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1、上皮内瘤变临床病理上皮内瘤变临床病理前 言 为了介绍WHO关于胃肠上皮、宫颈上皮性肿瘤的新分类，其中癌前的上皮性病变，曾赋予不同的名称有不典型、异型增生、上皮内瘤变（IN），后者渐取代前者。在实际病理诊断工作中，由于认同的差异出现概念上的不统一。为此我们就实际应用并结合WHO肿瘤组织学分类中所涉及的异型增生、IN及文献复习，作一个归纳，与大家讨论。众所周知，一个准确病理诊断报告还要包括组织学分类、分级等，才是使临床医生采取有效治疗的前提，因此推广应用WHO系统肿瘤分类，目的加强病理工作者的共识，并与临床医生间的沟通交流。上皮内瘤变的概念和意义（intraepithelial neoplasia
2、intraepithelial neoplasia，ININ）l IN是指上皮组织结构和细胞形态的改变、遗传学上以基因克隆改变、生物学上具有侵袭能力和转移能力并发展为浸润性癌为特征的癌前病变。l 因此WHO工作组将上皮内瘤变诊断名称的应用界定于肿瘤性病变。而不是因反应性/再生性改变所引起的上皮异常增生性病变，因为传统上所用的不典型增生和异型增生可以是肿瘤性也可以是反应性增生的改变。IN是指上皮性恶性肿瘤浸润前的肿瘤性病变，含义同异型增生有时可互用。从字义上讲，IN是指上皮性性肿瘤形成产生过程的含义。因此IN更强调肿瘤形成的过程，异型增生有时更强调形态学的改变。此外IN涵盖的范围也比异型增生广，
3、如高级别上皮内瘤变包括重度异型增生和原位癌、黏膜内癌、浸润癌（固有膜）但未侵及黏膜下层。l IN分级：通常采用2000年Lyon出版的WHO分类的二级法，即低级别上皮内瘤变（low-grade，LGIN）和高级别上皮内瘤变（high-grade，HGIN）。l 目前IN一般消化道、前列腺、宫颈中采用，在有些部位如乳腺、肺、膀胱、子宫内膜尚未完全采用IN分类诊断或者传统术语和IN分类同时应用。一、结直肠上皮内瘤变（重点讨论直肠黏膜活检病理诊断中的几个问题重点讨论直肠黏膜活检病理诊断中的几个问题）l 结直肠IN包括腺瘤的不同程度的异型增生，也包括其它非腺瘤性（幼年性息肉、P-J综合征、增生性息肉）
4、或炎症性肠病（如慢性溃疡性结肠炎、crohn病）时出现的异型增生。l WHO专家组将轻和中度异型增生归入低级别上皮内瘤变，重度异型增生和原位癌归入高级别上皮内瘤变。那些组织形态学上难以判断固有膜内浸润性癌，但都缺乏浸润并穿透黏膜肌层进入黏膜下层的癌，都归入高级别上皮内瘤变。结直肠癌的定义：结直肠恶性上皮性肿瘤，只有肿瘤浸润超过黏膜肌层抵达黏膜下层才可以诊断为结直肠癌。l定义的要点：l1部位：只限于结直肠；l2深度：穿透黏膜层抵达黏膜下层。l 因此在结直肠黏膜活检标本中，将具有腺癌的形态特点，但病变仅限于黏膜上皮或固有膜，未见黏膜下层，病理诊断只能报告病变符合“高级别上皮内瘤变”，且比诊断原位癌
5、或黏膜内癌更为恰当。原位癌的诊断可给病人和家属带来恐惧，也可能导致临床医生过度治疗。这在直肠癌的诊断尤为重要。l IN替代原位癌是因为浸润前的上皮性肿瘤，如果采取积极治疗和除致瘤因素，可以恢复正常状态，并且随着诊断和治疗水平、治疗手段不断提高和更新，原位癌和微小浸润是能够完全治愈的。（如临床处理有内镜或外科手术局切等）。目的是避免过度治疗，防止造成不必要的损伤而影响预后和生存质量有着重要的临床实用价值。l 同时告知临床，当活检标本所做的IN，尤其诊断HGIN时，也不排除存在癌的可能性。因病理医师受活检标本和病理取材有一定局限性，或活检标本浅表，难以判断有无浸润。结直肠腺瘤癌变l 腺瘤癌变概念：
6、指同一个肿瘤内存在有腺瘤和浸润性癌。l 既往在腺瘤中见到异型增生腺上皮，在形态上有原位癌或黏膜内癌改变，即诊断腺瘤癌变，按WHO肿瘤的新分类标准，此种形态学改变只能归腺瘤伴高级别上皮内瘤变。诊断标准同样需观察腺瘤的蒂部黏膜肌及其下是否浸润现象。如何诊断印戒细胞癌l 只要发现黏膜内有印戒细胞癌，无论是否有黏膜下层的浸润，均应诊断印戒细胞癌，注明诊断浸润深度，如聚集在黏膜内可以诊断黏膜内印戒细胞癌，并建议外科医师做适当的肠段切除术。l大肠黏膜低级别上皮内瘤变l大肠黏膜高级别上皮内瘤变l大肠黏膜高级别上皮内瘤变直肠黏膜HGINl管状腺瘤伴HGINl管状腺瘤基底部l管状腺瘤伴HGINl结肠腺癌l结肠腺
7、癌二、食道、胃的上皮内瘤变 一般采用二级系统分低级别（含轻、中度异型增生），高级别（包括重度异型增生/原位癌，或两者具有相同的意义）。l食管：一般源自食管胃黏膜连接部（移行部位）或癌旁组织的非浸润性病变。低级别：上皮异型局限在上皮的下半部。l高级别：上皮异型则出现黏膜上半部或更高的不典型性。l原位癌：异型细胞存在于整个上皮层，表层上皮缺乏成熟证据。l胃:上皮内瘤变可以源自胃上皮或肠化上皮l 在诊断IN东西方学者存在意见分歧.日本学者注重细胞形态结构变化的异型性,无浸润也诊断为癌,欧美学者则强调浸润.食管、胃癌的诊断标准是浸润至固有膜，因此上述的“原位癌”的术语可用于食管和胃。l表1 胃肠上皮肿
8、瘤的Vienna分类lVienna分类 临床处理 l1无肿瘤 1.选择性随访l2不确定肿瘤 2.随访l3黏膜低级别瘤变 3.内镜切除或随访l 低级别腺瘤 l 低级别异型增生l4黏膜高级别瘤变 4.内镜或外科手术局部切除 l41高级别腺瘤/异型增生 l42非浸润癌（原位癌）l43可疑浸润癌l44黏膜内癌l5黏膜下浸润癌 5.外科手术切除l食道黏膜高级别 上皮内瘤变l食道黏膜高级别上皮内瘤变l食道原位癌 l胃黏膜高级别上皮内瘤变l胃黏膜高级别上皮内瘤变l胃黏膜内癌l胃黏膜印戒细胞癌三、宫颈上皮内瘤变l 指宫颈鳞状上皮和腺上皮肿瘤的癌前病变，依据组织结构和细胞学特征进行分级。（一）宫颈鳞状上皮癌前病
9、变的系统分类l表2：系统分类比较 CINSILCIN ICIN IICIN III轻度异型增生中度异型增生重度异型增生/原位癌LGSILHGSIL1、异型增生/原位癌系统（传统定义，至今仍倾向使用）l 宫颈鳞状上皮不典型增生细胞定位于上皮的上、中、下进行分级别，但无精确标准，有很大主观。相对原位癌的定义较准确。l讨论：l（1）重度异型增生和原位癌带来诊断上的不一致性。l（2）意味着原位癌比异型增生更为严重，还是否表明是两种疾病过程。l（3）：在实际工作中是否对异型增生有忽略或治疗不足，而对原位癌易造成过度治疗。2、CIN系统l目前较为接受和应用此分级系统，有二级和三级法。l三级法中，I、II级
10、分别大致相当于轻、中度异型增生，III级则把重度异型增生和原位癌包括在内，鉴于上皮细胞异常达2/3层以上及累及全层难以确切区分，且认为二者生物学行为无明显差异，故不再对二者加以区分，均属于CIN III。l讨论：l（1）这种划分把异型增生和原位癌理解为同一疾病过程的不同而又连续的部分。l（2）可以解释肿瘤发生的生物学行为，又避免对重度异型增生治疗不足。l（3）将II、III级合并为高级别则可致治疗过度。病理诊断要点：l细胞异型性大小，核增大及异型大小，核分裂增多（有病理性核分裂象就应归入CINII），并注意识别宫颈化生性细胞如不成熟的炎性反应性上皮细胞改变、修复性上皮改变等。3、SIL系统l低
11、级别包括由HPV感染引起的细胞学改变/轻度异型增生/CIN I。此可以避免把对生物学行为不确定的疾病定为肿瘤。l高级别包括中、重度异型和原位癌/CIN II、III，对此类采取活检并随访或给予必要治疗。（二）、宫颈腺上皮内瘤变 （CGIN）l宫颈腺体非浸润性病变依据组织结构和细胞学特征进行分级分类，有二级和三级分类法。l 常采用的低级别CGIN（LCGIN）和高级别（HCGIN），其中HCGIN包括原位癌。l结构改变：包括腺体的密度及拥挤程度，分枝状况，腺体的出芽，或腺腔内的乳头突起以及是否筛状结构等。l细胞学改变：细胞核增大，复层及极向丢失，核分裂象增多，非典型性及胞质内的黏液丢失等。预后及影响因素l 采用冷冻、激光消蚀、环形电切（LOOP）及手术锥切治疗的任何级别CIN病变进行系统性回顾。lCIN IIl宫颈鳞状上皮重度异型增生(CIN III)lCIN IIIlCIN IIIl宫颈高级别累及腺体l宫颈鳞状细胞癌l宫颈腺上皮瘤变l 以上介绍具有国际权威性WHO肿瘤的新分类，倡议应在病理、临床医生积极推广应用，且在实际应用过程中，会遇到这样或那样的问题，所以临床、病理工作者多沟通、交流，共同应对这些挑战。结束结束