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1、心力衰竭相关的新标志物 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望n n心力衰竭已成为心血管医生最大和最后的战场。n n尽管心力衰竭的治疗已有了很大的进步，但其发病率和死亡率仍居高不下，对临床医生来说面临的挑战是巨大的。n n与心力衰竭相关的新标志物研究可能对将来心力衰竭的治疗提供一定的帮助。HMGB与心力衰竭与心力衰竭n n高迁移率族蛋白（high mobility group protein，HMG）是一系列染色质相关蛋白，广泛存在于真核生物细胞中，含量丰
2、富，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中的高迁移率而得名。n nHMGB原为HMG-1/-2,因其特征性结构域HMG-box，在2001年被重新命名并沿用至今，是HMG的3个亚族之一。HMGB1 HMGB1HMGB1（high mobility group high mobility group box-1box-1）是）是）是）是HMGBHMGB家族成员，由坏死家族成员，由坏死家族成员，由坏死家族成员，由坏死细胞被动释放或免疫细胞主动分泌细胞被动释放或免疫细胞主动分泌细胞被动释放或免疫细胞主动分泌细胞被动释放或免疫细胞主动分泌至胞外，通过至胞外，通过至胞外，通过至胞外，通过RAGERAGE（晚期糖基化
3、终（晚期糖基化终（晚期糖基化终（晚期糖基化终产物受体）及其信号通路，可诱导产物受体）及其信号通路，可诱导产物受体）及其信号通路，可诱导产物受体）及其信号通路，可诱导炎性因子（炎性因子（炎性因子（炎性因子（TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6）及）及）及）及黏附分子（黏附分子（黏附分子（黏附分子（VCAM-1VCAM-1、ICAM-1ICAM-1）转）转）转）转录，引发大量炎症介质释放。这被录，引发大量炎症介质释放。这被录，引发大量炎症介质释放。这被录，引发大量炎症介质释放。这被认为是心力衰竭时心肌炎症的致病认为是心力衰竭时心肌炎症的致病认为是心力衰竭时心肌炎症的致病认为是心力衰
4、竭时心肌炎症的致病机制之一。机制之一。机制之一。机制之一。国际上对国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究与心力衰竭相关性的研究n nKohnoKohno等发现，血清等发现，血清HMGB1HMGB1峰值水平和心梗后峰值水平和心梗后6 6个个月时血浆月时血浆BNPBNP水平正相关，升高的水平正相关，升高的HMGB1HMGB1参与了参与了梗死后炎性反应和左心室重构。梗死后炎性反应和左心室重构。n nCirilloCirillo等发现，心梗后等发现，心梗后3 3天内的病人体内血清天内的病人体内血清HMGB1HMGB1与左心室舒张末期容积与左心室舒张末期容积(LVEDV)(LVEDV)成正相关，成正相
5、关，与左心室射血分数与左心室射血分数(LVEF)(LVEF)成反比。成反比。这些研究提示这些研究提示HMGB1与心梗后心力衰竭与心梗后心力衰竭的发生可能密切相关。的发生可能密切相关。国际上对国际上对HMGB1与心力衰竭相关性的研究与心力衰竭相关性的研究n nHiroyuki NaruseHiroyuki Naruse等人报道，在一组年龄、等人报道，在一组年龄、BNPBNP值、值、白细胞计数和白细胞计数和C C反应蛋白都无明显差异，反应蛋白都无明显差异，NYHANYHA分分级级3-43-4级的慢性心衰病人中，伴有级的慢性心衰病人中，伴有HMGB1HMGB1升高组升高组（0.3ng/ml0.3ng
6、/ml）在）在1919个月的观察期内心血管事件发生个月的观察期内心血管事件发生率率(死亡或心功能恶化死亡或心功能恶化)明显高于不伴有明显高于不伴有HMGBIHMGBI升升高组。高组。提示我们提示我们HMGB1可能成为预测慢性心可能成为预测慢性心衰病人预后的新型指标。衰病人预后的新型指标。我们的研究我们的研究Ling Jie Wang,Lin Lu,Feng Ru Zhang,Qiu Jing Chen,Raffaele De Caterina,and Wei Feng Shen.Increased serum high-mobility group box-1 and cleaved rece
7、ptor for advanced glycation endproducts levels and decreased endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts levels in diabetic and non-diabeticpatients with heart failure.在伴或不伴有糖尿病的心力衰竭患者中，升高的血清HMGB1和cRAGE(糖基化终产物裂解受体）水平及降低的esRAGE（糖基化终产物内源分泌性受体）水平研究。成果已发表在2011年4月出版的European Journal
8、of Heart Failure上。我们的研究我们的研究n n我们的研究对象包括我们的研究对象包括149149名缺血性心肌病患者及名缺血性心肌病患者及198198名扩张性心肌病患者，名扩张性心肌病患者，LVEFLVEF均均45%45%。n n在这在这347347名心衰患者中，名心衰患者中，125125例伴有例伴有2 2型糖尿病，型糖尿病，222222例不伴有糖尿病。例不伴有糖尿病。从柱状图可以看出，无论是否伴有糖尿病，只要患从柱状图可以看出，无论是否伴有糖尿病，只要患者发生心力衰竭，其血清者发生心力衰竭，其血清HMGB1水平均高于对照组，水平均高于对照组，差异均有统计学意义（差异均有统计学意义
9、（P均均0.001)。我们的研究我们的研究 我们还发现：心力衰竭患者中升高的HMGB1水平，与LVEDV、LVESV和NT-proBNP水平呈正相关，与LVEF呈负相关（r分别=0.267、0.321、0.497和-0.461，P均0.001)。HMGB1可可以作为评价心衰患以作为评价心衰患者心功能及临床预者心功能及临床预后的一种指标。后的一种指标。关于关于HMGB1作用的争议作用的争议n n除促炎作用外，近年来，有研究显示除促炎作用外，近年来，有研究显示胞外HMGB1与组织修复、血管再生相关。高HMGB1水平能抑制心肌梗死鼠类左室重构，加强其血管再生，恢复心功能并最终改善预后。但也有与之相反
10、的报道，高HMGB1增强炎症应答，使心功能恶化，给予HMGB1拮抗剂则能减弱上述有害作用。nTzeng HP等人发现HMGB1对心肌细胞可能起抑制因子的作用。离体的心肌细胞暴露在HMGB1中（100ng/m1），5分钟内就能导致肌原纤维收缩力下降70。虽然HMGB1能显著抑制心肌细胞收缩，但其降低了损伤心肌对能量的需求，防止已受损、缺乏ATP的心肌细胞发生坏死。从这个角度考虑，其心肌抑制作用具有积极的意义。n心衰患者中HMGB1水平升高已是共识，但其作用仍不清楚，在治疗中究竟该给予增强还是拮抗，还需要进一步研究。HMGB2与心力衰竭与心力衰竭n nHMGB2HMGB2与与HMGB1HMGB1同
11、是同是HMGBHMGB家族成员，但对家族成员，但对其的关注和研究都比较其的关注和研究都比较少。少。n nHMGB2HMGB2主要由主要由3 3个结构个结构域构成：域构成：2 2个与个与HMGB1 HMGB1 99%99%同源的同源的HMG-boxHMG-box，是是DNADNA结合结构域，结合结构域，1 1个个C C端结构域，介导与端结构域，介导与其他蛋白质的相互作用。其他蛋白质的相互作用。HMGB2与心力衰竭与心力衰竭n n我们在动物实验中发现，HMGB2往往与HMGB1伴随出现。介于HMGB1与心力衰竭的关系，我们对HMGB2做了一些研究。n n我们初步入选了403例心力衰竭患者，LVEF
12、均45%，以65名正常人为对照，测定他们的血清HMGB2值进行统计分析。HMGB2与心力衰竭与心力衰竭 与正常组（Control）相比，心衰组（HF）血清HMGB2水平明显升高，差异有统计学意义（P=0.000）。HMGB2与心力衰竭与心力衰竭 我们制作心肌梗死大我们制作心肌梗死大鼠模型，用以研究收缩鼠模型，用以研究收缩性心力衰竭情况下心肌性心力衰竭情况下心肌组织中组织中HMGB2HMGB2的表达。的表达。蛋白免疫印迹（蛋白免疫印迹（Western Western BoltBolt）结果显示，心力衰）结果显示，心力衰竭大鼠心肌组织中的竭大鼠心肌组织中的HMGB2HMGB2表达有明显升高表达有明
13、显升高趋势，是否有统计学差趋势，是否有统计学差异有待增加标本量后进异有待增加标本量后进一步研究。一步研究。HMGB与心力衰竭与心力衰竭 HMGB HMGB家族是分子生物学研究的热点，冠心家族是分子生物学研究的热点，冠心病、心力衰竭等都与之相关。根据已有的文献报病、心力衰竭等都与之相关。根据已有的文献报道，其成员道，其成员HMGB1HMGB1作为一种新的心衰相关因子，作为一种新的心衰相关因子，可能具有等同可能具有等同BNPBNP那样的诊断和预测意义，其评那样的诊断和预测意义，其评估预后的价值，还需要长期的随访研究证据支持。估预后的价值，还需要长期的随访研究证据支持。进一步研究进一步研究HMGB1
14、HMGB1在心力衰竭中的作用，将可能在心力衰竭中的作用，将可能推动心衰治疗的革新。推动心衰治疗的革新。HMGB HMGB成员成员HMGB2HMGB2还是一个相对未知的因子，还是一个相对未知的因子，根据我们的初步研究，其与心力衰竭的相关性不根据我们的初步研究，其与心力衰竭的相关性不亚于亚于HMGB1HMGB1，更进一步的研究正在进行中。，更进一步的研究正在进行中。S100蛋白简介蛋白简介n n因其在硫酸铵中100%饱和度溶解而故名n n最大的EF手型Ca2+结合蛋白超家族n n分子量在1012kD的低分子量钙结合蛋白n n氨基酸序列在脊椎动物中高度保守n n目前共发现有21个成员n n除S100
15、G之外，其他所有的S100蛋白均以二聚体的形式发挥作用n n钙稳态钙稳态n n细胞生长、分化细胞生长、分化n n细胞骨架的运动细胞骨架的运动n n能量代谢能量代谢n nS100S100蛋白蛋白S100蛋白的生物学作用蛋白的生物学作用神经元神经元心血管、肾脏心血管、肾脏心力衰竭心力衰竭S100B的研究现状的研究现状S100BS100BRAGERAGES100B及其配体及其配体S100B主要通过与高级糖基化终产物受体（RAGE）相互作用而介导不同的生物学效应S100B-RAGE与心梗后心衰与心梗后心衰缺血性心脏病大鼠心肌S100B及RAGE表达均上调我们的工作我们的工作n n入选242名缺血性心脏
16、病患者(LVEF45%)n n测定血清S100B蛋白浓度n n随访终点事件(包括全因死亡、难治性心衰多次再入院、心脏移植)的发生率结果结果n nCHF患者血清S100B水平显著高于正常对照组，且与TNF-、hsCRP的变化一致n nS100B水平在CHF合并肾功能受损时升高最为明显n nS100B水平与CHF患者的LVEF呈负相关，与LVEDV、NT-proBNP水平呈正相关n nS100B水平与肾功能受损者的eGFR呈负相关无无无无MCEMCE生存率生存率生存率生存率 (n=174)(n=174)多次再入院多次再入院多次再入院多次再入院 (n=48)(n=48)全因死亡全因死亡全因死亡全因死
17、亡 (n=20)(n=20)P P 值值值值S100B(pg/mL)S100B(pg/mL)75.228.675.228.679.726.879.726.8114.339.8114.339.8*,*,0.0030.003NT-NT-proBNP(pg/mL)proBNP(pg/mL)3495.7540.93495.7540.92837.0587.32837.0587.37328.82274.07328.82274.0*,*,0.0730.073hsCRP(mg/L)hsCRP(mg/L)7.231.117.231.115.121.695.121.6911.425.2211.425.220.47
18、5 0.475 TNF-(pg/mL)TNF-(pg/mL)53.017.553.017.555.624.655.624.665.029.665.029.60.3420.342平均随访时间平均随访时间12.9 2.7个月个月发生及未发生终点事件的发生及未发生终点事件的CHFCHF患者患者血清血清S100BS100B和其他测定指标的比较和其他测定指标的比较处于处于S100BS100B上、下四分位数水平患者的无上、下四分位数水平患者的无MCEMCE生存率比较生存率比较A A、B B、C C分别代表血清分别代表血清S100BS100B水平在水平在55.5pg/mL98.7pg/mL98.7pg/mL
19、。A A和和C C所代表的患者无所代表的患者无MCEMCE生存率存在显著性差异（生存率存在显著性差异（P=0.032P=0.032）。生存曲线生存曲线变变变变量量量量比比比比值值值值比比比比(95%(95%可信度区可信度区可信度区可信度区间间间间)P P 值值值值校正校正校正校正传统传统传统传统危危危危险险险险因素的多因素回因素的多因素回因素的多因素回因素的多因素回归归归归分析分析分析分析(Model I)(Model I)性性性性别别别别(女女女女)1.296(0.281-5.966)1.296(0.281-5.966)0.740 0.740 年年年年龄龄龄龄(岁岁岁岁,SD),SD)0.8
20、29(0.504-1.362)0.829(0.504-1.362)0.459 0.459 体重指数体重指数体重指数体重指数(SD)(SD)0.441(0.231-0.841)0.441(0.231-0.841)0.0130.013 高血高血高血高血压压压压2.891(0.877-9.532)2.891(0.877-9.532)0.081 0.081 收收收收缩压缩压缩压缩压(mmHg,SD)(mmHg,SD)0.662(0.336-1.304)0.662(0.336-1.304)0.2330.233舒舒舒舒张压张压张压张压(mmHg,SD)(mmHg,SD)0.986(0.522-1.864)
21、0.986(0.522-1.864)0.965 0.965 尿素氮尿素氮尿素氮尿素氮(mmol/L)(mmol/L)1.158(0.734-1.825)1.158(0.734-1.825)0.5290.529肌肌肌肌酐酐酐酐(mol/L,SD)(mol/L,SD)2.160(1.262-3.699)2.160(1.262-3.699)0.005 0.005 尿酸尿酸尿酸尿酸(mol/L,SD)(mol/L,SD)1.720(1.082-2.736)1.720(1.082-2.736)0.022 0.022 甘油三甘油三甘油三甘油三酯酯酯酯(mmol/L)(mmol/L)1.441(0.789-
22、2.632)1.441(0.789-2.632)0.235 0.235 总总总总胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇(mmol/L)(mmol/L)0.571(0.303-1.078)0.571(0.303-1.078)0.084 0.084 校正校正校正校正传统传统传统传统危危危危险险险险因素与因素与因素与因素与S100BS100B等指等指等指等指标标标标的多因素回的多因素回的多因素回的多因素回归归归归分析分析分析分析(Model II)(Model II)体重指数体重指数体重指数体重指数(SD)(SD)0.976(0.319-2.984)0.976(0.319-2.984)0.966 0.966 肌肌
23、肌肌酐酐酐酐(mol/L,SD)(mol/L,SD)1.488(0.545-4.062)1.488(0.545-4.062)0.438 0.438 尿酸尿酸尿酸尿酸(mol/L,SD)(mol/L,SD)1.995(1.070-3.717)1.995(1.070-3.717)0.030 0.030 NT-proBNP(pg/mL,2SD)NT-proBNP(pg/mL,2SD)3.418(1.160-10.077)3.418(1.160-10.077)0.026 0.026 S100B(pg/mL,SD)S100B(pg/mL,SD)1.743(1.068-2.843)1.743(1.068-
24、2.843)0.026 0.026 hsCRP(mg/L)hsCRP(mg/L)1.052(0.870-1.272)1.052(0.870-1.272)0.598 0.598 TNF-(pg/mL,SD)TNF-(pg/mL,SD)3.362(1.363-8.296)3.362(1.363-8.296)0.009 0.009 多因素多因素LogisticLogistic回归回归n n校正因素：年龄、性别、BMI、LVEF、NYHA心功能分级、高血压病史、是否合并RI及血清S100B水平。n n血清血清S100BS100B水平升高与水平升高与MCEMCE发生率显著相关发生率显著相关 （RR=1.738RR=1.738；P=0.030P=0.030）n n其他与MCE发生率相关的因素为RI （RR=2.316RR=2.316；P=0.028P=0.028）COX回归回归CHF患患者者血血清清S100B水水平平升升高高结论结论