抗菌药抗肿瘤药.ppt

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1、抗菌药抗肿瘤药 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望药理学药理学第六部分第六部分抗菌药物的辉煌发展史抗菌药物的辉煌发展史（了解）（了解）抗菌药物的滥用及耐药问题抗菌药物的滥用及耐药问题（熟悉）（熟悉）抗菌药合理应用抗菌药合理应用优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略各类抗菌药物发展趋势各类抗菌药物发展趋势 （掌握）（掌握）磺胺类磺胺类(百浪多息百浪多息)20世纪世纪30年代，磺胺类药物的发年代，磺胺类药物的发现，现，开创了化学治疗的新纪元，开创了化学治疗的

2、新纪元，使死使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史抗菌药物的辉煌发展史19281928年弗莱明发明年弗莱明发明青霉素青霉素，19411941年上市，标年上市，标志着人类进入志着人类进入抗生素时代抗生素时代青霉素在二战硝烟青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所中神奇的疗效使所有人都为之欢呼！有人都为之欢呼！1944年链霉素问世，用于结核病治疗。年链霉素问世，用于结核病治疗。目前氨基苷类有目前氨基苷类有10余个品种。余个品种。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；类有新发展；6070年代以来，年代以来，-内酰

3、胺及喹诺酮类内酰胺及喹诺酮类开发和应用开发和应用，抗，抗菌药物菌药物“大爆发大爆发”。目前投入市场超过目前投入市场超过200种。种。抗菌药物抗菌药物“大爆发大爆发”抗生素：万用灵药？抗生素：万用灵药？随着时间的流逝，青霉素似乎随着时间的流逝，青霉素似乎变得不再那么强大变得不再那么强大产生耐药性、二重感染产生耐药性、二重感染出现新的感染或已控制感染出现新的感染或已控制感染“死灰复燃死灰复燃”H新出现或新出现或“卷土重来卷土重来”的感的感染染.HIV/AIDSHIV/AIDS、SARSSARS、新型肝炎、疯牛病新型肝炎、疯牛病.肺结核、肺结核、鼠疫、霍乱、黄热病、登革热鼠疫、霍乱、黄热病、登革热.

4、非典型性肺炎非典型性肺炎、马尔堡病毒、马尔堡病毒X美国因细菌耐药增加医疗费用每年超过美国因细菌耐药增加医疗费用每年超过4040亿美元亿美元抗菌药物的抗菌药物的滥用及耐药问题滥用及耐药问题 中国是世界上中国是世界上滥用抗菌药物滥用抗菌药物最为严重的国家之一，最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出，抗菌药是国内抗菌药是国内耗量最大的药物：耗量最大的药物：抗菌药占门诊处方量的抗菌药占门诊处方量的24%24%以上以上 ，比例最大，比例最大。住院患者住院患者7979应用了应用了1 1种或种或1 1种以上抗菌药，而种以上抗菌药，而根据药敏实验而选择的只占根据

5、药敏实验而选择的只占1414 。20032003年度上海与国际药品销售比较年度上海与国际药品销售比较抗菌药物所占全部药物份额抗菌药物所占全部药物份额 上海：超过总量的上海：超过总量的1/41/4（25.3825.38）其中抗生素占其中抗生素占3/43/4以上，头孢菌素近一半。以上，头孢菌素近一半。世界：以调脂药、抗精神失常药占多数世界：以调脂药、抗精神失常药占多数 头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占头孢菌素及抗菌复合物制剂仅占2 2 销售额前销售额前1010位药物位药物 上海：有上海：有4 4种抗生素（多头孢类抗生素）种抗生素（多头孢类抗生素）且排名第一、二、四、五位且排名第一、二、四、五位 世界：

6、没有抗菌药世界：没有抗菌药滥用误区滥用误区抗菌药消炎退热药抗菌药消炎退热药抗菌药预防所有感染抗菌药预防所有感染新、贵品种的疗效优于老、廉品种新、贵品种的疗效优于老、廉品种一种抗菌药物即可达到药效的却用一种抗菌药物即可达到药效的却用2323种种口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射口服抗菌药物可达到效果的却用静脉注射耐药性耐药性Resultofantibioticabuse滥用滥用二重感染二重感染过敏反应过敏反应感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反而加重我国每年有我国每年有8万人万人直接或间接死于抗生素滥用。直接或间接死于抗生素滥用。信号和警示信号和警示 “抗生素时代抗生素时代”（1941-1

7、9751941-1975）已经结束！）已经结束！我们将回到我们将回到“抗生素前时代抗生素前时代”！多重耐药预示我们进入了多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代后抗生素时代”！（Post-antibiotic eraPost-antibiotic era）优化抗生素治疗策略目标优化抗生素治疗策略目标 清除致病菌，恢复机体应清除致病菌，恢复机体应 有的功能，是抗有的功能，是抗菌治疗的菌治疗的首要目的首要目的防止和减少不良反应的发生防止和减少不良反应的发生减少和预防耐药减少和预防耐药节约医疗费节约医疗费用用 第一节第一节 抗菌药物概述抗菌药物概述 一一.基本概念基本概念 1.化学治疗（化学治疗（che

8、motherapy）：）：应用药物对应用药物对病原体病原体（细菌、真菌、病毒、细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤细胞）所致疾病寄生虫和恶性肿瘤细胞）所致疾病进行预防或进行预防或治疗治疗，称，称化学治疗或化学治疗或化疗。化疗。2.化学治疗药物（化学治疗药物（chemotherapeutic drugs)：用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶性肿瘤恶性肿瘤 细胞所致疾病的药物，简称化疗药。细胞所致疾病的药物，简称化疗药。（化疗过程中所用药物称（化疗过程中所用药物称化疗药物化疗药物）3.抗菌药物（抗菌药物（antibacterial drugs）：）：是指对病原

9、菌具有抑制或杀灭作用的药物，是指对病原菌具有抑制或杀灭作用的药物，属于化疗药。属于化疗药。4.抗菌谱（抗菌谱（antibacterial spectrum）：）：药物的抗菌范围。药物的抗菌范围。窄谱窄谱：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作：指仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用用 广谱广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制支原体、立克次体、螺旋体及原虫等也有抑制作用。作用。5、抗菌活性（、抗菌活性（antibacterial activity）：）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药：抑菌药

10、：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物作用的药物 杀菌药：杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭又能杀灭细菌的药物细菌的药物评价指标：评价指标：最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）：能够抑制培养基中细：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基中：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。细菌的最低浓度。6.抗生素后效应（抗生素后效应（postantibiotic effect，PAE）：）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时,细细菌仍受到持

11、久抑制的效应。菌仍受到持久抑制的效应。7.化疗指数（化疗指数（chemotherapeutic index;CI）：）：概念：动物半数致死量（概念：动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物）和治疗感染动物的半数的半数 有效量（有效量（ED50）的比值，）的比值，即：即：CI=LD50/ED50。意义：意义：是评价化疗药安全性的指标是评价化疗药安全性的指标;化疗指数越大，化疗指数越大，表明表明 疗效越高，毒性越低疗效越高，毒性越低,用药越安全；但化疗指数用药越安全；但化疗指数越大并非绝对安全。越大并非绝对安全。二二.化疗药物发展简史化疗药物发展简史 30年代年代磺胺类磺胺类 40年代年代青霉素（

12、青霉素（PNCG）50年代年代红霉素、四环素、氯霉素红霉素、四环素、氯霉素 60年代年代广谱半合成广谱半合成PNC类类 一代头孢一代头孢 氨基糖苷类氨基糖苷类 70年代年代广谱半合成广谱半合成PNC类类 二代头孢二代头孢 80年代年代三代头孢三代头孢 氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）氟喹诺酮类（第三代喹诺酮类）三三.抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制 与药物作用有关的细菌结构与药物作用有关的细菌结构 1.抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外 N N-乙乙乙乙酰酰胞壁酸前体胞壁酸前体胞壁酸前体胞壁酸前体N N-乙乙乙乙酰酰胞壁酸胞壁酸胞壁酸胞壁酸消旋酶消

13、旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶N N-乙乙乙乙酰酰胞壁酸五胞壁酸五胞壁酸五胞壁酸五肽肽N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺甘氨酸甘氨酸二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物 直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽转肽酶转肽酶粘肽粘肽磷霉素磷霉素磷霉素磷霉素 环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸环丝氨酸 万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素 杆菌肽杆菌肽杆菌肽杆菌肽 -内内内内酰酰胺胺胺胺类类 2.增加胞质膜的通透性增加胞质膜的通透性多肽类多肽类增加细菌胞浆膜的通透性增加细菌胞浆膜的通透性如多粘菌素如多粘菌素多烯类多烯类增加真菌胞浆膜的通透性增加真菌胞浆膜的通透性如制霉菌素如制霉菌素3.抑制核酸的合成抑制核酸的

14、合成抑制叶酸的合成抑制叶酸的合成谷氨酸谷氨酸二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸四氢四氢叶酸叶酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸(PABA)磺胺磺胺磺胺磺胺（-）甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶甲氧苄啶（-）抑制抑制DNA、RNA的合成的合成如：如：喹诺酮类喹诺酮类（-）DNA回旋酶回旋酶RFP（-）依赖）依赖DNA的的RNA多聚酶多聚酶4.抑制蛋白的合成抑制蛋白的合成氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药蛋白质合成全过程抑制药 四环素类四环素类四环素类四环素类30S30S 亚基抑制药亚基抑制药亚基

15、抑制药亚基抑制药 氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素 林可霉素类林可霉素类林可霉素类林可霉素类50S 50S 亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药亚基抑制药 大环内酯类大环内酯类大环内酯类大环内酯类 四、细菌对抗菌药物的耐药性四、细菌对抗菌药物的耐药性（一）（一）耐药性（耐药性（drugresistance）的概念的概念耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：耐药性的分类：固有耐药性固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代：是由细菌染色体基因决定而代代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；

16、代相传的耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。色体介导的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。注意：与耐受性相区别注意：与耐受性相区别（二）细菌耐药性产生机制（二）细菌耐药性产生机制1、产生灭活酶、产生灭活酶水解酶：水解酶：如如-内酰胺酶内酰胺酶青霉素型：青霉素型：水解青霉素类水解青霉素类头孢菌素型：头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸：如乙酰化酶、磷酸化酶、化酶、核苷化酶核苷化酶等等将相将相应的化学基的化学基团

17、结合到合到药物分子上使物分子上使药物失活。物失活。2、改变靶位结构、改变靶位结构（1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构如：如：RFP耐药菌耐药菌RNA多聚酶多聚酶的的-亚基结构改变亚基结构改变造成的耐药。造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量）增加靶蛋白数量如：金葡菌如：金葡菌对对甲氧西林的甲氧西林的耐药耐药（3）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白如：金葡菌产生青霉素结如：金葡菌产生青霉素结合蛋白合蛋白PBP2A，与与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药耐药3、降低细胞膜的通透性、降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内使药物不易进入菌体内如：细菌对如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐

18、药内酰胺类、四环素的耐药4、改变代谢途径、改变代谢途径如：耐磺胺药的细菌自身产生如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA或直接或直接利利用叶酸用叶酸转化化为二二氢叶酸叶酸5、主动流出作用、主动流出作用喹诺酮类喹诺酮类大环内酯类等大环内酯类等泵出菌体外泵出菌体外外排蛋白系统外排蛋白系统（细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）五、抗菌药的合理应用五、抗菌药的合理应用用药原则：用药原则：1、明确诊断、明确诊断：临床诊断、病原诊断临床诊断、病原诊断2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理状态、调整剂量和疗程：根据肝肾

19、功能、生理状态4、防止滥用：、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：杜绝不必要用药：如病毒感染如病毒感染（2）避免局部用药避免局部用药（3）控制预防用药控制预防用药（4）合理联合用药合理联合用药六、药物分类六、药物分类根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通根据药物的化学结构与临床用途，抗菌药物通常分为：常分为：（一）（一）-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（二）氨基苷类抗生素（二）氨基苷类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（三）大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（四）四环素类及氯霉素类抗生素（五）人工合成抗菌药（五）人工合成抗菌药（六）抗结核病及抗麻风病药

20、（六）抗结核病及抗麻风病药（七）抗真菌药与抗病毒药（七）抗真菌药与抗病毒药第二节第二节-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics）包括：包括：1、青霉素类抗生素、青霉素类抗生素2、头孢菌素类抗生素、头孢菌素类抗生素3、非典型的、非典型的-内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素 -内内酰胺胺类抗生素（抗生素（-Lactamantibiotics）系指化学系指化学结构中具有构中具有-内内酰胺胺环的一大的一大类抗抗生素，生素，临床最床最为常用的常用的药物是：物是：青霉素青霉素类：基本：基本结构构为 6-6-氨基青霉氨基青霉烷酸酸 头孢菌素菌素类：基本：基本结构构为 7-7-氨基氨基

21、头孢烷酸。酸。一、一、一、一、-内内内内酰酰胺胺胺胺类类抗生素的共性抗生素的共性抗生素的共性抗生素的共性 1 1.化学化学结构相似：构相似：头孢菌素的基本菌素的基本结构构 为7-氨基氨基头孢烷酸酸 青霉素青霉素类的基本的基本结构构 为6-氨基青氨基青酶烷酸酸 2.有交叉有交叉过敏反敏反应完全完全交叉交叉过敏敏头孢菌素菌素类部分部分交叉交叉过敏敏部分部分交叉交叉过敏敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素-内内酰胺胺类抗生素的共性抗生素的共性3.抗菌机理相同抗菌机理相同（1）通通过竞争争细菌菌的的粘粘肽合合成成酶，即即青青霉霉素素结合合蛋蛋白白（penicillinbindingprote

22、ins，PBPs），抑抑制制细胞胞壁壁的的粘粘肽合合成成，造造成成细菌菌细胞胞壁壁缺缺损，大大量量的的水水分分涌涌进细菌菌体体内内，使使细菌菌肿胀、破破裂裂、死亡（死亡（繁殖期繁殖期杀菌菌剂）；）；（2）促）促发自溶自溶酶活性，使活性，使细菌溶解。菌溶解。-内内酰胺胺类抗生素的共性抗生素的共性根据根据药物通物通过第一道穿透屏障的易第一道穿透屏障的易难度；度；对-内内酰胺胺酶的的稳定性；定性；与靶位的与靶位的亲和力不同；和力不同；可可将将对-内内酰胺胺类药物物的的抗抗菌菌作作用用分分为6种种作用作用类型型-内内酰胺胺类抗生素的共性抗生素的共性4.有六种有六种药物作用物作用类型：型：4.有六种有六

23、种药物作用物作用类型：型：I类：窄窄谱抗抗生生素素如如青青霉霉素素G及及青青霉霉素素V，容容易易透透过革革兰阳阳性性菌菌的的粘粘肽层，但但不不能能透透过革革兰阴阴性性菌菌的的外外膜膜屏屏障障，属属于于仅对革革兰阳阳性性菌菌有有效效而而对革革兰阴性杆菌阴性杆菌无效的窄无效的窄谱抗生素抗生素；II类：广广谱-内内酰胺胺类如如氨氨苄西西林林、羧苄西西林林、阿阿洛洛西西林林、哌拉拉西西林林、亚胺胺培培南南及及某某些些头孢菌菌素素，既既能能适适度度透透过革革兰阳阳性性菌菌的的粘粘肽层，又又能能很很好好的的透透过革革兰阴阴性性菌菌的的外外膜膜，因因而而具具有有广广谱抗抗菌菌作作用用，但但对革革兰阳阳性性菌

24、菌的的作作用用不不如如青青霉素霉素G；4.有六种有六种药物作用物作用类型型：类：不不耐耐酶的的青青霉霉素素如如青青霉霉素素G，能能被被革革兰阳阳性性球球菌菌细胞胞外外的的 _内内酰胺胺酶灭活活，不不能能到到达达PBPS部部位位，因因此此，产酶菌菌株株对其其产生生明明显的的耐耐药性性；IV类：耐革耐革兰阳性菌阳性菌产生的生的酶如苯如苯唑西林西林、氯唑西林及一、二代头孢菌素和、氯唑西林及一、二代头孢菌素和亚胺培南亚胺培南等，对等，对革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而革兰阳性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变改变 PBPS结构者无效；结构者无效；4.有六种有六种药物作用物作用类型：型

25、：V类：耐革：耐革兰阴性球菌阴性球菌产生少量的生少量的酶如如羧苄西林西林VI 类：类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶耐革兰阴性球菌产生大量的酶如如第三、四第三、四、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外、阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞膜外间隙存在少量间隙存在少量 _内酰胺酶时有效，大量酶时则被内酰胺酶时有效，大量酶时则被水解失活；水解失活；代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分稳定，等，对酶十分稳定，即使胞膜外间隙存在大量的即使胞膜外间隙存在大量的 _内酰胺酶仍有抗菌作用，内酰胺酶仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了但对因染色体突变改变了PBPS 结构

26、的细菌则失去结构的细菌则失去抗菌作用。抗菌作用。a.产生水解生水解酶-内内酰胺胺类抗生素的共性抗生素的共性5.细菌菌产生耐生耐药性的机制相同性的机制相同 b.酶与药物牢固结合酶与药物牢固结合 c.靶位结构改变靶位结构改变 d.胞壁外膜通透性改变胞壁外膜通透性改变 e.自溶酶缺少自溶酶缺少二、青霉素二、青霉素类抗生素抗生素（PenicillinAntibiotics）青霉素青霉素类抗生素抗生素为6-氨基青霉氨基青霉烷酸（酸（6-APA）的衍生的衍生物母核中的物母核中的 _内内酰胺胺环是抗菌活性所必需是抗菌活性所必需,已开已开发众多众多侧链各异的人工半合成青霉素。各异的人工半合成青霉素。分分类天然

27、青霉素天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成从青霉菌的培养液中提取，即生物合成,有有F、G、K、X 及双及双氢F 等成分，其中以等成分，其中以青霉素青霉素G 性性质稳定，抗菌作用定，抗菌作用强，产量高，用于量高，用于临床；床；半合成青霉素半合成青霉素：用人工合成的不同基用人工合成的不同基团取代天然青霉素取代天然青霉素 母核上的母核上的侧链而而获得。得。（一（一）天然青霉素）天然青霉素青霉素青霉素G（PenicillinG）第一个用于第一个用于临床的抗生素床的抗生素结构：构：侧链中含有中含有苄基，故又名基，故又名苄青霉素青霉素性性质：不不稳定定（1）水溶液易失效并）水溶液易失效并产生致敏

28、物，故用生致敏物，故用前配制；前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用避免合用特点：特点：不耐酸、不耐不耐酸、不耐酶、窄、窄谱【体内体内过程程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴需肌注或静滴；2、分布：主要分布于、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关胞外液，广泛分布关节腔、腔、浆膜腔膜腔间质液、淋巴液、中耳液及各液、淋巴液、中耳液及各组织，不易透不易透过血血脑屏障，但屏障，但脑膜膜发炎炎时脑脊液可达有效脊液可达有效浓度度；3、消除：不被代、消除：不被代谢，几乎全部，几乎全部以原形从以原形从肾脏排泄排泄，90%经

29、肾小管分泌；小管分泌；因因此此，合合用用丙丙磺磺舒舒可可竞争争青青霉霉素素的的肾小小管管分分泌泌，减减慢慢青霉素的消除延青霉素的消除延长作用作用时间。【抗菌作用抗菌作用】青霉素青霉素对繁殖期敏感菌有繁殖期敏感菌有强大的大的杀菌作用菌作用；敏感菌株包括敏感菌株包括G+菌、菌、G-球菌及螺旋体球菌及螺旋体，属，属窄窄谱抗生素。抗生素。1、G+球菌：球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等（除金葡菌以外）等2、G+杆菌：白喉、破杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、炭疽杆菌、厌氧破氧破伤风杆菌、杆菌、难辨梭菌、辨梭菌、产气气夹膜杆菌、丙酸膜杆菌、丙酸杆菌、真杆菌

30、、乳酸杆菌等杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等3、G-球菌：球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等日咳杆菌等4、螺旋体：梅毒、螺旋体：梅毒、钩端、回端、回归热螺旋体等螺旋体等5、放、放线菌菌 但对大多数的但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的杆菌无效，对金葡菌产生的 _内酰内酰胺酶不稳定胺酶不稳定【临床床应用用】首首选用用于于敏敏感感的的G+球球菌菌、G-球球菌菌、螺螺旋旋体体所所致致的的感感染染，但但须病人病人对青霉素不青霉素不过敏。敏。1、溶血性溶血性链球菌球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂蜂窝组织炎、化炎、化脓性关

31、性关节炎、炎、产褥褥热及及败血症等；血症等；草草绿色色链球菌球菌引起的心内膜炎；引起的心内膜炎；2、肺炎球菌肺炎球菌引起的大叶性肺炎、引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；胸、中耳炎；3、G+杆菌感染如杆菌感染如白喉、破白喉、破伤风，但，但应加用相加用相应抗毒血清抗毒血清以中和外毒素；以中和外毒素；4、G-球菌球菌脑膜炎球菌膜炎球菌引起的流行性引起的流行性脑脊髓膜炎，不脊髓膜炎，不产酶淋淋球菌引起的淋病；球菌引起的淋病；5、钩端螺旋体病、梅毒端螺旋体病、梅毒、回、回归热；6、放放线菌病菌病【不良反应不良反应】1.过敏反应过敏反应 主要不良反应主要不良反应 表现：表现：药疹、血清病、药疹、血清病、过敏

32、性休克过敏性休克（最严重）（最严重）等等 防治防治:（1）询问过敏史；）询问过敏史；（2）皮试；）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；）避免饥饿时注射或局部用药；（5）作好抢救准备）作好抢救准备首选肾上腺素首选肾上腺素 皮皮 试试 注注 意意 事事 项：项：1.第一次用药需作皮试；第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；更换批号需重作皮试；3.停药停药3天以上重作皮试；天以上重作皮试；4.皮试阳性者禁用青霉素皮试阳性者禁用青霉素2.赫氏反应赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧

33、的现象症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等速等 机理机理：（：（1）螺旋体抗原抗体免疫反应）螺旋体抗原抗体免疫反应 （2）短时间内被杀灭的大量螺）短时间内被杀灭的大量螺 旋体裂解释放内毒素旋体裂解释放内毒素 预防：初次小剂量给药预防：初次小剂量给药 3.其他其他 局部刺激、高血钾、高血钠等局部刺激、高血钾、高血钠等1.耐酸青霉素耐酸青霉素类苯氧青霉素苯氧青霉素类青霉素青霉素V（penicillinV）非奈西林（非奈西林（phenethicillin）特点：特点：耐酸不耐耐酸不耐酶可口服可口服抗菌抗菌谱与青霉素同与青霉素同用于用于轻症感染症

34、感染二、半合成青霉素二、半合成青霉素2.耐耐酶青霉素青霉素类异异唑类青霉素青霉素双双氯西林（西林（dicloxacillin）苯）苯唑西林（西林（oxacillin）氯唑西林西林（cloxacillin）氟氟氯西林（西林（flucloxacillin）特点：特点：耐酸耐耐酸耐酶可口服，血可口服，血浆蛋白蛋白结合率高，不易透合率高，不易透过血血脑屏障屏障双双氯西林作用最西林作用最强，主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G的金葡菌感染的金葡菌感染3.广广谱青霉素青霉素类药物：氨物：氨苄西林（西林（Ampicillin)、阿莫西林、匹氨、阿莫西林、匹氨西林等西林等耐酸耐酸可口服，可口服，不耐不耐酶对耐耐

35、药金葡菌感染无效；金葡菌感染无效；对G-杆杆菌菌有有效效可可用用于于伤寒寒、副副伤寒寒以以及及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。4.抗抗铜绿假假单胞菌广胞菌广谱青霉素青霉素羧苄西林西林（Carbenicillin）、）、替卡西林（替卡西林（ticarcillin）、磺）、磺苄西林（西林（sulbenicillin）、以及阿洛西林（）、以及阿洛西林（azlocillin）和美洛西）和美洛西林（林（mezlocillin）等）等酰脲类青霉素。青霉素。特点：特点：不耐酸不耐不耐酸不耐酶口服无效，口服无效，对耐耐药金葡菌无效；金葡菌无效；对大大多多数数G-菌菌有有效效

36、可可用用于于G-杆杆菌菌所所致致的的呼呼吸吸道道、胆道胆道及泌尿道感染；及泌尿道感染；对铜绿假假单胞胞菌菌作作用用强主主要要用用于于铜绿假假单胞胞菌所致菌所致的感染如的感染如烧伤创面感染面感染5.主要作用于主要作用于G-菌的青霉素菌的青霉素美西林美西林（mecillinam）匹美西林（匹美西林（pivmecillinam）替莫西林替莫西林（temocillin）特点：特点：1.对G-菌菌产生的生的-内内酰胺胺酶稳定定2.主要用于主要用于G-杆菌所致的尿路感染杆菌所致的尿路感染三、三、头孢菌素菌素类抗生素抗生素 头孢菌素菌素类抗生素是一抗生素是一类广广谱半合成半合成抗生抗生素，其母核素，其母核为

37、7-氨基氨基头孢烷酸（酸（7-ACA），），与青与青霉素霉素类抗生素化学抗生素化学结构相同之构相同之处是均有一个是均有一个_ _内内酰胺胺环，与，与青霉素相比它有如下青霉素相比它有如下特点：特点：1、抗菌、抗菌谱广广，作用，作用强2、对-内内酰胺胺酶稳定定3、过敏反敏反应发生率生率低低常用常用头孢菌素的分菌素的分类第一代：第一代：头孢噻吩吩cefalothin头孢唑啉啉cefazolin头孢氨氨苄cefalexin头孢拉定拉定cefradin等等第二代：第二代：头孢呋辛辛cefuroxime头孢孟多孟多cefamandole头孢克洛克洛cefaclor头孢丙丙烯cefprozil等等第三代第三

38、代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松曲松ceftriaxone头孢他定他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazone第四代第四代：头孢匹匹罗cefpirome头孢吡吡肟cefepime头孢利定利定cefolidin头孢噻利利cefoselis等等第一代：第一代：对对G菌作用较强菌作用较强，对青霉素酶较，对青霉素酶较稳定，对稳定，对G-菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌菌作用弱，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效；对氧菌无效；对肾有一定毒性肾有一定毒性。第二代：第二代：对对G菌作用与第一代相仿或稍差，菌作用与第一代相仿或稍差，对多数对多数-内酰胺酶较稳定；对内酰胺酶较稳定；对G-菌作用比第菌作

39、用比第一代强，对铜绿假单胞菌无效，一代强，对铜绿假单胞菌无效，部分药物对部分药物对厌氧菌有效；肾毒性较第一代小厌氧菌有效；肾毒性较第一代小。第三代：第三代：对对G菌作用不及第一、二代菌作用不及第一、二代，对多种对多种-内酰胺酶高度稳定；对内酰胺酶高度稳定；对G-菌作用菌作用比第一、二代强，比第一、二代强，对铜绿假单胞菌和厌氧对铜绿假单胞菌和厌氧菌均有效；基本无肾毒性菌均有效；基本无肾毒性。第四代：第四代：除具有第三代除具有第三代对对G-菌较强菌较强的抗菌的抗菌作用外，对作用外，对-内酰胺酶尤其是超广谱质粒、内酰胺酶尤其是超广谱质粒、染色体介导的染色体介导的酶稳定酶稳定，无肾毒性。无肾毒性。1.

40、吸收：一般吸收：一般口服吸收差口服吸收差，需注射，需注射给药但某些但某些头孢菌素如：菌素如：头孢氨氨苄可口服可口服2.分布：第分布：第三代、四代三代、四代头孢菌素穿透力菌素穿透力强，分布，分布广，广，可透可透过血血脑屏障屏障3.排泄：主要排泄：主要经肾脏排泄排泄注意：注意：头孢哌酮、头孢克克肟主要主要经胆汁排胆汁排泄泄（一）体内过程（一）体内过程（二）抗菌作用（二）抗菌作用抗菌抗菌谱：1.第一代和第二代第一代和第二代对G+菌作用菌作用较强，对G-菌含菌含铜绿假假单胞菌及胞菌及厌氧菌作用弱或无效；氧菌作用弱或无效；2.第三代和第四代第三代和第四代对G-菌作用菌作用较强，对G+菌作菌作用弱用弱作用

41、原理：作用原理：与青霉素与青霉素类抗生素相同抗生素相同与与细菌菌细胞膜上的胞膜上的PBPs结合合粘粘肽的形成的形成阻碍阻碍细胞壁合成胞壁合成杀菌菌药（繁殖期）（繁殖期）（-）第一代第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感轻、中度感染染 第二代第二代头孢菌素：主要用于产酶耐药阴头孢菌素：主要用于产酶耐药阴性杆菌感染以及性杆菌感染以及 敏感菌所致感染，用于敏感菌所致感染，用于一般革兰阴性杆菌一般革兰阴性杆菌 感染。感染。（三）临床应用（三）临床应用 第三代、第四代第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药头孢菌素：主要用

42、于重症耐药革兰阴性革兰阴性 杆菌感染杆菌感染 第四代第四代头孢菌素菌素1.对革革兰阴性菌作用阴性菌作用较强2.对_内内酰胺胺酶尤其是超广尤其是超广谱质粒、染色体粒、染色体介介导的的酶稳定定3.无无肾脏毒性毒性各代各代头孢菌素的特点小菌素的特点小结药名名抗菌抗菌谱酶稳定性定性用途用途肾毒性毒性G+G-第一代第一代强弱弱青霉素青霉素酶稳定定耐青霉素耐青霉素酶铜绿假假单胞菌胞菌-内内酰胺胺酶差差金葡菌感染金葡菌感染及及厌氧菌氧菌无效无效第二代第二代强稍稍强-内内酰胺胺酶产酶耐耐药G-铜绿假假单胞菌胞菌稳定定杆菌感染；杆菌感染；降低降低无效，部分无效，部分对敏感敏感G+菌菌感染感染厌氧菌有效氧菌有效第

43、三代第三代弱弱强高度高度稳定定重症耐重症耐药G-基本无毒基本无毒铜绿假假单胞菌胞菌杆菌感染杆菌感染及及厌氧菌氧菌有效有效第四代第四代弱弱更更强更更稳定定同上同上无毒无毒大大五、非典型五、非典型-内内酰胺胺类抗生素抗生素化学化学结构：构：-内内酰胺胺环杂环药物分物分类：（一）（一）头霉素霉素类（二）（二）碳青霉碳青霉烯类（三）氧（三）氧头孢烯类（四）（四）单环-内内酰胺胺类抗生素抗生素（五）（五）-内内酰胺胺酶抑制抑制剂（一）头霉素类（一）头霉素类 头孢西丁（头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，、抗菌谱广，对对G-杆菌作用强杆菌作用强，对厌氧，

44、对厌氧菌高敏，菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜铜绿假单孢菌无效绿假单孢菌无效；2、用于、用于G-菌和厌氧菌所致的感染菌和厌氧菌所致的感染 (二二)碳青霉烯类碳青霉烯类 亚胺培南（亚胺培南（Imipenem)1、抗菌谱、抗菌谱广广，作用，作用强强，对多数，对多数G+、G-菌有效，菌有效，对厌氧菌是对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者内酰胺类中作用最强者 2、不仅对、不仅对-内酰胺酶高度内酰胺酶高度稳定稳定，且有，且有抑酶抑酶作作用用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂抑制剂西司他丁合用西司他丁合用 4、临床用于、

45、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染菌及厌氧菌所致的感染（参考：杭州默沙东（参考：杭州默沙东 浙江海正制药）浙江海正制药）亚胺培南比阿培南美罗培南（三）氧头孢烯类（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （四）单环（四）单环-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 氨曲南（氨曲南（Azthreonam）1、对、对G-杆菌高敏，杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂窄谱杀菌剂 2、对、对G-杆菌产生的杆菌

46、产生的-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定 3、用于、用于G-需氧菌所致感染需氧菌所致感染（五）（五）-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（克拉维酸（Clavulanic Acid）舒巴坦（舒巴坦（Sulbactam）1、本身无或有微弱的抗菌活性本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑，但能抑制制-内酰胺酶，保护内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免内酰胺类抗生素免受水解；受水解；2、对质粒编码的、对质粒编码的-内酰胺酶敏感，对染内酰胺酶敏感，对染色体介导色体介导 的的-内酰胺酶作用弱；内酰胺酶作用弱；3、与与-内酰胺类抗生素联合用于内酰胺类抗生素联合用于敏感菌敏感菌所致的感染所致的感染【思考题思考题】1

47、、如何从青霉素的抗菌作用机制理解如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点？青霉素的三个作用特点？2、如何防治青霉素的过敏性休克？如何防治青霉素的过敏性休克？3、与天然青霉素比较，半合成青霉素有与天然青霉素比较，半合成青霉素有那些优、缺点？那些优、缺点？4、叙述各代头孢菌素类发展的基本规律。叙述各代头孢菌素类发展的基本规律。5、非典型非典型 -内酰胺类抗生素包括哪几内酰胺类抗生素包括哪几类？类？第三节第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 （Aminoglycoside antibiotics）氨基糖苷类抗生素的基本结构是由氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而

48、成。苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基环醇（苷元）氨基糖苷氨基糖苷天然氨基糖苷天然氨基糖苷类分分类阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星异帕卡星、阿异帕卡星、阿贝卡星卡星来自来自链霉菌属霉菌属来自小来自小单胞菌属胞菌属链霉素、卡那霉素霉素、卡那霉素新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素大大观霉素霉素庆大霉素、西索米星大霉素、西索米星小小诺米星、福提米星米星、福提米星根据来源：根据来源：半合成氨基糖苷半合成氨基糖苷类一、氨基糖苷类抗生素的共性一、氨基糖苷类抗生素的共性（一）化学结构（一）化学结构相似相似（二）体内过程（二）体内过程相似相似（三）抗菌谱（三）抗菌谱相似相似

49、（四）抗菌机理（四）抗菌机理相似相似（五）耐药性（五）耐药性相似相似（六）不良反应（六）不良反应相似相似（六（六 个个 相相 似）似）（一）化学结构相似（一）化学结构相似 氨基糖氨基糖+氨基环醇（苷元）组成氨基环醇（苷元）组成 氨基糖苷氨基糖苷（二）体内过程相似（二）体内过程相似 1.吸收：为吸收：为有机强碱有机强碱，口服难吸收口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；仅用于肠道感染和肠道消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液；在分布于细胞外液；在耳淋巴液和肾皮质耳淋巴液和肾皮质中浓度高中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；

50、血脑屏障；3.消除：不被代谢，消除：不被代谢，原形肾小球滤原形肾小球滤过排泄过排泄。（三）抗菌谱相似（三）抗菌谱相似 1、G-菌菌 对对 G-杆菌杆菌有有强大的杀灭强大的杀灭作用；对作用；对 G-球菌效差球菌效差 2、G+球菌球菌 耐药金葡菌：有效耐药金葡菌：有效 链球菌：无效链球菌：无效 3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星阿米卡星 4、肠球菌、厌氧菌：无效肠球菌、厌氧菌：无效 （四）抗菌机理相似（四）抗菌机理相似 抑制蛋白质合成的全过程（起抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）始、延伸、终止）静止期杀菌药静止期杀菌药 1.起始阶段：起始阶段：抑制抑制30