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1、 学位论文独创性声明 本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究 成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他 人已经发表或撰写过的研究成果与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡 献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。 学位论文使用授权声明 本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保 留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权 允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行 检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版 .愿意将本人的学位论文提交中 国博士学位论文全文数据库 )、中国优
2、秀硕士学位论文全文数据库和中国 学位论文全文数据库中全文发 表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式 公开出版，并同意编入 CNKI中国知识资源总库 ，在中国博硕士学位论文 评价数据库中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定 . 安徽医科大学 ANHUI MEDICAL UNIVERSITY 硕士学位论文 磨玻璃密度肺结节的 CT 研究 CT of pulmonary ground-glass opacity nodules 国家自然科学基金（项目编号 ： 81301218) 作者姓名 指导教师 学科、专业 研究方向 论文工作时间 秦福兵 陆友金主任医师副教授 内科学 (呼吸内
3、科 ） 肺癌影像学 2013 年 10 月至 2015 年 11 月 安徽医科大学硕士学位论文 目录 英文缩略词表 . 1 +幻离 | . 2 . 4 前言 . 7 第一部分 CT 定量诊断肺磨玻璃密度结节：结节大小和 CT 值鉴别诊断 浸润性肺腺癌的临床价值 材料与方法 . 11 多吉 1 . 12 Hit . 16 参考文南史 . 20 第二部分 CT 诊断肺腺癌新分型亚型的临床价值 材料与方法 . 23 多吉 1 . 24 形仑 . 28 参考文献 . 31 附录 . 35 ft-it . 36 麟 . 37 参考文南史 . 46 安黴医科大学硕士学位论文 安徽医科大学硕士学位论文 磨玻
4、璃密度肺结节的 CT 研究 中文摘要 背景：磨玻璃密度肺结节是胸部 CT 较常见的影像学表现，随着胸部 CT 检 查的普及，尤其是胸部低剂量螺旋 CT 在肺癌筛查中的被逐步认可而越来越广泛 的应用于临床实践，磨玻璃密度肺结节的发现率越来越高。在我国，表现为磨玻 璃密度肺结节的早期肺癌发病率迅速升高。 CT 作为磨玻璃密度肺结节发现、诊 断及随访策略制定的主要手段。 目的：研究肺磨玻璃密度结节 CT 定量参数能否鉴别诊断浸润性腺癌和浸润 前病变 /微浸润腺癌。分析各型肺腺癌的 CT 影像学特征，初步探讨 CT 诊断肺腺 癌病理亚型的临床价值。 方法：回顾性分析 58 个经手术病理诊断的纯 GGN
5、 的大小和 CT 值指标，包 括 7 个非典型腺瘤样增生， 17 个原位腺癌，微浸润腺癌 14 个，浸润性腺癌 20 个， 用方差分析及t 检验方法比较各组间的差异，用受试者工作曲线 （ ROC 曲线）确 立鉴别诊断的最佳临界点。分析 45 个患者的病灶 CT 特征，包括不典型腺瘤样增 生 4 例，微浸润癌 5 例，原位腺癌 6 例，贴壁状生长（包括贴壁为主）的浸润性 腺癌 6 例，腺泡亚型浸润性腺癌 14 例，乳头状亚型浸润性腺癌 5 例，实体亚型浸 润性腺癌 5 例。用方差分析方法比较各组织病理亚型的大小和 CT 值差异。 结果：共 58 个患者，其中 9 名男性，年龄 27-79 岁。病
6、变分成 浸润前 /微浸 润病灶（ n=38)和浸润性腺癌 （ n=20)。 浸润性腺癌肿瘤大小（ 20.38.5) mm 和 CT 值（ -412.655.0) HU 均大于浸润前 /微浸润病灶，大小为（ 9.53.2) mm、 CT 值为（ -554.784.4) HU (P 12.5 mm or mean CT attenuation -482.5 HU or both indicated invasive adenocarcinoma), yielded a accuracy of 87.9%, sensitivity of 100%, specificity of 81.6% , po
7、sitive predict value (PV) of 74.1%, and negative PV of 100%. The diameters of all 45 lesions were ranged from 7-45mm with mean value of (21.7 土 9.9) mm. The CT value of all 45 lesions were ranged from -770-99HU with mean value of (-327.8 275.0) HU， media value of -410HU. No statistics significant di
8、fference of patients age in all substye of pulmonary adenocarcinoma (F=1.066 , P=0.400) manifested as ground-glass opacity nodule. There were statistics significant difference of lesions diameter (F=5.711, P5mm 的浸润性 肺腺癌，将浸 润程度 S 5 mm 的以伏壁样生长为主的腺癌命名为微浸润腺癌 (minimally invasive adenocarcinoma, MIA)， 这类患
9、者与原位腺癌 （ adenocarcinoma in situ, AIS) 样，若接受完全手术切除，其疾病相关生存率为 100%或接近 100%5。丫 513 以 3 等报道分析了 514 名临床 1 期的肺腺癌中，八 18 和皿 1 入完全 手术切除的 5 年疾病相关生存率为100%M。 肺腺癌新分类给外科肺实质切除范围 带来了个体化外科策略。因此，在临床上，正确的术前区分 AIS/MIA 和浸润性肺 腺癌是有临床意义的。 CT 在鉴别肺 GGN 的良恶性及表现为 GGN 的肺腺癌的浸润程度方面的研究 10 安徽医科大学硕士学位论文 已有一些报道表明存在价值，如纯 GGN 大多数对应于肿瘤的
10、伏壁样生长，这种 生长模式有较好的预后；对于一些混合密度的结节，其中的实性成分对应于肿瘤 的浸润性生长这些研究多数侧重于 CT 形态学征象的分析中，这些征象的认 识存在一定的主观性，正确认识需要一定的临床经验积累，而对于临床内、外科 医生存在一定的困难。如果能建立一个简单易行的 CT 定量参数诊断标准指导临 床实践将具有重要的临床意义。因此，本研究着重分析研究 GGN 大小和密度这 两项定量指标辨别浸润前病变（包括 AAH 和 AIS)、微浸润肺腺癌和浸润性肺 腺癌能力，期望给临床内、外科医师在制定肺 GGN 临床处理策略时提供简单、 有效的参考指标。 1 材料与方法 1. 1 患者资料 收集
11、本院从 2012 年 1 月至 2015 年 5 月 67 名患者共 67 个接受手术的肺 GGN 患者的资料，经病理证实 56 个 GGN 为腺癌， 7 个为 AAH， 机化性肺炎 /纤维化 3 个，肺淋巴结反应性增生 1 个。在 56 个表现为 GGN 的肺腺癌中， 5 个结节表现 为混杂密度，因此，本研究将 51 个表现为纯 GGN 的肺腺癌和 7 个 AAH 纳入研 究。 1. 2 CT 检查方法 所有患者均应用 Siemens SOMATOM Definition AS+128 CT 进行检查。取仰 卧位，先行常规 CT 平扫，范围自肺尖至肺底，主要扫描参数：准直 0.625mmxl
12、28, 120kV，250mA, SFOV400mm， 标准算法和肺算法重建图像，重建层厚 5mm， 重建间隔 5mm，图像矩阵 512x512;发现病灶后再行病灶高分辨靶扫描，扫描参 数：准直 0.625x128， 120kV, 300mA， 扫描时间 1 3s， SFOV180mm， 重建层 厚 1mm， 重建间隔 0.4-0.5mm， 滤过函数 F, CFOV180mm， 图像矩阵 512x512, 采用标准算法。 安徽医科大学硕士学位论文 1.3 CT 图像评价 所有 CT 图像传输至图像后处理工作站肺窗显示（窗位 :-550 HU， 窗宽 :1500 HU)评价。评价指标包括 ： （
13、 1)最大径标准横断位、矢状位和冠状位肺窗图像 上显示的最大直径 （ mm) ; (2) CT 密度值选取标准横断位病灶中心层面肺窗 图像、避开血管及支气管、在不同三处放置尽可能大兴趣区 （ ROI),记录各区 域值，取三者平均值代表病灶 CT 密度值。 1.4 病理检查 手术标本经 4%中性甲醛固定液固定 24h 后，石蜡包埋，常规 HE 染色制片。 肺腺癌按照 2011 年 IASLC/ATS/ERS 肺腺癌新分类标准将所有病灶分为 ： （ 1) 浸润前病变：包括 AAH 和 AIS; (2)微浸润腺癌 （ MIA):病变夕 cm， 肿瘤细 胞完全沿肺泡壁生长且伴有浸润灶最大径 S0.5
14、cm 的小腺癌； （ 3)浸润腺癌。 1.5 统计学方法 所有计量资料数据均以平均数 标准差表示。不同病理组别的 CT 参数指标的 比较用方差分析方法检验差异的统计学意义。用受试者曲线 （ ROC)分析方法确 立合理的 CT 参数阈值。 P=10mm 的持续存在纯磨玻璃密度肺结节，以病灶最大长径 16.4mm 作为诊断阈 值，可以有效区分 M1A 和 ILAII。 Naidich 等的研究表明，直径小于 5mm 的纯磨玻 璃密度肺结节，绝大多数是 AAH。 Liu 等的研究报道在 40 个长径 6-10mm 的 GGN 中，浸润性腺癌为 14 例（ 14/40, 35%),区别浸润前和浸润性病
15、变的阈值为 12.5mm 。也有学者提出对于直径小于等于 l mm 的纯磨玻璃密度结节，可见运用高分辨 率 CT (HRCT)进行随访，直到直径达到 15mm 方才进行处理 14。在本组的纯磨 玻璃密度结节病例研究中，非典型腺瘤样增生病灶长径为（ 7.11.1) mm,原位腺 癌病灶长径为 （ 9.53.8)mm， 微浸润腺癌为（ 10.62.5)mm， 浸润腺癌为（ 20.38.5) mm,浸润前 /微浸润病变长径 （ 9.53.2mm)小于浸润性腺癌 （ 20.38.5mm),经 ROC 曲线分析，以纯磨玻璃密度结节长径 212.5mm 作为诊断浸润性肺腺癌的切割 点，诊断敏感度 80.0
16、%,特异度为 89.5%。 总的来说，虽然各种研究提出了不同的鉴别诊断标准，但是对于结节大小可 以预测病变的侵袭性这一观点是一致的。 3. 2 磨玻璃密度肺结节 CT 衰减值在鉴别良恶性中的临床意义 目前，已有一些关于 GGN 病变的 CT 密度值和病理特征关系的研究报道 15-】 8。 Ikeda等运用三维 CT75%密度百分位数值可有效鉴别诊断 AAH、 BAC 和 肺腺癌，结果提示鉴别诊断 AAH 和 BAC 的 CT 阈值为 -584 HU， 鉴别诊断 BAC 和肺腺癌的阈值为 -472 HU |6。Nomori 等运用 CT 像素直方图法，利用 CT 像素 峰值和平均数定量评价 AA
17、H 和非黏液腺癌，发现 AAH 的评价 CT 值为 -697 56 111； ,_6 八 (：为 -5417311；，研究发现在直方图上，（ 71 值峰值是常用的描述肿瘤 的指标，可以忽略肿瘤内血管和支气管密度值的影响 n。虽然一维 CT 密度值可 能受肿瘤内血管或支气管密度的影响， Kitami 等报道了利用一维 CT 密度值鉴别 诊断 AAH 和浸润性肺腺癌，并提出以 -600 HU 作为鉴别诊断的阈值18。本研究 结果表明，非典型腺瘤样增生病灶 CT 平均值为（ -613.7115.5) HU， 原位腺癌 病灶 CT 平均值为（ -564.684.5) HU,微浸润腺癌 CT 平均值为（
18、 -513.138.2) HU,浸润腺癌 CT平均值为 （ -412.655.0)HU， 浸润前 /微浸润病变 CT 平均值 (-554.784.4) HU 小于浸润性腺癌 CT 平均值为（ -412_655.0) HU。 表现为 18 安徽医科大学硕士学位论文 纯 GGN 的肺腺癌及浸润前病变中，结节大小及 CT 值能有效预测病变的浸润性， 相对于浸润前或微浸润 GGN， 浸润性肺腺癌 GGN 病灶更大、 CT 密度更高。 最 近 ， 有 几 项 研 究 放 射 和 临 床 病 理 特 征 评 价 GGN 病理浸润性 19_22。 Matsuguma 等评价了 GGO 病灶内实性成分比例与肺
19、癌侵袭性的相关性，发现病 灶中GGO 成分与病灶侵袭性负相关 M。 Son 等研究了定量 CT 指标能否鉴别诊断 浸润性与非浸润性肺腺癌，发现 CT 值 75%百分数和熵可以作为评价浸润性肺腺 癌的独立预测因子，预测效能（受试者曲线下面积 ） 为 0.78021。在本研究中， 通过受试者曲线分析，发现运用肿瘤大小和 CT 值诊断浸润性肺腺癌的效能分别 为 0.872 和 0.966，结果表明这两个 CT成像定量参数预测 GGN 为浸润性肺腺癌 具有较大的临床应用价值。我们还进一步研究了联合这两个定量参数预测浸润性 的价值，诊断的准确度为 87.9%，敏感度 100%，特异度 81.6%，提示我
20、们在临床 上联合使用效能高于单独运用。浸润性肺腺癌较癌前病变 /原位腺癌 /微浸润癌具 有更 大直径和 CT 密度值是有病理生理性基础的：在 CT 上表现为磨玻璃密度阴 影，代表肿瘤的伏壁样生长和实体部分代表肿瘤的浸润性生长。浸润性肺腺癌由 于病灶内肿瘤组织成分相对多且肺泡间隔增厚，致使病灶内气腔减少 23。 虽然本研究发现病变大小及 CT 密度值可鉴别诊断表现为 GGN 的浸润性肺腺 癌，联合运用这些定量指标能获得更高的诊断准确率，但是，本研究的结果只是 建立在本组相对较小样本量之上，且来源于一个临床中心，还有待于进一步扩大 样本量和多中心数据验证。 总之，腺癌的新分类为影像学发展指明了新的
21、研究方向，提出了新目 标和新 要求。肺腺癌新分类对影像学的最大意义是要求影像学的诊断尽量向组织学分型 靠拢。目前，单纯通过影像学手段对肺腺癌进行全面组织学分型，还是一件非常 困难的事。影像学征象与病理的组织学改变仍有一定的差距，完全相对应并不现 实。但我们相信随着研究的不断深入，影像学与组织病理学、肿瘤分子生物学和 临床会有更加紧密的联系。 19 安徽医科大学硕士学位论文 4.参考文献 1 Suzuki K, Koike T, Asakawa T, et al. A prospective radiological study of thin-section computed tomograp
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36、oguchi M. Stepwise progression of pulmonary adenocarcinoma - clinical and molecular implications. Cancer Metastasis Rev, 2010, 29:15-21 22 安徽医科大学硕士学位论文 第二部分 CT 诊断肺腺癌新分型亚型的临床价值 2011 年国际肺癌研究协会 (the International Association for the Study of Lung Cancer, TASLC)、欧洲呼吸学会 (European Respiratory Society, ERS
37、)及美国胸科学 会(American Thoracic Society, ATS)对肺腺癌分类标准进行了重新界定 1，结合临 床预后、病理特点及影像学表现，将肺腺癌分为浸润前病变（包括不典型腺瘤样 增生和原位癌）、微浸润腺癌、浸润性腺癌及浸润性腺癌的其他类型 4 类。通过 复习病变的 CT 表现，表现为纯磨玻璃密度结节 （ pGGN)的病变主要包括不典型 腺瘤样增生 （ AAH)、 原位腺癌 （ AIS)及微浸润腺癌 （ MTA),极少数可表现为 浸润性腺癌；而混合磨玻璃密度结节 （ mGGN)的病变主要为微浸润腺癌 （ MTA)、 伏壁样生长为主型浸润性腺癌 （ LPA)和其他浸润性腺癌。胸
38、部 CT 表现能一定 程度上预估患者肺腺癌类型，但各病理亚型间 CT表现存在一定程度的重叠。本 研究评估经手术证实的按照国际肺癌研究协会 /欧洲呼吸学会 /美国胸科学会提出 肺腺癌新分类标准的肺腺癌的 CT 表现，对不同病理亚型的特点进行统计与分析， 探讨 CT 诊断肺腺癌亚型的临床价值。 1 材料与方法 1. 1 研究对象 本研究共收集经外科手术证实的 45 例患者，包括不典型腺瘤样增生 4 例，原 位腺癌6 例，微浸润癌 5 例，贴壁状生长（含 为主）的浸润性腺癌 6 例，腺泡亚 型浸润性腺癌 14例，乳头状亚型浸润性腺癌 5 例，实体亚型浸润性腺癌 5 例。 1.2 CT 检查方法与图像
39、分析 所有患者均应用 Siemens SOMATOM Definition AS+128 CT 进行检查。取仰 卧位，先行常规 CT平扫，范围自肺尖至肺底，主要扫描参数：准直 0.625mmX 128, 120kV，250mA, SFOV400mm,标准算法和肺算法重建图像，重建层厚 5mm， 23 安徽医科大学硕士学位论文 重建间隔 5mm， 图像矩阵 512 X512;发现病灶后再行病灶高分辨靶扫描，扫描 参数 ： 准直 0.625 父丨 28，丨 201， 300111 八，扫描时间 1 33， 8 卩乂 180111111，重建 层厚 1mm，重建间隔 0.4-0.5mm， 滤过函数
40、F， CFOV180mm， 图像矩阵 512X512 或 1024X1024,采用标准算法。 所有 CT 图像传输至图像后处理工作站肺窗显示（窗位 :-550HU， 窗宽 :1500 HU)评价。测量指标主要为病灶大小和 CT 值。病灶大小以最大层面病灶长径 (mm)表示； CT 值的测量方法是选取标准横断位病灶中心层面肺窗图像、避开 血管及支气管、在不同三处放置尽可能大兴趣区 （ ROI),工作站自动计算每个 区域 CT 值，记录各区域值，再取三者平均值代表病灶 CT 密度值。 CT 形态学评价：由 1 名高年资影像学医师和 1 名高年资肺内科医师共同对 所有病灶薄层图像进行 CT 形态学评
41、价，评价内容包括 ： （ 1)病灶位置：右肺分 为上叶、中叶及下叶；左肺分为上叶和下叶； （ 2)病变形状：分为圆开 4、椭圆形、 多边形和不规则形； （ 3)病变边缘：分为光滑、分叶、毛刺； （ 4)病变边界： 分为清楚和不清楚； （ 5)内部密度：分为均匀、欠均匀 （ 定义为内部有且少于 3 个空泡 ） 和不均匀 （ 定义为内部出现大于 3 个空泡 ）；（ 6)支气管充气征：记录 为有或无； （ 7)病灶周围的血管改变：记录为有或无血管改变，有血管改变包括 : 血管扩张、血管僵硬、血管聚集和血管扭曲； （ 8)胸膜凹陷：记录为有或无。 1.3 统计学方法 所有计量资料数据均以平均数土标准差
42、表示。不同病理组别的病灶大小和 CT 值间的差异比较用方差分析方法检验是否具有统计学意义。不同病理亚型的性别、 位置分布及CT 形态学特征间的差异分析采用卡方检验。 P=10mm 的持续存在纯磨玻璃密度肺结节，以病 灶最大长径 16.4mm 作为诊断阈值，可以有效区分 MIA 和 ILA5。 Naidich 等的研究 表明，直径小于 5mm 的纯磨玻璃密度肺结节，绝大多数是 AAH。 Liu 等的研究报 道在 40 个长径 6-10mm 的 GGN 中，浸润性腺癌为 14 例（ 14/40， 35%),区别浸润前 和浸润性病变的阈值为 12.5mm 1。也有学者提出对于直径小于等于 10mm
43、的纯磨玻 璃密度结节，可见运用高分辨率 CT (HRCT)进行随访，直到直径达到 15mm 方才 进行处理 s。 当磨玻璃密度结节中出现实性成分是，代表了肿瘤的浸润性生长 ，一 定程度上体现了肿瘤的恶性程度 9。MatSuguma 等 1Q比较了三种不同指标在评价表 现为磨玻璃密度结节（含混合磨玻璃密度 ）的 I 期肺癌侵袭性中的作用，这三个指 标为：结节长径，结节实性成分长径和磨玻璃密度成分百分比，通过运用受试者 曲线分析方法发现，预测肿瘤复发的效能从高到低分别为：磨玻璃密度结节实性 成分长径、磨玻璃成分百分比和结节长径；预测肿瘤低侵袭性的效能从高到低分 别为：磨玻璃密度结节磨玻璃成分百分比
44、、实性成分长径和结节长径；以磨玻璃 31 安徽医科大学硕士学位论文 密度结节磨玻璃密度成分比 80%为切割点，大于等于 80%组 5 年无疾病生存率为 99%，小于80%组 5 年无疾病生存率为 81%;以磨玻璃密度结节实性成分长径为指 标，大于等于 15mm组 5 年无疾病生存率为 74%，小于 15mm 组 5 年无 疾病生存率为 96%。由此可见，在纯磨玻璃密度肺结节中，结节长径可以有效区分浸润前 /微浸 润病变和浸润性肺腺癌。对于混合磨玻璃密度结节，结节内实性成分长径和磨玻 璃密度成分百分比在区分肺腺癌的侵袭性及提示患者预后信息方面效能明显高于 混合磨玻璃密度结节长径。在本研究中，完全
45、体现了这种趋势。随着肿瘤浸润范 围的增加（由原位癌，到微浸润癌，再到浸润腺癌），病灶的大小逐渐增加（由 12.7mm、 到 14.2mm、 再到 26.2mm);同时随着浸润程度的增加，病灶的CT 值也 呈现逐渐增加的趋势（由 -647HU、 到 -434HU、 再到 -204HU),很好地说明了 CT 能较好地反映肺腺癌的病理学特征，即病灶越大， CT 值越高，肿瘤的浸润程度越 大。 在分析浸润性肺腺癌各组织亚型的 CT 特征时，我们发现病灶大小在各亚型 中的差异无统计学意义，但各亚型浸润性肺腺癌的 CT 值差异有统计学意义，如 贴壁生长型 CT 值最低，为 -425HU,而实体亚型肺腺癌 CT 值最高，为 31HU, 说明 CT 值也能反映浸润腺癌的肿瘤生长方式。 国内有多项研究报到了 CT 形态学特征在鉴别不同病理类型肺磨玻璃密度结 节中的价值，金鑫等研究发现，不典型腺瘤样增生和原位腺癌边缘多表现为光 滑，而微浸润癌和浸润性腺癌则更多出现分叶和毛刺表现。随着病灶浸润程度的 增加，肿瘤边界更加清晰，支气管充气征出现的几率也逐渐增高。高丰等的研究 表明，从浸润前病变、微浸润腺癌、再到浸润腺癌，肿瘤边缘分叶征、毛刺征、 空泡征及胸膜凹陷征出现的比例是逐渐增高的 12。由本部分的研究结果来看，随 着病变浸润程度的增加，病变形态趋向于多边形和不规则形、病灶内部密度差异