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1、冠状动脉微血管病变研究进展及临床意义 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望内内 容容 冠脉微血管病变概述冠脉微血管病变概述 临床中常见的冠脉微血管病变临床中常见的冠脉微血管病变 研究进展、治疗研究进展、治疗及临床意义及临床意义 概述冠心病严重危及人类健康冠心病严重危及人类健康,尽快实现心肌再灌注是救治冠尽快实现心肌再灌注是救治冠 心病的关键心病的关键,但是经皮穿刺腔内冠脉血管成形术和冠脉搭但是经皮穿刺腔内冠脉血管成形术和冠脉搭 桥术后有桥术后有25%的病
2、人在心外膜梗塞动脉开放后的病人在心外膜梗塞动脉开放后,并未实现并未实现 组织水平上的心肌再灌注组织水平上的心肌再灌注,仍然出现慢血流现象或持续的仍然出现慢血流现象或持续的 胸痛，其主要原因在于冠脉微血管功能障碍。与冠脉微血胸痛，其主要原因在于冠脉微血管功能障碍。与冠脉微血 管病变（管病变（coronary microvascular disease,CMD）有关。）有关。冠脉造影与冠脉循环冠脉造影与冠脉循环目前冠心病治疗主要集中在心外膜大冠脉目前冠心病治疗主要集中在心外膜大冠脉心外膜冠状动脉对冠状循环阻力的贡献心外膜冠状动脉对冠状循环阻力的贡献75%时才有血流时才有血流动力学意义，而冠脉循环的
3、阻力动力学意义，而冠脉循环的阻力70%来自冠脉微血管来自冠脉微血管冠心病微循环研究文献量 关注冠状动脉微血管病变关注冠状动脉微血管病变 许多典型的心绞痛患者常规冠状动脉造影完全正常许多典型的心绞痛患者常规冠状动脉造影完全正常 典型的心绞痛，缺血的客观证据，冠脉造影狭窄典型的心绞痛，缺血的客观证据，冠脉造影狭窄50%高血压心肌肥厚时，有典型的心绞痛症状，冠脉造影高血压心肌肥厚时，有典型的心绞痛症状，冠脉造影 仅显示心外膜冠状动脉粗大仅显示心外膜冠状动脉粗大 PCI术后无复流现象术后无复流现象6进一步改善冠心病患者的治疗，进一步改善冠心病患者的治疗，取决于我们对冠脉微血管病取决于我们对冠脉微血管病
4、变机制的了解和找到有效的治疗措施。变机制的了解和找到有效的治疗措施。我们虽然有多种药物我们虽然有多种药物和血管重建方案去治疗冠状动脉大血管病变，针对微循环的和血管重建方案去治疗冠状动脉大血管病变，针对微循环的治疗方法却非常有限治疗方法却非常有限Heart,Lung and Circulation 2009;18:1927.临床诊断方法有限临床诊断方法有限现现有有的的临临床床检检测测方方法法不不能能直直接接检检测测微微小小冠冠脉脉。只只能能通通过过检检测测心心肌肌缺缺血血、冠冠脉脉血血流流储储备备等等间间接接反反映映微微血血管管功功能能病人的异质性病人的异质性冠冠脉脉微微血血管管功功能能受受高高
5、血血压压、血血脂脂紊紊乱乱、糖糖尿尿病病、冠冠心心病、心肌疾病等多因素病、心肌疾病等多因素机制复杂机制复杂涉及炎症、栓塞、内皮功能、血管痉挛等多种机制涉及炎症、栓塞、内皮功能、血管痉挛等多种机制治疗困难治疗困难现有的治疗（药物、现有的治疗（药物、PCI、CABG）疗效有限）疗效有限冠脉微血管病变的挑战冠脉微血管病变的挑战机制机制 病因病因功能异常功能异常内皮功能不全内皮功能不全 吸烟、高血压、糖尿病吸烟、高血压、糖尿病平滑肌功能不全平滑肌功能不全 肥厚型心肌病、高血压肥厚型心肌病、高血压自主神经功能异常自主神经功能异常 冠脉再血管化冠脉再血管化血管外因素血管外因素腔外压迫腔外压迫 主狭、肥厚型
6、心肌病、高血压主狭、肥厚型心肌病、高血压舒张期灌注减少舒张期灌注减少 主动脉瓣狭窄主动脉瓣狭窄冠脉微血管病变可能的机制冠脉微血管病变可能的机制冠脉微血管病变可能的机制冠脉微血管病变可能的机制机制机制 病因病因结构异常结构异常管腔阻塞管腔阻塞 ACS或再血管化后微栓塞或再血管化后微栓塞管壁浸润管壁浸润 浸润性心肌病浸润性心肌病血管重构血管重构 肥厚型心肌病、高血压性心脏病肥厚型心肌病、高血压性心脏病血管周围纤维化血管周围纤维化 主动脉瓣狭窄、高血压主动脉瓣狭窄、高血压血管密度降低血管密度降低 主动脉瓣狭窄、高血压主动脉瓣狭窄、高血压 冠脉微血管病变分类冠脉微血管病变分类无冠状动脉疾病和心肌病情况
7、下出现功能障碍：无冠状动脉疾病和心肌病情况下出现功能障碍：常常见见的的原原因因有有体体重重指指数数、吸吸烟烟、高高脂脂血血症症、糖糖尿尿病病、胰胰岛岛素素抵抵抗抗和和冠冠状状动动脉脉正正常常的的心心绞绞痛痛（X综综合合征征、冠冠脉脉慢慢血血流流），严重时足以导致心肌缺血。，严重时足以导致心肌缺血。存在心肌病情况下出现功能障碍：存在心肌病情况下出现功能障碍：肥肥厚厚型型心心肌肌病病、扩扩张张型型心心肌肌病病、高高血血压压病病、主主动动脉脉瓣瓣狭狭窄窄和和浸浸润润性性心心肌肌病病等等，目目前前还还不不知知道道是是否否药药物物可可逆逆转转这这种种微微血管功能障碍血管功能障碍Gamici PG,et
8、al.Coronary microvascular dysfunction.N Engl J Medg 2007,356:630-840存在阻塞性心外膜冠状动脉疾病情况下出现功能障碍：存在阻塞性心外膜冠状动脉疾病情况下出现功能障碍：稳稳定定型型冠冠心心病病、非非STST段段抬抬高高急急性性冠冠脉脉综综合合征征和和STST段段抬抬高高急急性性心心肌肌梗梗死死。与与前前2 2个个类类型型相相比比，诊诊断断较较为为困困难难。对对于于这这类类患患者者，冠冠状状动动脉脉微微血血管管功功能能障障碍碍可可能能是是一一个个新新的的治治疗靶点疗靶点Gamici PG,et al.Coronary microva
9、scular dysfunction.N Engl J Medg 2007,356:630-840 冠脉微血管病变分类冠脉微血管病变分类 冠脉微血管病变分类冠脉微血管病变分类医源性功能障碍：医源性功能障碍：接接受受PCIPCI或或CABGCABG后后出出现现的的冠冠脉脉无无复复流流现现象象，药药物物治治疗疗可可促促进进其其恢恢复复，这这些些因因素素与与传传统统冠冠心心病病危危险险因因素素相相对对应应，由由于于这这种种类类型型的的功功能能障障碍碍至至少少部部分分可可逆逆，对对其其进进行行评评估估可可用用来来指导治疗，以减少危险因素的影响指导治疗，以减少危险因素的影响 冠脉微血管病变的检测方法冠脉
10、微血管病变的检测方法目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管，现有的技术目前的技术尚无法在人体内直接观察微血管，现有的技术通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流通过测定心肌血流量、冠状动脉循环血流和冠状动脉血流储备来反映冠脉微血管功能储备来反映冠脉微血管功能心肌血流量心肌血流量PET：正电子发射计算机技术，是目前相对直接和准确技术：正电子发射计算机技术，是目前相对直接和准确技术心肌声学造影：超声心肌声学造影：超声+对比剂（对比剂（ml/min/g心肌）心肌）MRI：处于探索阶段：处于探索阶段冠脉血流量（仅评价心外膜冠脉；间接）冠脉血流量（仅评价心外膜冠脉；间接）冠脉内插管（热稀释法；
11、多普勒）冠脉内插管（热稀释法；多普勒）ml/minTIMI评分评分03分分冠脉血流储备量（冠脉血流储备量（Max/Basal,2.0为异常）为异常）冠脉微血管病变的检测方法冠脉微血管病变的检测方法常用的超声心动图方法常用的超声心动图方法 冠脉内多普勒血流测定超声技术冠脉内多普勒血流测定超声技术 经胸超声技术（冠脉血流成像、斑点追踪成像术）经胸超声技术（冠脉血流成像、斑点追踪成像术）冠脉内多普勒血流冠脉内多普勒血流冠脉血流成像冠脉血流成像斑点追踪成像技术斑点追踪成像技术冠脉微血管病变的检测方法冠脉微血管病变的检测方法临床上将多普勒导管导丝与核素心肌显像潘生丁试验相临床上将多普勒导管导丝与核素心肌
12、显像潘生丁试验相比较国内比较国内:沈学本报道在评价冠脉储备功能方面二者有较高的符合率沈学本报道在评价冠脉储备功能方面二者有较高的符合率 钱菊英等发现约钱菊英等发现约2/32/3的患者存在微血管功能障碍的患者存在微血管功能障碍 魏盟等用冠脉内多普勒血流速度魏盟等用冠脉内多普勒血流速度 描记方法测定描记方法测定CFRCFR值，发现冠脉微值，发现冠脉微 血管病患者的三支冠脉血管病患者的三支冠脉CFRCFR存在差异，存在差异，前降支较右冠脉及回旋支的微血管前降支较右冠脉及回旋支的微血管 更易受损害。更易受损害。负荷核素心肌显像负荷核素心肌显像冠脉微血管病变的检测方法冠脉微血管病变的检测方法近年来，动物
13、实验中冠脉微血管的检测方法进展较快，如近年来，动物实验中冠脉微血管的检测方法进展较快，如近红外荧光成像和近红外光谱成像，但这些方法尚未用于近红外荧光成像和近红外光谱成像，但这些方法尚未用于临床。临床。分子影像学可以整合分析心肌微血管灌注功能、形态、代分子影像学可以整合分析心肌微血管灌注功能、形态、代谢状态，分子影像学是目前可以在活体状态下研究细胞和谢状态，分子影像学是目前可以在活体状态下研究细胞和分子水平对生物过程进行定性和定量的技术分子水平对生物过程进行定性和定量的技术 冠脉微血管疾病的临床指标冠脉微血管疾病的临床指标皮下活检皮下活检:取皮下脂肪或臀肌样本进行组织分析，通过活检组织取皮下脂肪
14、或臀肌样本进行组织分析，通过活检组织分析，获得小动脉血管壁厚度与管腔的比值，同时结合眼分析，获得小动脉血管壁厚度与管腔的比值，同时结合眼底血管的改变程度，可以评估微循环的功能情况。底血管的改变程度，可以评估微循环的功能情况。临床活体显微镜临床活体显微镜:临床通过活体显微镜观察微血管的网络结构，选取的临床通过活体显微镜观察微血管的网络结构，选取的活体组织如甲沟、齿龈、舌下或口腔黏膜，直接观察毛细活体组织如甲沟、齿龈、舌下或口腔黏膜，直接观察毛细血管的形态、密度、血流速度，由此评估微循环的功能情血管的形态、密度、血流速度，由此评估微循环的功能情况况冠脉微血管疾病的临床指标冠脉微血管疾病的临床指标
15、微血管阻力指数微血管阻力指数:冠脉收缩压乘以平均充血时间，它可以粗略地估算微冠脉收缩压乘以平均充血时间，它可以粗略地估算微血管抵抗指数。由于冠脉压力变化与受损冠脉血流的平方血管抵抗指数。由于冠脉压力变化与受损冠脉血流的平方呈函数关系，所以它的改变可以说明微循环功能发生变化呈函数关系，所以它的改变可以说明微循环功能发生变化心肌充血（心肌充血（MBGMBG）:心肌灌注分级心肌呈色（心肌充血）评分的分级标准：心肌灌注分级心肌呈色（心肌充血）评分的分级标准：0 0级没有心肌充血；级没有心肌充血；1 1级少量的心肌充血；级少量的心肌充血；2 2级中度的心肌级中度的心肌充血；充血；3 3级正常的心肌充血级
16、正常的心肌充血”。MBGMBG是常规有效评价再灌是常规有效评价再灌注治疗后心肌水平灌注的指标，它可反应心肌微血管病变注治疗后心肌水平灌注的指标，它可反应心肌微血管病变严重程度，严重程度，MBGMBG越低说明微血管损伤越严重，它是长期死越低说明微血管损伤越严重，它是长期死亡评价的独立预测因子亡评价的独立预测因子 ，已经开始用于临床。，已经开始用于临床。冠脉微血管疾病的临床指标冠脉微血管疾病的临床指标无复流现象无复流现象:心肌再灌注后心肌再灌注后,中性粒细胞浸润和氧自由基产中性粒细胞浸润和氧自由基产生等因素相互作用生等因素相互作用,造成心肌微血管功能障碍造成心肌微血管功能障碍,出现无复流出现无复流
17、现象现象,加重心肌损伤。加重心肌损伤。目前证实毛细血管中白细胞阻塞和目前证实毛细血管中白细胞阻塞和血小板沉积是无复流现象的重要因素血小板沉积是无复流现象的重要因素。T IM I 3 级血流的病人中有级血流的病人中有1/5 至至1/3显示有无复流现象显示有无复流现象,该区域心肌功能无改善该区域心肌功能无改善,出现恶性心律失常、难治性心力出现恶性心律失常、难治性心力衰竭、进行性左室重塑、衰竭、进行性左室重塑、心脏破裂和高死亡率。心脏破裂和高死亡率。采用冠状动脉内超声研究急性心肌梗死病人血管成型术后采用冠状动脉内超声研究急性心肌梗死病人血管成型术后ST 段恢复情况段恢复情况,证实证实T IM I 3
18、级血流恢复级血流恢复60m in后后ST段恢段恢复复 50%,提示存在微循环障碍提示存在微循环障碍WoodmanOL,J.IntJCardio,l1997,62(2):S9199FeldmanLJ,eta.lJ.Circulation,2003,107(21):26842689ItoH.J.JCardi.o,l2001,37(1):3942冠脉微血管异常的冠脉微血管异常的相关临床疾病相关临床疾病1.中华内分泌代谢杂志，2006,22(1).2.JournalofCardiovascularMagneticResonance2011,13(Suppl1):P147.3.European Hear
19、t Journal,doi:10.1093/eurheartj/ehl002.3 J Thromb Haemost 2004;2:190307.4ClinResCardiol(2010)99:475481.冠脉微血管异常的冠脉微血管异常的相关临床疾病相关临床疾病 治疗（治疗（滤器、抗凝滤器、抗凝）急性心肌梗死病人急诊做急性心肌梗死病人急诊做PCIPCI时，做血栓切除术，为防止时，做血栓切除术，为防止 血栓脱落入血，同时加用血栓脱落入血，同时加用滤器滤器，可以防止末梢栓塞，进行，可以防止末梢栓塞，进行 球囊扩张，置入支架，改善梗死局部心肌灌注，同时使用球囊扩张，置入支架，改善梗死局部心肌灌注，同
20、时使用 糖蛋白糖蛋白bbaa受体拮抗剂受体拮抗剂抗凝治疗，使病变血管抗凝治疗，使病变血管TIMITIMI血血 流达到流达到3 3级，预防因微小栓子脱落至远端，引起远端微血级，预防因微小栓子脱落至远端，引起远端微血 管痉挛或栓塞管痉挛或栓塞药物治疗（心绞痛）药物治疗（心绞痛）钙拮抗剂：微血管上缺乏钙拮抗剂：微血管上缺乏L L型钙通道，主要为型钙通道，主要为T T型钙通道，因型钙通道，因 此传统此传统L L型钙离子拮抗剂效果不佳。型钙离子拮抗剂效果不佳。新新型型的的选选择择性性T T钙钙通通道道阻阻滞滞剂剂尼尼可可地地尔尔是是独独特特的的双双重重K通通道道开开放放剂剂，有有报报道道可可改改善善冠冠
21、脉脉微微血血管管舒舒张张功功能能，对对微微血血管管的的扩扩张张作作用用逐逐级级增增强强，即即血血管管越越细细，扩扩张张越越明明显显，可可改改善善冠冠脉脉慢血流，以缓解病人心绞痛症状慢血流，以缓解病人心绞痛症状药物治疗（心绞痛）药物治疗（心绞痛）受体阻滞剂总体有效率受体阻滞剂总体有效率191960%60%，普萘洛尔能够减少病，普萘洛尔能够减少病 人缺血负荷（人缺血负荷（HolterHolter），阿替洛尔减少心绞痛发作，减少），阿替洛尔减少心绞痛发作，减少 运动中运动中STST段压低。主要用于劳力诱发症状者或交感活性增段压低。主要用于劳力诱发症状者或交感活性增 高者。第高者。第3 3代代受体阻滞
22、剂奈必洛尔可能有效受体阻滞剂奈必洛尔可能有效药物治疗（改善微血管功能治疗）药物治疗（改善微血管功能治疗）RAS抑抑制制剂剂：L-精精氨氨酸酸/非非对对称称二二甲甲基基精精氨氨酸酸内内皮皮NO，血血管管紧紧张张素素受受体体阻阻滞滞剂剂Valsartan（缬缬沙沙坦坦）显显著著改改善善冠冠心病人微血管血流储备心病人微血管血流储备他他汀汀类类药药物物：独独立立于于降降脂脂作作用用以以外外的的保保护护作作用用，包包括括抗抗炎炎、减轻氧应减轻氧应 激等激等二甲双胍：血管保护作用，改善内皮功能二甲双胍：血管保护作用，改善内皮功能药物治疗（改善微血管功能治疗）药物治疗（改善微血管功能治疗）别别嘌嘌呤呤醇醇：
23、其其代代谢谢产产物物奥奥昔昔嘌嘌醇醇能能够够在在心心输输出出量量不不变变的的情情况下减少心肌耗氧况下减少心肌耗氧四氢生物喋呤可以改善冠脉微循环内皮功能四氢生物喋呤可以改善冠脉微循环内皮功能特异性特异性5-HT2受体拮抗剂受体拮抗剂Sarpogrelate（沙格雷酯）改善（沙格雷酯）改善 冠脉微循环冠脉微循环药物治疗（药物治疗（几乎没有效果）几乎没有效果）硝硝酸酸酯酯类类：对对大大冠冠脉脉扩扩张张明明显显，但但对对微微血血管管几几乎乎没没有有作作 用用，因因微微血血管管内内缺缺乏乏硝硝酸酸盐盐类类转转化化成成有有效效代代谢谢产产物物所所必必需的酶，所以硝酸酯类药物几乎没有效果需的酶，所以硝酸酯类
24、药物几乎没有效果 a a受体阻断剂对微血管的扩张作用逐级减弱受体阻断剂对微血管的扩张作用逐级减弱 CCBCCB对微血管的扩张作用尚无研究证实对微血管的扩张作用尚无研究证实 非药物治疗非药物治疗临床发现有的病人因服用镇痛药物时间过长及服用过多临床发现有的病人因服用镇痛药物时间过长及服用过多 药物不能耐受，另一方面由于严重胃肠反应而停药的病药物不能耐受，另一方面由于严重胃肠反应而停药的病 人，这些病人可以通过非药物手段进行治疗如：人，这些病人可以通过非药物手段进行治疗如：运动训练、运动训练、认知行为治疗、认知行为治疗、经皮电神经刺激或脊髓刺激治疗等可缓解胸痛症状经皮电神经刺激或脊髓刺激治疗等可缓解
25、胸痛症状 小结小结冠脉微血管是影响冠心病发生、发展、预后和疗效的重要冠脉微血管是影响冠心病发生、发展、预后和疗效的重要因素因素,已经引起了冠心病治疗领域重视，冠脉微血管功能已经引起了冠心病治疗领域重视，冠脉微血管功能障碍将成为急性冠脉综合征的治疗靶点。障碍将成为急性冠脉综合征的治疗靶点。目前需要注意的是目前需要注意的是:(1)冠脉微血管障碍直接导致心肌冠脉微血管障碍直接导致心肌微微梗死问题尚未引起足梗死问题尚未引起足够的重视。够的重视。(2)临床上急需直观、无创的冠脉微血管检测方法临床上急需直观、无创的冠脉微血管检测方法,尽管尽管分子影像学等新技术发展迅速分子影像学等新技术发展迅速,但距离临床
26、应用仍有相当但距离临床应用仍有相当距离距离,这是在冠脉微血管中面临的重要机遇和挑战。这是在冠脉微血管中面临的重要机遇和挑战。(3)与临床密切结合与临床密切结合,积极发现临床微血管问题积极发现临床微血管问题,提出新理提出新理 论、研发新技术和药物论、研发新技术和药物,推动微血管在冠心病领域的应用推动微血管在冠心病领域的应用与发展。与发展。谢谢 谢谢 临床病例临床病例一般一般资资料：女性，料：女性，45岁岁，反复，反复发发作性胸痛作性胸痛2年入院。年入院。心心电图电图：平：平时时正常，正常，发发作作时时 有缺血性有缺血性ST-T改改变变。冠脉造影冠脉造影:正常。正常。心心脏脏运运动动平板平板试验试
27、验：阳性。：阳性。诊诊断断为为：冠脉微血管病：冠脉微血管病变变（X综综合征）？合征）？微血管型心微血管型心绞绞痛？痛？非梗阻性冠状动脉疾病非梗阻性冠状动脉疾病病理上存在明确的冠状动脉粥样硬化病变，而冠脉造影病理上存在明确的冠状动脉粥样硬化病变，而冠脉造影管腔没有明显狭窄（管腔没有明显狭窄（50%50%）临床上有心肌缺血的症状和体征临床上有心肌缺血的症状和体征女性多见女性多见常规治疗效果不佳常规治疗效果不佳预后良好？预后良好？预后不良预后不良美美国国心心脏脏、肺肺、血血液液研研究究所所发发起起的的WISEWISE（女女性性心心肌肌缺缺血血症症状状评评估估）研研究究显显示示，与与无无心心肌肌缺缺血
28、血的的非非阻阻塞塞性性冠冠心心病病患患者者比较，有缺血证据患者预后不良比较，有缺血证据患者预后不良超超过过40%40%的的患患者者因因胸胸痛痛而而再再住住院院的的次次数数增增加加；在在1-51-5年年随随访访中中，超超过过30%30%的的患患者者需需要要再再次次行行冠冠脉脉造造影影，与与基基础础人人群群比比较较，这这些些患患者者的的主主要要心心血血管管事事件件（早早发发死死亡亡、心心肌肌梗梗死死和和卒中）的风险增加卒中）的风险增加ACC2011ACC2011报报道道，1803718037例例患患者者随随访访4 4年年，与与无无冠冠心心病病的的受受试试者相比，非阻塞型冠心病患者的死亡率增高者相比
29、，非阻塞型冠心病患者的死亡率增高2 2倍以上倍以上常常规规治治疗疗效效果果不不佳佳，症症状状持持续续存存在在或或恶恶化化、慢慢性性功功能能丧丧失失、再次住院率高、重复冠脉造影检查、消耗大量医疗费用再次住院率高、重复冠脉造影检查、消耗大量医疗费用冠脉微血管疾病的临床表现冠脉微血管疾病的临床表现急性冠脉综合征（无明显冠脉粥样硬化），近年来报道发急性冠脉综合征（无明显冠脉粥样硬化），近年来报道发生急性冠脉综合征但没有阻塞性冠状动脉疾病的病人，生急性冠脉综合征但没有阻塞性冠状动脉疾病的病人，1年死亡率较高，可达年死亡率较高，可达1.0%慢性稳定性心绞痛，冠造血管光滑，（慢性稳定性心绞痛，冠造血管光滑，（X综合征的定义综合征的定义）成功血运重建后持续或反复心绞痛，这种情况可能是由于成功血运重建后持续或反复心绞痛，这种情况可能是由于微血管持续性缺血改变所致微血管持续性缺血改变所致无复流，无复流，AMI成功血管重建后，末梢大小栓塞形成，没有成功血管重建后，末梢大小栓塞形成，没有足够的血液灌注，出现持续心绞痛足够的血液灌注，出现持续心绞痛冠脉慢血流现象，已证实这类病人冠脉微循环的结构和功冠脉慢血流现象，已证实这类病人冠脉微循环的结构和功能均异常能均异常