，而是致抗菌药物的作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌。病菌。药物药物-人体人体-致病菌致病菌是确定抗菌药物给药方案是确定抗菌药物给药方案的三要素，的三要素，PK/PDPK/PD是决定三要素的重要依据是决定三要素的重要依据1.抗菌药物的抗菌药物的PK主要参数主要参数 血浆半衰期（血浆半衰期（t t1/21/2）；）；表观分布容积（表观分布容积（VdVd）；）；清除率（清除率（CLCL
25、）；）；血药浓度血药浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（AUCAUC）；）；药峰时间（药峰时间（tmaxtmax）；）；药峰浓度（药峰浓度（CmaxCmax）;血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率2.抗菌药物抗菌药物PD的主要参数的主要参数 最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MICMIC）；）；最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBCMBC）；）；抗生素后效应（抗生素后效应（PAEPAE）防耐药突变体选择浓度（防耐药突变体选择浓度（MPCMPC）耐药突变选择窗（耐药突变选择窗（MSWMSW），），MICMIC与与MPCMPC之间的浓度范围之间的浓度范围3.PK/PD综合参数综合参数AUC/MIC（AUIC）：药
26、）：药-时曲线中，时曲线中，MIC以上以上AUC部分部分Cmax/MIC：Cmax与与MIC的比值的比值TMIC：药物的有效时间：药物的有效时间*（二）依据（二）依据PK/PDPK/PD的抗菌药物分类和特点的抗菌药物分类和特点3.3.依据依据PK/PDPK/PD抗菌药物分类抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持与时间有关，但抗菌活性持续时间较长续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与 同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关 时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T T1/21/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮氨基糖苷类、氟
27、喹诺酮类、酮内酯类、两性霉类、酮内酯类、两性霉素素B B、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类、氟胞嘧啶、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC/MIC，Cmax/MICCmax/MIC 主要参数主要参数T TMICMIC和和T T1/21/2主要参数主要参数 T TMICMIC，PAEPAE，T T1/21/2浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物1 1日量日量1 1次次给药给药时间依赖性抗菌药物时
28、间依赖性抗菌药物缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药不增加药物剂量改变给药方法改变给药方法,有助于克服细菌耐药有助于克服细菌耐药4.4.如何将如何将PK/PDPK/PD应用于临床应用于临床5454TMIC（%）的预期值）的预期值5.时间依赖性时间依赖性-内酰胺类内酰胺类 PK/PD参数参数（1）TMIC：4050，临床疗效，临床疗效85以上以上TMIC：6070，最佳细菌学疗效，最佳细菌学疗效给药方案：给药方案：多次给药使多次给药使TMIC的时间延长，达到的时间延长，达到最佳疗效最佳疗效-内酰胺类内酰胺类3g3g，q24hq24h及及1g1g，q8hq8h给药后药时曲线对比给药后药
29、时曲线对比Time（hours）0481216202428324000.1100256.250.39MICSerumConcentration（g/mL）1.561g,q8h3g,q24h56565.5.时间依赖性大环内酯类参数（时间依赖性大环内酯类参数（时间依赖性大环内酯类参数（时间依赖性大环内酯类参数（2 2）致病菌致病菌PAEPAE（h h）化脓性链球菌化脓性链球菌3 3肺炎球菌肺炎球菌3 3肺炎克雷伯氏杆菌肺炎克雷伯氏杆菌2 2结核杆菌结核杆菌5.55.518h18h（克拉霉素）（克拉霉素）时间依赖性且时间依赖性且PAE较长较长6.6.浓度依赖性氨基糖苷类浓度依赖性氨基糖苷类浓度依赖性
30、氨基糖苷类浓度依赖性氨基糖苷类PK/PDPK/PD参数参数参数参数（1 1）氨基糖苷类：氨基糖苷类：Cmax/MIC812PAE：0.757.5h有效率有效率90%耐药突耐药突变菌变菌株株减少减少肾、耳毒性减少肾、耳毒性减少1日一次给药日一次给药mg/L14610Time(hours)012242048162MIC1日一次和日一次和1日日3次给药血药浓度次给药血药浓度6.6.浓度依赖性喹诺酮类药浓度依赖性喹诺酮类药浓度依赖性喹诺酮类药浓度依赖性喹诺酮类药PK/PDPK/PD参数参数参数参数（2 2）可降低细菌外排抗菌药物的能力，延长可降低细菌外排抗菌药物的能力，延长PAE铜绿假单胞菌感染者：铜
31、绿假单胞菌感染者：AUC24/MIC为为100125或更高，可或更高，可获得良好细菌学疗效获得良好细菌学疗效肺炎链球菌引起的下呼吸道感染者肺炎链球菌引起的下呼吸道感染者AUC24/MIC为为2563时，时，良好疗效良好疗效喹诺酮类：喹诺酮类：AUC24/MIC100125或或Cmax/MIC8给药间隔参考给药间隔参考T1/2、PAE1日一次大剂量给药日一次大剂量给药定义：定义：测定患者治疗用药的测定患者治疗用药的血液或其他体液中药物浓度，血液或其他体液中药物浓度，应应用药代动力学原理和方法拟定最佳的适用于不同患者的个体用药代动力学原理和方法拟定最佳的适用于不同患者的个体化给药方案，化给药方案，
32、包括药物剂量、给药间期和给药途径包括药物剂量、给药间期和给药途径目的：目的：提高疗效和降低不良反应，从而达到有效而安全治疗提高疗效和降低不良反应，从而达到有效而安全治疗的目的。的目的。7.7.治疗药物浓度监测治疗药物浓度监测(TDM)(TDM)6060（1 1）定义及目的）定义及目的治疗指数低、毒性反应强、治疗窗窄，个体差异大的药物治疗指数低、毒性反应强、治疗窗窄，个体差异大的药物个体差异：治疗剂量下个体差异：治疗剂量下血药浓度过高血药浓度过高血药浓度过低血药浓度过低中毒反应中毒反应无治疗效果无治疗效果（2 2）TDMTDM的条件的条件6161氨基糖苷类氨基糖苷类万古霉素、去甲万古霉素万古霉素
33、、去甲万古霉素氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氯霉素（新生儿期使用易发生严重毒性反应者）氟胞嘧啶、氟胞嘧啶、SMZSMZ、TMPTMP（肾功能减退时易发生毒性反应者）（肾功能减退时易发生毒性反应者）青青霉霉素素脑脑脊脊液液浓浓度度(确确定定感感染染部部位位有有效效药药物物浓浓度度，防防止止浓浓度度过过高有可能导致中枢神经系统毒性反应）高有可能导致中枢神经系统毒性反应）（3 3）TDMTDM的抗菌药物的抗菌药物6262（4 4）TDMTDM的治疗浓度范围和中毒浓度的治疗浓度范围和中毒浓度(mg/L)(mg/L)药药 物物治疗浓度范围治疗浓度范围可能中毒范围可能中毒范围峰浓度峰浓度谷浓度
34、谷浓度峰浓度峰浓度谷浓度谷浓度庆大、妥布、奈替米星庆大、妥布、奈替米星4 410101 12 212122 2阿米卡星、卡那霉素阿米卡星、卡那霉素151530305 535351010异帕米星异帕米星25253030*5 58 8*氯霉素氯霉素*20205 525255 5万古霉素和去甲万古霉素万古霉素和去甲万古霉素252540405 51010*50501010替可拉宁替可拉宁2525404015152020两性霉素两性霉素B B2 2*不能测定血药浓度时新生，早产儿避免使用；*危机生命感染治疗浓度范围6363峰峰-谷浓度法谷浓度法 峰浓度过高峰浓度过高 减少每日给药总量减少每日给药总量 谷
35、浓度过高谷浓度过高 延长给药间期延长给药间期药物动力学分析方法药物动力学分析方法 两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度两种方法均需在疗程中重复测定峰、谷浓度1 12 2次，如未次，如未达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。达预期结果，可再次调整，直至建立最适宜的给药方案。（5 5）个体化给药方案制定）个体化给药方案制定6464第三节第三节抗菌药物的合理使用抗菌药物的合理使用1、根据、根据病原菌种类病原菌种类及病原菌对及病原菌对药物敏感性药物敏感性选择药物选择药物2、细菌性感染细菌性感染是抗菌药物应用指征是抗菌药物应用指征3、根据药物的作用特点、抗菌谱及体内过程、根据药物的作用特点
36、、抗菌谱及体内过程4、患者的个体情况、患者的个体情况A选择药物的种类选择药物的种类B剂量、给药途径、给药次数剂量、给药途径、给药次数C疗程疗程一、抗菌药物应用基本原则与给药方案制定一、抗菌药物应用基本原则与给药方案制定病因未明的严重感染病因未明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染或单一抗菌药物不能控制的严重感染或/和混合感染和混合感染易产生耐药性的感染易产生耐药性的感染提高抗菌活提高抗菌活降低毒副作用降低毒副作用一般药物不易渗透到感染部位一般药物不易渗透到感染部位1.1.联合应用的情形联合应用的情形二、抗菌药物的联合应用二、抗菌药物的联合应用*2.2.抗菌药物联合使用的评价抗菌药物联合使用
37、的评价FIC=MICA联联/MICA单单+MICB联联/MICB单单0.5协同协同0.51.0相加相加12无关无关2.0拮抗拮抗FICFIC（联合抗菌分数）（联合抗菌分数）FIC指数评价联用效果指数评价联用效果一类为繁殖期杀菌，一类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；如青霉素类、头孢菌素类等；二类为静止期杀菌，二类为静止期杀菌，如氨基苷类、多粘菌素等；如氨基苷类、多粘菌素等；三类为速效抑菌，三类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类等；如四环素类、氯霉素类与大环内酯类等；四类为慢效抑菌剂，四类为慢效抑菌剂，如磺胺类等如磺胺类等3.按照抗菌药物的作用性质分类按照抗菌药物的作用性质分类一
38、类一类二类二类协同作用协同作用一类一类三类三类拮抗作用，拮抗作用，特例特例二类二类三类三类先三类后二类协同作用先三类后二类协同作用三类三类四类四类相加作用相加作用一类一类四类四类先一类后四类无关；先四类后一类，拮抗一类先一类后四类无关；先四类后一类，拮抗一类4.4.常见药物用药组合常见药物用药组合特例：流行性脑膜炎，特例：流行性脑膜炎，PC氯霉素氯霉素提高疗效提高疗效第四节第四节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素一、青霉素类一、青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类三、新型三、新型-内酰胺类内酰胺类1.结构结构：6-APA母核母核2.药动学特点药动学特点3.作用作用：共同的抗菌机制共同的抗菌机制PB
39、P青霉素结合位点青霉素结合位点4.过敏反应过敏反应：完全交叉完全交叉过敏反应过敏反应5.抗菌谱抗菌谱：G+球、球、G+杆、杆、G球球共同特点共同特点一、青霉素类一、青霉素类6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸临床常用青霉素类药物的抗菌活性临床常用青霉素类药物的抗菌活性病原菌青霉青霉素素G G青霉青霉素素V V氨苄氨苄西林西林苯唑苯唑西林西林哌拉哌拉西林西林替卡替卡西林西林美西美西林林替莫替莫西林西林G G+球菌球菌金黄葡萄球菌金黄葡萄球菌-+-+化脓性链球菌化脓性链球菌+-肺炎链球菌肺炎链球菌+-粪肠球菌粪肠球菌+-+-G G-细菌细菌大肠埃希菌大肠埃希菌-+-+克雷伯菌属克雷伯菌属-+-+肠杆菌属肠
40、杆菌属-+粘质沙雷菌粘质沙雷菌-+铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌-+-流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌-+-+-+奈瑟淋球菌奈瑟淋球菌+-+-+-+脆弱类杆菌脆弱类杆菌-+-7373变态反应：变态反应：过敏性休克的急救过敏性休克的急救毒性反应：毒性反应：青霉素脑病青霉素脑病赫氏反应（吉海反应）：赫氏反应（吉海反应）：治疗梅毒时症状加剧治疗梅毒时症状加剧二重感染二重感染水、电解质紊乱：羧苄青霉素水、电解质紊乱：羧苄青霉素（双钠盐）（双钠盐）长效制剂长效制剂可引发血管栓塞而导致精神错乱，紫绀，癫痫发作可引发血管栓塞而导致精神错乱，紫绀，癫痫发作不良反应不良反应反射亢进、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等，称之反射亢进
41、、知觉障碍、幻觉、抽搐、昏睡等，称之“青霉素脑病青霉素脑病”药物相互作用药物相互作用不宜与不宜与快速抑菌药（氯霉素、四环素类、红霉素）快速抑菌药（氯霉素、四环素类、红霉素）合用合用与氨基糖苷类合用与氨基糖苷类合用与碱酸性药物合用与碱酸性药物合用与细胞色素与细胞色素C合用合用与盐酸普鲁卡因、去甲肾上腺素、酚妥拉明合用与盐酸普鲁卡因、去甲肾上腺素、酚妥拉明合用与丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛合用与丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛合用特征药物特征药物青霉素青霉素：耐酸，不耐酶，可口服：耐酸，不耐酶，可口服苯唑青霉素（新青霉素苯唑青霉素（新青霉素）：耐酸，耐酶）：耐酸，耐酶氨苄青霉素（氨苄西林）：不耐酸，吸收度
42、尚可氨苄青霉素（氨苄西林）：不耐酸，吸收度尚可复方制剂：氨苄西林复方制剂：氨苄西林/青霉烷砜青霉烷砜哌拉西林、替卡西林：对假单孢菌有杀灭作用哌拉西林、替卡西林：对假单孢菌有杀灭作用阿莫西林（羟氨苄青霉素）阿莫西林（羟氨苄青霉素）复合制剂复合制剂：奥格门汀奥格门汀（阿莫西林（阿莫西林/克拉维酸钾克拉维酸钾）强力阿莫仙强力阿莫仙：po（阿莫西林（阿莫西林/克拉维酸钾克拉维酸钾：250/125mg）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有效）有效舒他西林舒他西林（阿莫西林（阿莫西林/舒巴克坦舒巴克坦）羧苄青霉素（卡比西林）羧苄青霉素（卡比西林）：抗假单孢作用强，对耐甲氧西：
43、抗假单孢作用强，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（林金黄色葡萄球菌（MRSA）无效）无效特征药物特征药物二、头孢菌素类二、头孢菌素类共同特点共同特点 耐酸耐酸耐青霉素酶耐青霉素酶作用机理与青霉素相同作用机理与青霉素相同不良反应少不良反应少过敏反应低过敏反应低7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）1、影响抗菌谱；、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性；、影响对酶的稳定性；3、影响抗菌效力；、影响抗菌效力；4、影响药动学和药效学、影响药动学和药效学*分类及代表药物分类及代表药物一代：一代：头孢噻吩头孢噻吩头孢氨苄头孢氨苄头孢拉啶头孢拉啶头孢唑啉头孢唑啉二代：二代：头孢呋新头孢呋新头孢克罗头孢克罗头孢孟
44、多头孢孟多三代：三代：头孢他啶头孢他啶头孢曲松头孢曲松头孢噻肟头孢噻肟头孢地嗪头孢地嗪四代：头孢吡肟四代：头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗头孢利定头孢利定头孢菌素类头孢菌素类 抗抗G+G+球菌球菌 抗抗G-G-杆菌杆菌 酶稳定性酶稳定性第一代头孢菌素第一代头孢菌素 头孢唑啉头孢唑啉第二代头孢菌素第二代头孢菌素 头孢呋辛（西力欣）头孢呋辛（西力欣）第三代头孢菌素第三代头孢菌素 头孢噻肟（凯福隆）头孢噻肟（凯福隆）头孢哌酮（先锋必）头孢哌酮（先锋必）头孢三嗪（罗氏芬）头孢三嗪（罗氏芬）头孢他啶（复达欣）头孢他啶（复达欣）第四代头孢菌素第四代头孢菌素 头孢吡肟（马斯平）头孢吡肟（马斯平）弱弱弱弱弱弱强强强强
45、强强抗菌特点抗菌特点强强各代头孢菌素抗菌活性比较各代头孢菌素抗菌活性比较病原菌病原菌第一代药第一代药第二代第二代第三代第三代第四代第四代头孢头孢氨苄氨苄头孢头孢唑林唑林头孢头孢克罗克罗头孢头孢呋新呋新头孢头孢西丁西丁头孢头孢噻肟噻肟头孢头孢他定他定头孢头孢吡肟吡肟金葡萄金葡萄+化脓链球菌化脓链球菌+肺炎链球菌肺炎链球菌+粪肠球菌粪肠球菌-大肠埃希菌大肠埃希菌+克雷伯菌属克雷伯菌属+肠杆菌属肠杆菌属-+粉质沙雷菌粉质沙雷菌-+流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌+淋球菌淋球菌-+-+不动杆菌属不动杆菌属-+铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌-+嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌-+拟杆菌拟杆菌-+-与与-内酰胺类抗生素
46、合用内酰胺类抗生素合用与万古霉素合用与万古霉素合用与丙磺舒合用与丙磺舒合用肾毒性药物合用可加重肾损害肾毒性药物合用可加重肾损害与乙醇合用可产生与乙醇合用可产生“醉酒样反应醉酒样反应”尤以尤以头孢哌头孢哌酮酮最为明显最为明显药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用t1/22h：给药给药1次次/日，日，12g/次，次，TMIC12h（头孢替坦、（头孢替坦、头孢尼西）头孢尼西）24h（头孢曲松）（头孢曲松）t1/212h：给药给药1次次/（8或或12h）（头孢他啶、头孢唑啉）（头孢他啶、头孢唑啉）t1/20.51h：给药给药1次次/（46h）TMIC：4050，临床疗效，临床疗效85以上以上
47、亚胺培南、美罗培南亚胺培南、美罗培南对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，且活性，且PAE较长，可采用给药较长，可采用给药1次次/（12或或24h）三、三、-内酰胺类根据内酰胺类根据PK/PC制订给药方案制订给药方案第五节第五节氨基糖苷类氨基糖苷类水溶性好，水溶性好，性质稳定；性质稳定；抗菌谱广；抗菌谱广；药动学特点药动学特点细菌对不同品种之间有部分或完全性细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药；交叉耐药；血清蛋白结合率低，大多低于血清蛋白结合率低，大多低于1010；胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾以原形排出；胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾以原形排出
48、；具有不同程度具有不同程度肾毒性和耳毒性肾毒性和耳毒性，并可有并可有对神经肌肉接头的阻对神经肌肉接头的阻滞作用。滞作用。8585共同特点共同特点奈替米星：对绿脓杆菌的作用强于庆大霉素，用于烧伤感染等奈替米星：对绿脓杆菌的作用强于庆大霉素，用于烧伤感染等大观霉素：对产酶及非产酶淋球菌有强大杀伤作用大观霉素：对产酶及非产酶淋球菌有强大杀伤作用代表药物代表药物抗菌谱抗菌谱临床临床应用应用8888氨基苷氨基苷类对类对酶酶的的稳稳定性与不良反定性与不良反应应比比较较1.1.对对AGAG过敏的患者禁用过敏的患者禁用2.AG2.AG均具均具肾毒性、耳毒性和神经肌肉阻滞肾毒性、耳毒性和神经肌肉阻滞作用作用3.
49、3.肾功能减退患者应用本类药物肾功能减退患者应用本类药物4.4.新生儿、婴幼儿、老年患者新生儿、婴幼儿、老年患者应尽量避免使用本类药物应尽量避免使用本类药物5.5.妊娠期、妊娠期、哺乳期哺乳期患者应避免使用。患者应避免使用。6.6.不宜与肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞药物或不宜与肾毒性、耳毒性、神经肌肉阻滞药物或强利尿剂强利尿剂合用合用7.7.本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起本类药物不可用于眼内或结膜下给药，因可能引起黄斑坏死黄斑坏死注意事项注意事项8989给药给药1次次/日日Cmax/MIC810，临床疗效率，临床疗效率90以上以上中枢神经系统感染、感染性心内膜炎等，多次给药中枢神
50、经系统感染、感染性心内膜炎等，多次给药/日日氨基糖苷类氨基糖苷类PK/PC制订给药方案制订给药方案第六节第六节大环内酯类大环内酯类主要作用于需氧主要作用于需氧GPCGPC、GNCGNC、弯曲菌属和厌氧球菌及军团菌属、支原、弯曲菌属和厌氧球菌及军团菌属、支原体属、衣原体属、脲原体属等体属、衣原体属、脲原体属等对金葡菌等对金葡菌等GPCGPC具具PAEPAE细菌对不同品种之间存在不完全交叉耐药细菌对不同品种之间存在不完全交叉耐药血药浓度较低，血药浓度较低，组织浓度相对较高组织浓度相对较高主要经胆汁排泄，存在肝肠循环主要经胆汁排泄，存在肝肠循环适用于上述病原体所致的适用于上述病原体所致的RTIRTI