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1、医疗临床：肿瘤内照射治疗 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望 专家简介：丁勇,主任医师，核医学博士，核医学科主任。学科带头人，全军核医学专业委员会常委，秘书。主要从事肿瘤核医学研究，是国内较早从事PET、PET/CT诊断专家之一，在肿瘤的PET、PET/CT诊断有较丰富的经验，对甲亢、甲状腺癌核素内照射治疗尤其是肿瘤放射免疫治疗有较深入的研究。O1905年：居里夫人、第一次、疾病的治疗。O1906年：德国、“魔弹”。O1958年：甲胺蹀呤，开始免疫导向
2、治疗。O1960年：开始了核素导向治疗。O1975年：杂交瘤（hybridoma）技术。O1978年：黑色素瘤杂交瘤生产单克隆抗体。O1982年：用131I-抗CEA抗体治疗原发肝癌。放射免疫治疗（RIT)尽管开展了20多年，由于许多因素制约未达到预期的效果，临床使用一直很有限。近年来由于其技术的进步：临床放射免疫治疗在造血系统肿瘤特别是非何杰金氏淋巴瘤上的突破新抗体不断出现新技术如：预靶向技术等基于上述原因，放射免疫治疗重新成为肿瘤治疗研究的热点。决定RIT成败的关键O放射免疫治疗的基础是抗体、核素、靶（肿瘤或宿主）。O三者相互依存，相互制约，决定肿瘤最终的转归。O肿瘤的放射治疗反应由肿瘤部
3、位的累积辐射剂量、剂量率和辐射敏感性决定。肿瘤对抗体的摄取主宰着放射免疫治疗的成败。抗体的主要作用抗体的主要作用O导向与载体O抗体自身的细胞毒作用。O补体依赖性细胞毒活性（CDC）。O抗体依赖性细胞介导的细胞毒活性（ADCC）。O抗体与肿瘤细胞结合封闭肿瘤抗原，阻断抗原的生物学活性。O抗体与肿瘤细胞膜抗原结合，具有防止转移的作用。O抗体与肿瘤细胞结合后抗体的Fc段与抗原提呈细胞结合，具有浓聚抗原和T细胞活化作用，促进肿瘤免疫。O抗独特性体（Id）具有模拟肿瘤细胞抗原作用。O抗体与肿瘤细胞抗原结合，产生肿瘤细胞杀伤因子。抗体的选择抗体的选择O抗体的剂量O抗体的循环半衰期O抗体的亲和力 O新型抗体
4、 核素的性质及选择核素的性质及选择O辐射特性如：传能线密度。受靶向肿瘤的位置、大小、形状、生理特性和放射敏感性的影响。O核素的物理性质：半衰期；射线的能量及丰度；每一个被吸收的放射性核素的光子产额；核素与子体的关系；穿透性与非穿透性组分比；何种放射性粒子(,，Ic and auger electron)。样品的PH值；抗体的免疫学纯度和它的放化纯度。O化学特性：核素与蛋白质结合键的稳定性；抗体的特异性和亲合力；每抗体分子标记的放射性抗体的数量；免疫活性的保留；其他的非放射性载体(如金属离子的污染)；核素的性质及选择核素的性质及选择核素的性质及选择核素的性质及选择O生物学特性：生物学分布及生物半
5、减期；给药途径及初始放射剂量；治疗剂的吸收；血浆及全身的清除；肿瘤的大小；瘤细胞的增殖性血管和细胞膜的通透性；炎症的存在；瘤组织/非瘤组织的放射性药物摄取比（T/NT）的时间依赖比；剂量到肿瘤全身其他敏感组织的比。免费健康咨询，医疗网站抗体与核素的连接抗体与核素的连接O合适的标记技术应该满足：标记产额高；产品的体内、体外稳定性；抗体的生物活性丢失少；特异性强；标记方法简单易行。O核素与抗体的连接主要有两类：碘的标记放射性金属的标记。标记化合物的质量控制标记化合物的质量控制 O物理性状 OPH值和离子强度O放射性核素纯度O放射化学纯度O化学纯度O放射性活度 O灭菌度O热源 O毒理反应思思 考考为
6、什么说放射性核素导向治疗的效果和网状内皮系统的功能状态有极大的关系？宿主对宿主对RITRIT的影响的影响O抗体特异性和肿瘤抗原抗体特异性和肿瘤抗原抗体缺乏肿瘤特异性 抗原的异质性 抗原调变游离抗原封锁宿主对宿主对RITRIT的影响的影响O宿主的免疫原性 O网状内皮系统的饱和宿主对宿主对RITRIT的影响的影响O生理功能对抗体导向性的影响生理功能对抗体导向性的影响生理稀释作用 生理屏障作用 血管功能核素与抗体的连接增加肿瘤治疗效应增加肿瘤治疗效应O增加抗体与抗原结合的数量增加抗体与抗原结合的数量O小剂量外照射小剂量外照射O中和与清除循环中的中和与清除循环中的McabMcabO加速标记抗体在肿瘤中
7、的定位加速标记抗体在肿瘤中的定位增加肿瘤治疗效应增加肿瘤治疗效应增加抗体与抗原结合的数量增加抗体与抗原结合的数量O给药途径 目的是让引入的放射性核素一抗体在同靶组织相遇前，尽量减少中间障碍和距离。根据肿瘤的具体情况恰当选用给药途径很重要。肿瘤在血流之中的 选用静脉给药，例如白血病。实体肿瘤 以动脉导管介入。体腔瘤细胞及其并发症为主，选用体腔给药。淋巴收集区病灶 皮下给药。O采用McAb合剂 避免使用单一McAb McAb具有高度特异性和专一性。采用McAb合剂就把这两个“极端”统一起来了。从而更显出McAb特异性和专一性的优点，增加了在临床上的实用价值。增加肿瘤局部血流及血管通透性增加肿瘤局部
8、血流及血管通透性O对大肿瘤先用700-900Gy外照射，可以使肿瘤充血，血流速度加快，肿瘤血管的通透性增加，再给McAb，就可增加肿瘤浓聚放射性核素抗体的量。O适当应用正常收缩小动脉毛细血管的药物，血管通透性与血流速度和血管扩张有较密切关系。O局部加热肿瘤组织，增加肿瘤组织浓聚放射性核素抗体的数量。因为这些办法均使肿瘤组织处于相对血管扩张、通透性增加的状态，效果是肯定的。医学百事通，免费健康咨询中和与清除循环中的中和与清除循环中的McabMcab 在许多情况下，每100g肿瘤组织浓聚的量也只占注入量的1%。标记抗体大都分布在血液循环中，最终由正常组织非特异摄取和浓聚，随代谢过程逐步排出体外。O
9、如何解决肿瘤以外大量的标记抗体，目前提出：“夹心技术”。另一种方法是使用基因工程技术，获得双功能双特异性抗体。加速标记抗体在肿瘤中的定位加速标记抗体在肿瘤中的定位O加快标记抗体在肿瘤中的定位同时要提高治疗的有效时间。核素的物理半衰期1-3倍于单克隆生物半衰期为最佳。增加肿瘤细胞表面的抗原表达，提供更佳的结合位点，可以增加肿瘤对放射性标记抗体的吸收。如用INFr可以增加肿瘤细胞的抗原表达。肿瘤部位的增温，外照射，血管活性剂等方法可影响肿瘤细胞对放射性的摄取量或放射敏感性。减少放射免疫治疗的副作用减少放射免疫治疗的副作用O加速放射性的清除，保护正常组织在减少正常组织毒性的同时，可增加剂量，故可改善
10、疗效/副作用比。O许多研究者在RIT时运用了放射增敏剂，例如有的实验室使用SR4233用于对白血病的放射免疫治疗取得较满意效果。放射免疫治疗新思路放射免疫治疗新思路O总的原则：在放射分子生物学的指导下，根据肿瘤的生物学行为(如：细胞周期的放射敏感性)选择合适的核素、抗体、最佳靶位及治疗方案。O放射生物学研究的进展（基因水平），肿瘤细胞受照射后可引起（1）细胞周期停止；（2）发生分裂死亡或增殖死亡；（3）细胞凋亡。细胞周期停止和凋亡取决于对DNA最初损伤的识别以及该信息传导的通道。放射免疫治疗新思路放射免疫治疗新思路ODNA损伤以及其转归是受基因调控的，决定细胞的反应是G1阻滞或是凋亡。许多基因
11、参与凋亡的调控，如 p53，E1A,Apo-1/Fas,bcl-2 H-ras,E1B等基因都参与诱导或抑制凋亡 O同样许多调节剂可以改变辐射诱导的肿瘤细胞的凋亡。这些调节剂主要是：（1）钙离子的螯合剂，（2）及蛋白质合成抑制剂，（3）基因转录的抑制剂，（4）信号传导的抑制剂，（5）氨基酸代谢抑制剂，（6）其他。通过它们的不同调节方式，达到治疗肿瘤又保护正常组织的目的。放射免疫治疗新思路放射免疫治疗新思路O在研究肿瘤细胞凋亡时发现肿瘤中存在不同的细胞克隆（群体），对照射后发生凋亡反应的能力有很大的差异，即肿瘤凋亡的异质性。在不同的放疗方案有时存在凋亡敏感群体的再现，它与辐射剂量，照射间隔密切相
12、关。因此，制定治疗方案时需要考虑剂量的时间、空间分配，以取得最佳治疗效应。放射免疫治疗新思路放射免疫治疗新思路O 近百年的放射治疗历史表明：一味追求大剂量的肿瘤杀灭效应而忽视小剂量低剂量率辐射的刺激效应和免疫增强效应是不正确的。O放射生物学的研究以及流行病学调查证实：小剂量低剂量率辐射可以引起机体的免疫增强，如：IL、NK、LAK、细胞毒T细胞等免疫功能激活，并使肿瘤细胞发生超敏反应。O依据这一理论，提出了“刺激疗法”新概念。选择尽可能小的剂量以利于保护正常组织。放射免疫治疗新思路放射免疫治疗新思路O 由于RIT对于较大体积的肿瘤治疗效果有限，目光转向小体积实体瘤和实体瘤的转移灶的治疗。化疗中
13、转移的发生转移部分原因是由于一个或多个耐药的肿瘤细胞克隆形成，但是放射免疫治疗时耐药的肿瘤细胞克隆对射线不存在耐照射抵抗。放射免疫治疗失败与耐药的肿瘤细胞克隆无关、而是与沉积在肿瘤部位放射剂量不充分有关。放射免疫治疗新思路放射免疫治疗新思路O选择尽可能小的剂量O小体积病灶（微小实体瘤及转移灶）O剂量的时间分配O剂量的空间分配引入小剂量分次放射免疫治疗（小剂量分次放射免疫治疗（mRIT)mRIT)概念小剂量分次放射免疫治疗小剂量分次放射免疫治疗O术后小残留灶和微、小转移灶为目标靶，OmRIT的小剂量率内照射抑制肿瘤机理（国内外尚未有系统研究）。mRIT治疗肿瘤微小转移灶的作用机理，对机体免疫系统
14、、综合治疗等的影响；mRIT治疗肿瘤微小转移灶的介入时机与方法，即mRIT的时效关系、量效关系及其调控方法；小剂量分次放射免疫治疗小剂量分次放射免疫治疗O试验研究表明，分次放射免疫治疗（mRIT）具有：1、克服肿瘤抗原表达的异质性以及放射性分布的不均一性；2、提供针对不同患者的个体化的放射性药物与放射剂量；3、降低放射性药物的毒性；4、增加机体的最大耐受剂量；5、提高肿瘤部位的剂量浓度，提高瘤/非瘤比值；6、延长放射性药物与肿瘤作用时间；7、小剂量率辐射不会降低机体的免疫能力，相反却可以激活并上调机体免疫系统机能，避免了大剂量的放疗、化疗对肿瘤患者免疫机制的抑制。放射性药物体内分布、清除放射性
15、药物体内分布、清除总剂量不变，分次给药方式能明显增加肿瘤的辐射剂量。不同方式RIT对细胞周期的影响 RIT对细胞周期端粒酶的影响反剂量效应肿瘤细胞对低剂量辐射响应mRIT抑瘤机理O肿瘤细胞在持续低剂量率辐射下，mRIT的小剂量率辐射致早期细胞坏死或凋亡作用并不明显，却具有明确的延迟或远期肿瘤杀伤效应；O辐射照射后的肿瘤细胞中出现类似老化的细胞周期和形态学改变（死亡M1相），O小剂量率持续照射与一次大剂量率照射相比诱发肿瘤细胞老化的作用更明显；持续小剂量电离辐射可以有效抑制端粒、端粒酶活性（死亡M2相）；O小剂量率辐射有很好的抑瘤作用，且存在明显的“反剂量率效应”；O多次小剂量RIT不仅可以上调
16、机体的免疫应答，还将诱发肿瘤细胞老化（死亡M1相）直至坏死，实现消灭肿瘤。mRIT抑瘤机理临床放射靶向治疗（经典）临床放射靶向治疗（经典）O131I甲状腺癌转移灶的治疗O131I-MIBG嗜铬细胞瘤的治疗O131I-chTNT（唯美生）肿瘤靶向治疗O89Srcl2、137Se-EDTMP肿瘤骨转移的治疗131I131I甲状腺癌转移灶的治疗甲状腺癌转移灶的治疗131I-MIBG131I-MIBG嗜铬细胞瘤的治疗嗜铬细胞瘤的治疗131I-chTNT131I-chTNT肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗临床放射免疫治疗（进展）2002年2月,90 Y-ibritumomab tiuxetan(商品名Zeval
17、in)被美国FDA 批准上市,这是第一个上市的用于肿瘤放疗的放射性单抗。2003年6月,另一个用于治疗B-CellNHL的抗CD20单抗131 I-tos2itumomab(商品名为Bexxar)也被批准上市。131 I-chTNT是第一个被批准用于实体瘤治疗的放射性标记抗体,主要用于治疗晚期肺癌,131 I-chTNT在脑肿瘤、肝细胞瘤、胃肠道肿瘤的研究应用也都在进行中。展望展望O新型抗体O核素与抗体连接O介入时机O介入方式总总 结结O放射免疫治疗的历史及进展O放射免疫治疗的基础是抗体、核素、靶（肿瘤或宿主）O新思路：小剂量分次放射免疫治疗（mRIT)O展望感谢聆听，欢迎交流您已完成本课学习，可点击考试按钮参加考试！