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1、他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life,there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望百余年前即已提出，炎症与动脉粥样硬化的关系inflammation of the inner arterial coat is the starting point of the so-called atheromatous degeneration.发生在动脉内壁的炎症反应发生在动脉内壁的炎症反应是动脉粥样变性的初始改变是动脉粥样变性的初始改变德国学者魏尔啸(R.Virchow),
2、1859Mayerl C et al.Virchows Arch 449:96103 相关链接：1846年，35岁的Rudolf Virchow描述了与静脉血栓发生有关的三联征：血流淤滞、血管壁损伤、高凝状态。VIRCHOW三角从此成为永久的话题。三角从此成为永久的话题。福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦百余年来，探讨动脉粥样硬化病理机制在继续内皮损伤反应学说内皮损伤反应学说脂质浸润学说脂质浸润学说平滑肌细胞克隆学说平滑肌细胞克隆学说血小板聚集和血栓形成学说血小板聚集和血栓形成学说癌基因学说癌基因学说其他其他叶任高等，内科学（第5版）福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦动脉粥样硬化的病理学特
3、点动脉粥样硬化的病理学特点斑块类型斑块类型 斑块特征斑块特征型型(早期病变早期病变)内膜增厚，泡沫细胞内膜增厚，泡沫细胞型型(脂质条纹脂质条纹)巨噬和平滑肌细胞内脂质聚集巨噬和平滑肌细胞内脂质聚集型型(斑块前期斑块前期)上述，加上细胞外脂质早期沉积上述，加上细胞外脂质早期沉积型型(粥样斑块期粥样斑块期)内膜下脂核形成，炎性细胞浸润内膜下脂核形成，炎性细胞浸润型型Va(纤维脂质斑块纤维脂质斑块)粥样硬化伴纤维化粥样硬化伴纤维化Vb(钙化为主的斑块钙化为主的斑块)伴脂核或其它部位广泛钙化伴脂核或其它部位广泛钙化Vc(胶原为主的斑块胶原为主的斑块)纤维样粥样硬化的腔内微小血栓纤维样粥样硬化的腔内微小
4、血栓VI(复合病变复合病变)斑块破裂发生在此期斑块破裂发生在此期VIa溃疡或破裂溃疡或破裂VIb壁内血肿或出血壁内血肿或出血Ic血栓形成血栓形成福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦动脉粥样硬化炎症学说代表人物动脉粥样硬化炎症学说代表人物Russell Ross(1929-1999)University of Washington,USAAtherosclerosis:An Inflammatory DiseaseN Engl J Med,1999;340:115-126.SAA:血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白ALP-PLA2:脂蛋白脂蛋白-磷脂酶磷脂酶A2CRP、白介素、白介素、肿瘤坏死因子等肿
5、瘤坏死因子等福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦动脉粥样硬化：过氧化脂质引起血管内膜慢性炎症单核细胞单核细胞LDL-CLDL-C粘附分子粘附分子巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞氧化氧化LDL-CLDL-C板块破裂板块破裂平滑肌细胞平滑肌细胞CRPCRP斑块不稳定和血栓斑块不稳定和血栓氧化应激氧化应激炎症炎症内皮功能障碍内皮功能障碍Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.内皮损伤内皮损伤是是AS的始动环节，的始动环节，泡沫细胞泡沫细胞形成是形成是AS的标志；的标志；血栓性斑块血栓性斑块是引
6、发冠脉事件的关键，是引发冠脉事件的关键，炎症反应贯穿全程：慢性炎症反应贯穿全程：慢性-退行性退行性-炎症性炎症性-增殖性增殖性-进展性进展性临床特点临床特点:慢性进展慢性进展-全程炎症全程炎症-突然变化突然变化福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦荟萃分析：他汀更多的心血管保护带来的心血管获益最显著带来的心血管获益最显著BMJ.2003;326:1419降压药降压药他汀他汀阿司匹林阿司匹林叶酸叶酸缺血性心脏病风险降低缺血性心脏病风险降低(%)46%61%32%16%其中，他汀的获益最显著！其中，他汀的获益最显著！88%福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦他汀时代抗AS的骄人业绩从冠心病二级预防到
7、一级预防从冠心病二级预防到一级预防从调脂到抗动脉粥样硬化转变从调脂到抗动脉粥样硬化转变从标准治疗到积极（强化）调脂从标准治疗到积极（强化）调脂从急性冠心病到稳定型冠心病从急性冠心病到稳定型冠心病从高危策略到特殊人群及老年患者的扩展从高危策略到特殊人群及老年患者的扩展从从IVUS冠脉斑块到颈动脉冠脉斑块到颈动脉IMT逆转逆转从从PCI术前负荷到术后长期维持治疗术前负荷到术后长期维持治疗福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦Fernie J.A.et al.European Heart Journal 2006;Dec 荟萃分析结果表明：荟萃分析结果表明：无论一级预防，还是二级预防，他汀治疗的时间和
8、剂量，均决定获益程度重视长期使用，打破重视长期使用，打破“疗程疗程”的概念的概念治疗时间更长，获益更多治疗时间更长，获益更多福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦流行病学研究的炎症标志物非蛋白标志物蛋白标志物研究较多研究较少白细胞ESR血浆粘度CRP血清淀粉样物质血清淀粉样物质A（SAA）Cytokines（IL-6，8，18）CAMs、ICAM-1ICAM-1E-选择素纤维蛋白原白蛋白纤维蛋白溶酶原PAI-1vWfD-DimerLp-PLA2,Spla2-IIA酸性糖蛋白（orosomucoid）1-antitrypsin结合珠蛋白血浆铜蓝蛋白C3、C4Ig A、G、M、E硅酸CICLp（a）
9、福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦既往研究显示他汀具有降低hs-CRP的能力药物药物洛伐他汀20mg依则麦布10mg/辛伐他汀80mg普伐他汀40mg瑞舒伐他汀20mg辛伐他汀20mg研究研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Ansell et al3ANDROMEDA4Ansell et al3患者患者一级预防一级预防一级一级/二级预防二级预防一级预防一级预防II型糖尿病型糖尿病一级预防一级预防持续时间持续时间1年年6周周12周周16周周12周周基线基线CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1mg/L4.5mg/LCRP降低降低程度程度1.Ridker PM,et al
10、.N Eng J Med.2001;344:1959-65;2.Ballantyne CM,et al.Am Heart J.2005;149:464-73;3.Ansell BJ,et al.Heart Dis.2003;5:2-7;4.Betteridge DJ,et al.Am J Cardiol.2007;100:1245-8.15%27%30%40%42%福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦斑块容积变化斑块容积变化(mm3)LDLCRPLDLCRPLDLCRPLDLCRP进展进展逆转逆转+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3Nissen,Ganz NEJM 2005;352:29-
11、38 中位数 LDL 降低 37.1%(LDL=94 mg/dl)中位数 CRP 降低 21.4%(CRP=2.3 mg/L)-4-20246810:他汀抗炎作用对动脉粥样硬化影响明显REVERSAL研究福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦0.100.00.51.01.52.02.5随访随访(年数年数)心梗复发或冠心病死亡的累计发生率心梗复发或冠心病死亡的累计发生率0.080.060.040.020.00CRP2mg/L和和LDL 70mg/dLCRP2mg/L和和LDL70mg/dLCRP2mg/LandLDL 70mg/dLCRP2mg/L和和LDL70mg/dL8765432100120
12、240360480600在第在第4个月后的随访个月后的随访(天数天数)死亡或心肌梗死的累计可能性（死亡或心肌梗死的累计可能性（%）Ridker PM,et al.N Engl J Med.2005;352:20-8;Morrow DA,et al.Circulation.2006;114:281-8PROVE-IT研究研究AtoZ研究研究二级预防人群他汀治疗，LDL-C 和CRP“双达标”患者获益更多福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦考虑他汀治疗考虑他汀治疗 低低LDL-C,LDL-C,高高hs CRPhs CRP的病人的病人福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦Relative risk r
13、eduction and absolute event rate in placebo group in JUPITERAm J Cardiol.2010 Jul 15;106(2):204-209Placebo event rateHs-CRP男性男性女性女性 2 4 6 8 10 2 4 6 8 10RRR福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦JUPITER双达标分析：双达标分析：LDLC70mg/dL,hsCRP 70 mg/dLLDL 70 mg/dL或或 hsCRP 2 mg/LhsCRP 2 mg/LHR 0.64(0.49-0.84)HR 0.64(0.49-0.84)LDL 70
14、 mg/dLLDL 70 mg/dL 和和hsCRP 2 mg/L hsCRP 2 mg/L HR 0.35(0.23-0.54HR 0.35(0.23-0.54)安慰剂安慰剂 HR 1.0(referent)HR 1.0(referent)P5ULN安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀安慰剂安慰剂阿托伐他汀阿托伐他汀0CK-MB（）（）CK-MB肌钙蛋白肌钙蛋白2-5ULN确诊心肌梗死确诊心肌梗死:以以CK-MB水平升高大于正常上限倍为标准水平升高大于正常上限倍为标准心梗发生率心梗发生率:阿托伐他汀组为阿托伐他汀组为5%安慰剂组为安慰剂组为18%(P=0.025)PCI术前短期阿托伐他汀治疗，显
15、著减少术后心肌损伤前瞻性、随机、双盲、对照研究；前瞻性、随机、双盲、对照研究；稳定性心绞痛患者（稳定性心绞痛患者（n=153），术前），术前7天阿托伐他汀天阿托伐他汀40mg/dvs.安慰剂安慰剂ARMYDA研究：福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦结论：结论：接受PCI手术的患者，术前7天服用阿托伐他汀，可以减少心肌损伤；这与术后ICAM-1和E-选择素水平的升高幅度的降低是平行一致的降低内皮炎性反应可能有助于解释他汀的保护作用Patti G.et al.J Am Coll Cardiol.2006;48(8):1560-6100806020400P=0.0001P=0.20P=0.0001
16、VCAM-1ICAM-1E-selectin从基线到介入术后从基线到介入术后24小时升高小时升高阿托伐他汀阿托伐他汀40mg安慰剂安慰剂ARMYDA-1亚组分析：阿托伐他汀的心肌 保护作用与PCI术后粘附分子水平下降有关福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦AMYDA系列研究：探索PCI围术期他汀能否降低术后心脏事件2004200520062007ARMYDA2:(CIRCULATION)术前术前4-8小时高剂量氯吡格雷小时高剂量氯吡格雷是否减是否减少介入治疗患者术后少介入治疗患者术后30天的死亡、天的死亡、心梗和血管重建？心梗和血管重建？ARMYDA-3:(JACC)之前未使用他汀的之前未使用
17、他汀的CHD患患者，术前服用阿托伐他汀者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共日共7天，天，是否减少是否减少心脏手术患者的房颤发生心脏手术患者的房颤发生率？率？ARMYDA-ACS:(CIRCULATION)ACS患者术前患者术前12小时阿托伐他汀小时阿托伐他汀80mg（术前（术前2小时小时40mg）及大剂量氯吡格雷治疗，）及大剂量氯吡格雷治疗，是否是否改善术后改善术后30天时的预后？天时的预后？Pasceri V,et al.Circulation.2004;110:674-678Patti G,et al.Circulation.2005;111:2099-2106Patti G,et al.
18、Circulation.2006;114:1455-1461Patti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:1272127820082009ARMYDA-RECAPTURE:(2009ACC)之前服用他汀的之前服用他汀的CHD或或ACS患患者，术前者，术前12小时阿托伐他汀小时阿托伐他汀80mg(术前术前2小时小时40mg)是否减是否减少术后少术后30天的死亡、天的死亡、MI、TVR？ARMYDA-1:(CIRCULATION)之前未使用他汀的之前未使用他汀的SAP患患者，术前服用阿托伐他汀者，术前服用阿托伐他汀40mg/日共日共7天，天，是否显著是否显著减少介
19、入治疗患者的心肌减少介入治疗患者的心肌损伤？损伤？福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦无论患者以往是否服用他汀，PCI术前负荷量阿托伐他汀均能显著改善患者预后AMYDA-ACSAMYDA-ACS既往未服用他汀既往未服用他汀急诊急诊PCIPCI立普妥立普妥术前术前1212小时小时 80mg 80mg+术前术前2 2小时小时 40mg 40mg术后术后40mg/40mg/日日1 1个月个月AMYDA-AMYDA-RECAPTURERECAPTURE既往他汀治疗既往他汀治疗择期择期PCIPCIPatti G,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728无论无论CHD/A
20、CS患者患者无论既往是否服他汀无论既往是否服他汀无论急诊还是择期无论急诊还是择期PCIJ Am Coll Cardiol 2009;54:55865术前阿托伐他汀负荷治疗术前阿托伐他汀负荷治疗术后继续强化他汀治疗术后继续强化他汀治疗均可显著改善均可显著改善患者患者30天预后天预后福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦他汀治疗与炎症、斑块稳定性 他汀治疗降低斑块体积的作用较弱，但在抗炎及斑块稳定的代谢过程中占重要地位他汀类可减少渗透的巨噬细胞数目，降低蛋白他汀类可减少渗透的巨噬细胞数目，降低蛋白水解酶的作用，增加斑块的胶原含量水解酶的作用，增加斑块的胶原含量增加增加斑块的稳定性斑块的稳定性他汀类通
21、过增加斑块密度，纤维组织来调整斑他汀类通过增加斑块密度，纤维组织来调整斑块的成分，最终的趋势是降低斑块的体积块的成分，最终的趋势是降低斑块的体积 脂核 脂核他汀类治疗他汀类治疗福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦从生化角度探索他汀的早期快速获益与多效性有关福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦 冠心病控制症状冠心病控制症状冠心病控制症状 vsvsvs 改善预后改善预后药物类别药物类别改善预后缓解症状劳力性心绞痛劳力性心绞痛静息心绞痛静息心绞痛阿司匹林ACEI/ARB他汀类他汀类 受体阻滞剂尼可地尔尼可地尔硝酸酯钙拮抗剂From JCS guideline for secondary prevention after MI 福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦关注潮流：他汀抗动脉粥样硬化的靶标调脂与抗炎谢谢谢谢福建省立医院福建省立医院关瑞锦关瑞锦