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1、甲状腺激素不敏感综合症甲状腺激素不敏感综合症诊疗与临床进展诊疗与临床进展定定 义义 甲状腺激素不敏感综合征是由于靶器官对甲状腺激素不敏感综合征是由于靶器官对甲状腺激素的反应性降低而产生的甲状腺激素的反应性降低而产生的 以血清以血清游离游离T3和和(或或)游离游离 T4升高同时伴有促甲状腺升高同时伴有促甲状腺素水平正常或偏高的一组疾病素水平正常或偏高的一组疾病第一例病例报道于第一例病例报道于1967年：年：Refetoff 报道一对近亲结婚夫妻报道一对近亲结婚夫妻6个孩个孩子中有子中有2个表现为身材矮小、骨发育延迟、个表现为身材矮小、骨发育延迟、甲状腺肿大、耳聋；血清结合碘升高但临甲状腺肿大、耳
2、聋；血清结合碘升高但临床无甲亢表现，推测缺陷可能在细胞水平。床无甲亢表现，推测缺陷可能在细胞水平。发发 病病 机机 制制核受体结构核受体结构u N端区或A/B区u DNA结合区（DBD）或C区u 激素结合区（HBD）或E区u D区（绞链区）受体及信号转导途径受体及信号转导途径 T3 +TR TRE 基因基因转录、翻、翻 译、蛋白合成、蛋白合成 分子伴分子伴侣 共激活因子共激活因子 共抑制因子共抑制因子 核受体超家族作用方式核受体超家族作用方式 mRNA蛋白质（酶）蛋白质（酶）合成合成发病机制发病机制 1）TR基因的突变基因的突变 2）II型型 5-脱碘酶异常脱碘酶异常 3）受体后缺陷）受体后缺
3、陷 TR基因的突变基因的突变uT3 R受体突变位于受体突变位于T3 R-配体配体结合区区段合区区段u表表现为两种两种类型的突型的突变：点突：点突变和缺失，和缺失，点突点突变为多多u目前已鉴定出的目前已鉴定出的TR受体基因突变点有受体基因突变点有80多多个个u点突点突变导致致T3 R不能与不能与T3 结合或是结合减结合或是结合减少，且对正常的少，且对正常的T3 R功能有抑制作用功能有抑制作用u有些突变不引起甲状腺功能的改变，但可有些突变不引起甲状腺功能的改变，但可影响大脑发育并引起精神心理缺陷影响大脑发育并引起精神心理缺陷TR基因的突变基因的突变内耳功能异常：内耳功能异常：内耳发育有赖于内耳发育
4、有赖于T3作用，甲状腺激素不敏感作用，甲状腺激素不敏感综合症的患者，在耳蜗发育极早期，可以综合症的患者，在耳蜗发育极早期，可以表达表达T3R（T3R1和和T3R2），），T3R亚基因亚基因突变后，耳蜗组织突变后，耳蜗组织T3R的生理缺陷导致耳的生理缺陷导致耳聋。聋。TR数目减少或缺如数目减少或缺如 TR基因突变后，患者基因突变后，患者T3R结合结合T3的最大容的最大容量只有正常人的量只有正常人的10%-65%II型型 5-脱碘酶异常脱碘酶异常uT3是甲状腺激素中的活性成分，是甲状腺激素中的活性成分，T4需要经需要经型型5-脱碘酶脱碘转化为脱碘酶脱碘转化为T3而发挥生物学而发挥生物学效应。如果效
5、应。如果型型5-脱碘酶存在缺陷可以导脱碘酶存在缺陷可以导致致T4向向T3转变障碍，不能对垂体转变障碍，不能对垂体TSH的合成、的合成、分泌产生反馈抑制分泌产生反馈抑制，造成，造成 TSH分泌增加，分泌增加，血中血中 TSH水平升高水平升高，进一步刺激甲状腺肿，进一步刺激甲状腺肿大和甲状腺激素合成、分泌，出现高水平大和甲状腺激素合成、分泌，出现高水平的的T4。受体后缺陷受体后缺陷 由于介导甲状腺激素功能的辅助因子异常，由于介导甲状腺激素功能的辅助因子异常，如视黄酸样如视黄酸样 x受体、辅激活或辅阻遏因子，受体、辅激活或辅阻遏因子，该受体后缺陷影响了甲状腺激素配体该受体后缺陷影响了甲状腺激素配体-
6、受体受体复合物发挥正常的功能导致甲状腺激素功复合物发挥正常的功能导致甲状腺激素功能缺陷。能缺陷。现已知胱氨酸血症可引起垂体型的现已知胱氨酸血症可引起垂体型的TH不敏不敏感综合征。感综合征。分分 型型 LINDE等人在研究甲状腺激素不敏感综合等人在研究甲状腺激素不敏感综合症时根据该病的临床特点，将其分为以下症时根据该病的临床特点，将其分为以下几种类型：几种类型：选择性垂体不敏感型选择性垂体不敏感型 选择性周围不敏感型选择性周围不敏感型 全身不敏感型全身不敏感型选择性垂体不敏感型选择性垂体不敏感型u自主性非肿瘤性垂体自主性非肿瘤性垂体TSH分泌过多分泌过多uTSH对对TRH和和T3部分反应部分反应
7、全身不敏感型全身不敏感型u临床甲减型临床甲减型u代偿型（临床甲状腺功能正常型）代偿型（临床甲状腺功能正常型）临床表现临床表现好发于男性，男女比例好发于男性，男女比例1.2：1该征具有三种类型，临床表现各不相同，但该征具有三种类型，临床表现各不相同，但其共有临床表现有：其共有临床表现有：1）甲状腺弥漫性肿大）甲状腺弥漫性肿大 2）血清）血清TH水平明显升高水平明显升高 3）临床表现与实验室检查结果不相称）临床表现与实验室检查结果不相称 4）T3 R数目和数目和/或亲和力异常或亲和力异常全身不敏感型全身不敏感型临床表现多较严重，可表现为临床表现多较严重，可表现为 甲减、聋哑、点彩状骨骺甲减、聋哑、
8、点彩状骨骺、甲状腺肿、甲状腺肿，可，可伴有智力低下，主要表现为发音障碍和说伴有智力低下，主要表现为发音障碍和说话困难话困难，还可有其他躯体畸形如鸟脸、鹦，还可有其他躯体畸形如鸟脸、鹦鼻等。鼻等。完全性全身性甲状腺激素不敏感是由于甲状完全性全身性甲状腺激素不敏感是由于甲状腺激素受体基因重大缺陷而导致的甲状腺腺激素受体基因重大缺陷而导致的甲状腺激素受体功能完全丧失激素受体功能完全丧失而部分性全身性甲状腺激素不敏感者临床表而部分性全身性甲状腺激素不敏感者临床表现比较轻现比较轻 垂体选择性甲状腺激素抵抗垂体选择性甲状腺激素抵抗 垂体对甲状腺激素不敏感，外周组织仍保垂体对甲状腺激素不敏感，外周组织仍保
9、留对留对 T3的正常反应的正常反应 临床上表现临床上表现 为轻微的甲状腺功能亢进为轻微的甲状腺功能亢进(甲甲亢亢)、甲状腺肿、甲状腺肿，T3不能抑制垂体不能抑制垂体 TSH 的的分泌分泌，引，引 起起TSH的不适当分泌并引发甲亢的不适当分泌并引发甲亢 可应用可应用T3抑制试验与垂体抑制试验与垂体TSH瘤鉴别，并瘤鉴别，并进一步行进一步行T3R基因突变分析明确诊断基因突变分析明确诊断外周选择性甲状腺激素抵抗外周选择性甲状腺激素抵抗此型极少见此型极少见，患者仅表现为周围组织对甲，患者仅表现为周围组织对甲状腺激素不敏感而垂体状腺激素不敏感而垂体TSH细胞对甲状腺细胞对甲状腺激素的反应正常激素的反应正
10、常患者甲状腺肿大，同时甲减的临床表现，但患者甲状腺肿大，同时甲减的临床表现，但血清甲状腺激素水平则是升高的。血清甲状腺激素水平则是升高的。实验室检查实验室检查 根据类型和病情严重程度不同，实验室检根据类型和病情严重程度不同，实验室检查结果也不相同查结果也不相同实验室共同检查结果：血中实验室共同检查结果：血中TH水平明显升水平明显升高，且与临床表现不一致高，且与临床表现不一致选择性垂体不敏感型选择性垂体不敏感型TSH升高：可被大剂量地塞米松抑制升高：可被大剂量地塞米松抑制TRH刺激实验多为正常反应刺激实验多为正常反应血清泌乳素：可升高或正常，血清泌乳素：可升高或正常，T3抑制试验抑制试验不能抑制
11、，溴隐亭可使其恢复正常不能抑制，溴隐亭可使其恢复正常选择性周围不敏感型选择性周围不敏感型 u高高TH血症，血症，TSH正常，正常，TRH兴奋试验阳性，兴奋试验阳性，可被可被T3抑制抑制uT3外周作用指标测定：基础代谢率、尿肌外周作用指标测定：基础代谢率、尿肌酸和羟脯氨酸排量、血管紧张素转换酶酸和羟脯氨酸排量、血管紧张素转换酶I活活性与性与T3水平不相称水平不相称全身不敏感型全身不敏感型u取决于垂体及外周靶腺组织对取决于垂体及外周靶腺组织对TH不敏感的不敏感的严重程度，垂体和外周型中的实验室结果严重程度，垂体和外周型中的实验室结果均可出现。均可出现。u实验室检查只是证明垂体或外周靶组织对实验室检
12、查只是证明垂体或外周靶组织对TH不敏感，进一步检查包括不敏感，进一步检查包括T3R数目和亲数目和亲和力及基因鉴定。和力及基因鉴定。临床初步诊断临床初步诊断凡是具备下列情况之一者可考虑该症的可能性，凡是具备下列情况之一者可考虑该症的可能性，需要进一步实验室检查：需要进一步实验室检查：1）甲状腺肿大，临床上无甲亢表现但血清中激）甲状腺肿大，临床上无甲亢表现但血清中激素水平多次明显升高；素水平多次明显升高；2）甲状腺肿大，伴有甲减症状，激素水平升高；）甲状腺肿大，伴有甲减症状，激素水平升高；3）甲状腺肿大，血清）甲状腺肿大，血清TSH及甲状腺激素水平均及甲状腺激素水平均升高而可排除垂体肿瘤者；升高而
13、可排除垂体肿瘤者；4）甲减使用较大剂量）甲减使用较大剂量TH制剂效果欠佳者；制剂效果欠佳者；5）有家族史者。）有家族史者。诊诊 断断 思思 路路一、激素水平检测一、激素水平检测 T3、T4升高，但却表现为甲低升高，但却表现为甲低 或或T3、T4、TSH同时升高同时升高二、受体检测二、受体检测 TR 放射配体结合法放射配体结合法反映功能反映功能 单抗检测法单抗检测法反映结构、不反映功能反映结构、不反映功能 三、原继发受体病检测三、原继发受体病检测 T3RmRNA检测检测 点突变及缺失点突变及缺失 原发受体病原发受体病 核苷酸测序正常核苷酸测序正常继发性受体病继发性受体病 五、鉴别诊断五、鉴别诊断
14、其他原因所致的甲亢和甲减其他原因所致的甲亢和甲减垂体垂体TSH瘤瘤 TRH兴奋试验和地塞米松抑制试验、血清兴奋试验和地塞米松抑制试验、血清TSH的的-亚基基测定；垂体定；垂体CT和和MRI可可资鉴别高甲状腺激素（高甲状腺激素（T4）血症）血症5脱碘脱碘酶缺陷缺陷针对甲状腺及针对甲状腺及T3R的抗体的抗体 垂体型（垂体型（PRTH）与）与 垂体垂体TSH肿瘤鉴别：肿瘤鉴别：TRH刺激：刺激：TSH增高；增高；TSH无反应无反应DXM抑制：抑制：TSH增高被抑制；增高被抑制；TSH不被抑制不被抑制垂体垂体CT/MRI：无异常；无异常；垂体腺瘤垂体腺瘤血清血清TSH 亚单位与亚单位与TSH的摩尔浓度
15、比例：的摩尔浓度比例：1（正常）；（正常）；1垂体型（PRTH）治疗原则治疗原则本病无根治办法，应根据疾病的严重程度和本病无根治办法，应根据疾病的严重程度和不同类型作出治疗对策不同类型作出治疗对策轻症者可无需治疗轻症者可无需治疗需要治疗者，治疗应维持终生需要治疗者，治疗应维持终生切忌用治疗甲亢的方法治疗该症，可致婴幼切忌用治疗甲亢的方法治疗该症，可致婴幼儿不可逆性脑与骨的损害或儿不可逆性脑与骨的损害或TSH细胞增生细胞增生或或TSH瘤瘤因误诊而行抗甲亢药物、手术或同位素治疗，因误诊而行抗甲亢药物、手术或同位素治疗，导致甲减，应给与导致甲减，应给与TH替代治疗替代治疗药物治疗药物治疗三碘甲状腺原
16、氨酸三碘甲状腺原氨酸(T3)选择性垂体不敏感型，给予选择性垂体不敏感型，给予T3治疗可反馈抑制垂体治疗可反馈抑制垂体TSH分分泌，因为该型的泌，因为该型的TSH分泌非自主性，只是分泌非自主性，只是T3对其负反馈的对其负反馈的阈值升高，下丘脑阈值升高，下丘脑-垂体垂体-甲状腺轴关系正常。甲状腺轴关系正常。全身型和周围型也可用全身型和周围型也可用T3治疗，剂量个体化。治疗，剂量个体化。三碘甲腺乙酸（三碘甲腺乙酸（triiodothyroacetic acid,TRIAC)治疗垂体型，也可取得良好效果，目前观察期治疗垂体型，也可取得良好效果，目前观察期2年患者无年患者无明显不良反应明显不良反应溴隐亭
17、溴隐亭 用于治疗选择性垂体不敏感型，可使用于治疗选择性垂体不敏感型，可使TSH水平下降，甲亢水平下降，甲亢症状随之消失。长期疗效尚需进一步确定。症状随之消失。长期疗效尚需进一步确定。地塞米松和生长抑素及类似物地塞米松和生长抑素及类似物 抑制抑制TSH分泌，不良反应大。分泌，不良反应大。预预 后后婴幼儿患者如不及早诊治，则可造成严重后婴幼儿患者如不及早诊治，则可造成严重后果果部分性部分性TH 不敏感型且代偿机制良好者，可不敏感型且代偿机制良好者，可终生无症状终生无症状临床有症状者，可通过治疗改善症状，实验临床有症状者，可通过治疗改善症状，实验室检查也可恢复正常室检查也可恢复正常严重病人预后较差严重病人预后较差结束！结束！