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1、心力衰竭心脏再同步治疗CRTCRTD适应证的演变和拓展 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望心力衰竭流行病学患病总数 全球心力衰竭患病人数高达2250万,且每年新增病例数200万。在美国，大约有400-500万心衰患者。每年新增加40-70万患者1.Consensus Recommendations for the Management of Chronic Heart Failure,American Journal of Cardiology,199
2、9;83(2A):2A.中国成人患病率为中国成人患病率为:0.9%在西方国家，心衰患病率在1.52%之间。估计中国心衰总人数约为估计中国心衰总人数约为 400万万 男性男性 0.7%;女性女性 1.0%北中国：北中国：1.4%;南中国：南中国：0.5%城市人口城市人口:1.1%;农村人口农村人口:0.8%心衰流行病学心衰流行病学中华心血管病杂志中华心血管病杂志中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2003 31 2003 31（1)1)：3-63-6充血性心力衰竭患者心脏非同步表现Atrio-Atrio-ventricularventricularInter-Inter-ventricularve
3、ntricularIntra-Intra-ventricularventricularCazeau,et al.PACE 2003;26Pt.II:137143 心脏起搏治疗充血性心力衰竭心脏起搏治疗充血性心力衰竭 应用最佳的药物治疗，仍不能改变相当数量患者心动能衰竭进行性加重，近年来，心脏起搏治疗充血性心衰的 实验和临床研究取得了进展，为治疗心 衰开创了新的途径，展示了希望。1998年起搏治疗心衰适应证依据1长PR间期的患者多数受益长期疗效有限NishimuraNishimuraAuricchioAuricchioLindeLinde等人的研究等人的研究DDD起搏短AV间期LV1998年AC
4、C/AHA适应证I I类适应证类适应证 合并窦房结功能不全或房室阻滞合并窦房结功能不全或房室阻滞(C)(C)IIII类适应证类适应证类适应证类适应证（略）（略）u IIa：无无u IIb IIb：药物治疗无效的症状性扩张型心肌病，伴随药物治疗无效的症状性扩张型心肌病，伴随 PRPR间期延长，起搏证实即刻血流动力学改善间期延长，起搏证实即刻血流动力学改善(C)(C)120022002年年NASPE报告报告否定其疗效否定其疗效CRT治疗随机临床试验治疗随机临床试验 实际 计划计划2002年ACC/AHA/NASPE关于心脏再同步治疗适应证(IIa)充血性心力衰竭患者NYHA分级III IV级，伴有
5、心室内传导阻滞，QRS130ms,LVEDD55mm,LVEF35%,心脏再同步治疗与对照组比较，所有原心脏再同步治疗与对照组比较，所有原因死亡率下降因死亡率下降36%36%二级研究终点（所有原因死亡率）二级研究终点（所有原因死亡率）欧洲心脏病学会关于CRT适应证(2005年)2005年5月，欧洲心脏病学会公布了新的慢性心力衰竭诊断与治疗指南将心室脏再同步化治疗（CRT）列入慢性心力衰竭伴心室收缩不同步患者的 类适应证；射血分数降低合并心室不同步（QRS宽度120ms）的患者在最佳药物治疗后仍有症状（NHYA-级）时可接受心脏再同步化双心室起搏治疗.美国ACC/AHA关于CRT治疗适应症（20
6、05）I类 凡是符合以下条件的此类患者应该得到心脏再同步治疗，除非有禁忌症：LVEF=35%，窦性节律，尽管使用了指南推荐的、最佳的药物治疗，纽约心功能III级或不必卧床的IV级症状，心脏不同步，目前QRS波群宽于0.12秒。（证据水平A）2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置年心脏节律异常装置治疗指南治疗指南CRT/CRTD适应症：I类类最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合LVEF35%、QRS时限120ms、窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：A）心脏再同步治疗适应证拓展(一)CRT CRT-D心衰临床试验中的猝死危险 研究研究H
7、F 程度程度对照组对照组(n)治疗组治疗组(n)总死亡率降低总死亡率降低对照组中对照组中猝死占总猝死占总死亡率比死亡率比例例治疗组中治疗组中猝死占总猝死占总死亡率比死亡率比例例MERIT-HF1(Metoprolol)II,III,IV2001199034%60%54%BEST2(Bucindolol)III,IV1354135410%45%44%CIBIS-II3(Bisoprolol)III,IV1320132734%36%31%CARVEDILOL(US)4II,III,IV39869665%48%54%RALES5III,IV84188230%28%29%1 MERIT-HF Inve
8、stigators.Lancet.1999;353:2001-2007.4 Packer M.N Engl J Med.1996;334:1349-1355.2 BEST Investigators.N Engl J Med.2001;344:1659-1667.5 Pitt B.N Engl J Med.1999;341:709-717.3 CIBIS-II Investigators.Lancet.1999;353:9-13.心脏猝死心脏猝死 42%HF 恶化恶化36%其他心血管死亡其他心血管死亡SCD 是心血管死亡的首要原因 (选择的选择的 HFHF临床研究对照组的死亡原因临床研究对照组
9、的死亡原因 *)*)Publications reporting all-cause mortality,CV death,SCD,death by progression of HF(N=20728 pts,control groups,16 studies)Consensus,Solvd T,Solvd P,Save,Aire,Trace,Rales,Ephesus,Cibis,US Carvedilol,Merit HF,Cibis II,Best,Capricorn,Copernicus,Comet2005年ACC/AHA/ESC心力衰竭指南 ICD/CRT 治疗建议ICDCRT缺血性
10、心肌病 非缺血性心肌病 LV Dysfunction(30-35%)(120ms CRT-D(ESC guideline 2005)植入植入ICD合并双心室起搏合并双心室起搏(CRT-D)可以考虑用于下述有持久症状的重度心可以考虑用于下述有持久症状的重度心衰衰患者以降低死亡率和发病率：纽约心功能分级患者以降低死亡率和发病率：纽约心功能分级III-IV级，伴级，伴LVEF120毫秒（毫秒（IIa类，证据水平类，证据水平B）ICD治疗被推荐用于改善下述患者生存率：心脏猝死后，或有持续性的室治疗被推荐用于改善下述患者生存率：心脏猝死后，或有持续性的室速，伴有左室收缩功能下降（速，伴有左室收缩功能下降
11、（I类，证据水平类，证据水平A）对于以下经过选择的有症状的患者植入对于以下经过选择的有症状的患者植入ICD以减少心脏猝死是合理的：以减少心脏猝死是合理的：LVEF30-35%，非心肌梗塞后，非心肌梗塞后40天内，经最优化的药物治疗（包括适当天内，经最优化的药物治疗（包括适当的的ACEI，ARB，阻滞剂，和必要时醛固酮受体拮抗剂）阻滞剂，和必要时醛固酮受体拮抗剂）（I类，证据水类，证据水平平A）2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置年心脏节律异常装置治疗指南治疗指南CRT/CRTD的指南描述如下：I类类最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合LVEF35%
12、、QRS时限120ms、窦性心律者应植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：A）US Implant in 2005Total ICD and CRT-D implants=187,000CRT-D 33%CRT适应证的拓展适应证的拓展(二二)（二）（二）心力衰竭合并房颤患者CRT治疗治疗 中重度心力衰竭患者的房颤发生率为25%50%，但CRT的随机试验多局限于窦性心律的患者。PAVE临床试验临床试验 LV based Cardiac Stimulation Post AV node Ablation Evaluation总共入选总共入选252例患者，房室结消融后随机分例患者，房室结消融后随机
13、分为双心室起搏组（为双心室起搏组（146例）和右心室起搏组例）和右心室起搏组（106例）。例）。由于由于21例植入双心室起搏器失败，最终例植入双心室起搏器失败，最终116例入选双心室起搏组。例入选双心室起搏组。116例例Biv组、组、89例例Rv组患者的数据可供分析。组患者的数据可供分析。结结 果果结结 论论 慢性房颤患者房室结消融后，双心室起搏对心功能慢性房颤患者房室结消融后，双心室起搏对心功能的改善明显优于右室起搏。的改善明显优于右室起搏。接受双心室起搏治疗的左室功能不良患者（接受双心室起搏治疗的左室功能不良患者（EF 45%45%或或NHYA/NHYA/级）级）收益最大，表现为收益最大，
14、表现为6分钟步行距离的增分钟步行距离的增加和生活质量的改善。加和生活质量的改善。随访至随访至6个月时，双心室起搏组的心功能良好；右室个月时，双心室起搏组的心功能良好；右室 起搏组心功能呈现恶化趋势。起搏组心功能呈现恶化趋势。MILOS 研究Multicentre Longitudinal Observational Study Gasparini M et al.JACC.2006;48:734-43.AVJ ablation+CRT MILOS STUDY房颤心律房颤心律（243例）例）窦性心律窦性心律（1042例）例）药物控制心室率药物控制心室率+CRT（125例）例）房室结消融组房室结消
15、融组+CRT（118例）例）1285例HF患者随访随访3434（10-4010-40）月）月MILOS 研究结果This figure presents sequential changes of left ventricular ejection fraction(A),exercise capacity(functional capacity score)(B),and changes in left ventricular end-systolic volume(C)in patients with sinus rhythm(SR)and atrial fibrillation(AF)w
16、ith and without atrioventricular junction(AVJ)ablation.Significance values within the single groups are given in Tables 2 and 4.Also included(D)below the legend are the total number of patients reaching the different follow-up visits and the number of deaths that occurred in the time interval since
17、last follow-up.MILOS 研究结果窦律组与房颤组患者窦律组与房颤组患者远期生存率相近远期生存率相近 (HR 0.90,P=0.64)(HR 0.90,P=0.64)房颤组结果房颤组结果l与药物控制心室率组与药物控制心室率组+CRT+CRT相比，相比，房室结消融房室结消融+CRT+CRT组，远期生存率明显改善组，远期生存率明显改善l生存率改善的主要原因是生存率改善的主要原因是 减少心力衰竭性死亡减少心力衰竭性死亡 高比例的双室起搏比并非CRT有效的必需条件，“假性融合波”被CRT误认为“双室起搏夺获”而且，快频率AF，特别是在运动时可引起双室起搏失夺获 为克服上述缺陷，达到真正的
18、100%双室夺获，只有进行AVJAVJ消融消融MILOS 研究提示2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置年心脏节律异常装置治疗指南治疗指南IIa类类最佳药物治疗基础上NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者，符合LVEF35%、QRS时限120ms但系心房颤动节律者可考虑植入有/无ICD功能的CRT（证据水平：B）CRT适应证的拓展适应证的拓展(三三)（三）已植入起搏器患者CRT治疗近近50年来的心脏起搏循证医学结论年来的心脏起搏循证医学结论对生理性起搏有了再定义：对生理性起搏有了再定义：传统右室心尖部起搏是引起心力衰竭、心房颤动原因之一 鼓励自身传导、防止不同步、恢复同步性是
19、心室起搏的三大策略 减少不必要的心室起搏,选择性部位起搏,CRT治疗是实现生理性起搏的三大治疗原则 QRS波群的宽度在一定条件下可成为心功能的指数，患者寿命QRS波群宽度呈反相关系右室起搏后QRS宽度大于250ms时，将明显影响心脏功能QRS宽度与死亡率的关系宽度与死亡率的关系QRS波群的宽度与死亡率右室起搏的危害右室心尖部起搏心律相当于室性自搏性节律，这种过去被称为非生理性起搏方式的实质是病理性起搏VVI与DDD右室起搏的危害相同右室起搏使左右心室不同步，左室间隔与游离壁不同步，不同部位的左室游离壁不同步继发性心脏失同步-右室心尖部起搏Decreased LVEF/LVFSIncreased
20、 LVEDDIncreased ESVLV remodelingIncreased LA diameterAcute MR右室心尖部起搏右室心尖部起搏房室结房室结窦房结窦房结继发性心脏失同步-右室心尖部起搏右室起搏的危害右室起搏的危害引起心电活动的不同步引起心电活动的不同步-LBBBMOST 试验:DDDR模式下当右室心尖起搏时，心衰住院风险性是右室心尖起搏时的2.6倍Risk of HFHCumulative%Ventricular PacingRisk of HFH Relative to DDDR Patient with Cum%VP=0Within 95%confidence生理性起
21、搏的临床需求生理性起搏的临床需求生理性起搏的临床需求生理性起搏的临床需求:降低心衰住院率降低心衰住院率Sweeney MO,et al.Circulation 2003;23:2932-2937MOST 试验:当VP40%时,右心室心尖起搏比例每增加10%,心衰风险增加54%(up to 40%VP)Risk of HFH5Cumulative%Ventricular PacingRisk of HFH Relative to DDDR Patient with Cum%VP=0Within 95%confidence生理性起搏的临床需求生理性起搏的临床需求:降低心衰住院率Sweeney MO
22、,et al.Circulation 2003;23:2932-2937心脏再同步治疗CRT治疗HF已经显示出临床优势RVAP依赖的并发HF的患者具有CRT植入的基本旨征：LBBB、QRS间期延长、心功能不全因此对于RVAP依赖合并HF的患者升级起搏方式为CRT应该具有良好效果Witte等人对比了32名RVAP致HF后升级为CRT的患者和39名因HF直接植入CRT的患者结果显示：随访期间内两组患者心功能的改善一致，且起搏致HF患者组的QRS间期缩短更为明显(J Cardiac Failure;2006,12(3):199)RV起搏升级为CRT研究 RVAP致HF与“非起搏”的LBBB+HF患者
23、应用CRT至少能够达到同样的治疗效果2008 ACC/AHA/HRS年心脏节律异常装置年心脏节律异常装置治疗指南治疗指南IIa类类最佳药物治疗基础上LVEF35%、NYHA心功能III级或IV级的心力衰竭患者若长期依赖心室起搏，接受CRT治疗是合理的（证据水平：C）。CRT适应证的拓展适应证的拓展（二）已植入起搏器患者CRT治疗对于起搏依赖且心功能已明显受损者亦推荐直接植入CRT，而不建议双腔起搏，以免进一步恶化心功能。CRT适应证的问题适应证的问题对于QRS时限120ms又合并心功能不全患者QRS时限正常的心衰患者RethinQ研究 The Resynchronization Therapy
24、 In Narrow QRSd纠正机械不同步是CRT治疗的目标!QRSQRS时限时限正常的心衰患者正常的心衰患者l前瞻性、多中心、随机对照、双盲临床试验l目的：评价CRT在QRS时限130ms，而超声或多普勒证实存在机械收缩不同步的心衰患者中的疗效l方法：入选后随机分为CRT ON和OFF组，36个月随访RethinQ研究研究N Engl J Med.2007;357(24):2461-71 l入选标准最佳药物治疗基础上最佳药物治疗基础上NYHANYHA心功能分级心功能分级IIIIII级级LVEF35LVEF35QRSQRS时限时限130ms 130ms 且有超声证实的机械收缩不同步且有超声证
25、实的机械收缩不同步满足下述任一项不同步指标：满足下述任一项不同步指标：SPWMD130ms SPWMD130ms或或IVD 65msIVD 65ms Ts Ts（间隔侧壁）或（间隔侧壁）或TsTs（前间隔后壁）（前间隔后壁）65ms 65ms l l 研究终点研究终点 一级终点：运动耐量（峰值耗氧量）的改善一级终点：运动耐量（峰值耗氧量）的改善一级终点：运动耐量（峰值耗氧量）的改善一级终点：运动耐量（峰值耗氧量）的改善 二级终点：生活质量和二级终点：生活质量和二级终点：生活质量和二级终点：生活质量和NYHANYHANYHANYHA心功能分级心功能分级心功能分级心功能分级RethinQ研究研究N
26、 Engl J Med.2007;357(24):2461-71 研究结果峰值耗氧量峰值耗氧量在在CRTCRT组与对照组患者间组与对照组患者间无显著性差异无显著性差异（46%Vs Vs 41%，p=0.63p=0.63）亚组分析亚组分析 QRSQRS时间时间120 ms120 ms的患者亚组，的患者亚组，CRTCRT治疗后其最大耗氧量显著增治疗后其最大耗氧量显著增加（加（p=0.02p=0.02）QRSQRS时间时间120 ms120 ms的患者亚组最大耗氧量无显著增加的患者亚组最大耗氧量无显著增加 RethinQ研究N Engl J Med.2007;357(24):2461-71 结论CR
27、T治疗未能改善中重度心衰患者的最大耗氧量，提示CRT治疗未能使窄窄QRSQRS的心衰患的心衰患者者获益RethinQ研究N Engl J Med.2007;357(24):2461-71 研究缺陷随访时间太短（仅6个月），未纳入评价一项治疗是否有效的金标准“死亡率”这一终点峰值氧耗量等是主观指标，能否确切评价CRT疗效尚存争议。超声技术评价不同步尚不成熟尚不成熟，不不是准确评价同步性的“金标准”，不能准确界定CRT治疗适应人群的研究，其研究结果存在疑问 RethinQ研究N Engl J Med.2007;357(24):2461-71 轻度心衰患者再同步治疗逆转左室轻度心衰患者再同步治疗逆转
28、左室收缩功能不全的重构试验收缩功能不全的重构试验（REVERSE）REVERSE试验试验旨在评价旨在评价CRT 能否为能否为NYHA 分级分级I 或或II 级伴有宽级伴有宽QRS 波患者带来益处。波患者带来益处。610 例例心衰心衰II 或或I 级级病人中病人中 QRS120 ms LVEF 40%）.Lind C et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(23):1834-43.REVERSE 研究研究REVERSE 研究结果表明研究结果表明CRT 降低心衰住院率降低心衰住院率（危险比率（危险比率0.47,p=0.03）和改善心室结构和功能。和改善心室结构和功能。在第在
29、第12 个月随访时，与个月随访时，与CRT 关闭相比，关闭相比，CRT 治治疗病人之心衰发生率明显下降疗病人之心衰发生率明显下降 （21%vs 16%，p=0.10)；LV 收缩末期容积指数（收缩末期容积指数（-18.4 29.5 ml/m2 vs-1.3 23.4 ml/m2,p 0.0001）及其他再塑指）及其他再塑指标明显改善。标明显改善。Lind C et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(23):1834-43.CRT地位地位:中重度心力衰竭合并宽中重度心力衰竭合并宽QRSJessup M,Brozena S.Medical Progress-Heart Failure.N Eng J Med 2003;348:2007 2018 中国中国CRT CRT 病人数估算病人数估算400百万百万CHF30%舒张性舒张性70%收缩性收缩性380万万70%NYHA I/II30%NYHA III/IV114万万70%QRS120ms28万万 CRT70%没有没有 AF20万万 CRT30%有有 AF,8万万 双心室起搏双心室起搏 中国共中国共28万患者适合万患者适合CRT治疗！治疗！中国累计CRT植入800台