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1、脑出血病理生理与治疗 重庆医科高校附二院神内科胡长林1 前言l脑 出 血（intracerebral haemorrhage，ICH）是指源于脑实质内血管的非创伤性自发性出血。原发性脑出血最常见的类型是长期高血压或淀粉样脑血管病（cerebral amyloid angiopathy）作用下发生病理变更的血管突然裂开所致。l继发性脑出血则与血管畸形、肿瘤和凝血障碍有关。2 危急因素：l高血压：最重要可干预的危急因素。75%的ICH患者病前有高血压。高血压使ICH危急性增高2-6倍，高血压患者不规则服药者是规则服药者2倍。l 血清胆固醇：在年龄和高血压等危急因素存在下，胆固醇较低才与ICH发病率
2、增高有关。但治疗高胆固醇血症并不增加出血风险。l 饮酒与吸烟：过量饮酒与ICH发病率增高有关，适量饮酒与吸烟不增加ICH危急。医源性医源性ICH抗抗凝凝剂剂华华法法令令与与ICH危危急急性性增增高高有有关关。总总的的颅颅内内出出血血率率1%/年年，其其中中ICH约约占占70%，其其余余是是硬硬膜膜下下血血肿肿。与与抗抗凝凝强强度度、年年龄龄,既既往往缺缺血血性性脑脑血血管管病病有有关关，强强调调房房颤颤病病人人抗抗凝凝疗疗法法使使卒卒中中危危急急降降低低66%，其其好好处处明明显大于风险。显大于风险。大大剂剂量量阿阿斯斯匹匹林林（每每周周1225mg）与与ICH发发生生率率轻轻度度增增高高有有
3、关关，常常用用预预防防剂剂量（量（75-100mg）不会增加）不会增加ICH的风险。的风险。血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病溶溶栓栓治治疗疗可可并并发发ICH。心心肌肌梗梗死死溶溶栓栓时时颅颅内内出出血血率率0.3-0.7%。与与药药物物种种类类及及剂剂量量有有关关。80%发发生生于于脑脑实实质质。脑脑血血栓栓溶溶栓栓并并发发ICH危危急急性性为为6.5%（tPA，3h），与与年年龄龄、既既往往脑脑血血管病和血压上升有关。管病和血压上升有关。3.病理生理学 l3.1 高血压性脑出血 高血压中小穿支动脉中膜脂质透亮变性（一种脂肪浸润）裂开或形成粟粒状微动脉瘤（尚不确定）。l3.2 CAA性脑出血 C
4、AA是由于不行溶的-淀粉样蛋白沉积于软脑膜和皮质动脉、微动脉、毛细血管所致。-淀粉样蛋白取代了血管中膜平滑肌，使动脉顺应性降低。其与年龄呈指数增长，90岁以上约58%有CAA。CAA伴高血压增加ICH危急性。出血多于皮质或皮质下，体积较大，可扩散至蛛网膜下腔和/或脑室，易复发。l3.3 急急性性期期血血肿肿演演化化 病病态态动动脉脉裂裂开开，血血液液进进入入四四周周脑脑实实质质形形成成血血肿肿。血血液液分分隔隔组组织织，压压迫迫邻邻近近结结构构。动动态态CT显显示示20%-38%的的ICH血血肿肿于于发发病病后后36h内内增增大大。体体积积 25cm3的的血血肿肿更更简简洁洁于于病病后后6h内
5、内扩扩大大。收收缩缩压压与与血血糖糖上上升升是是血血肿肿增增大大的的独独立立危危急急因因素素，病病后后未未能能安安静静卧卧床床休休息息（接接着着会会客客、离离床床活活动动、心心情情激激烈烈、远远距距离离搬搬动动等等），早早期期运运用用大大剂剂量量脱脱水水剂剂，高高血血压压未未能能限限制制在在平平安安范范围围（200/110mmHg）、凝凝血血机机制制障障碍碍、血血管管畸畸形形等等易易致致血血肿肿扩扩大大。临临床床上上ICH发发病病后后病病人人意意识识障障碍进行性加重，应首先想到血肿扩大。碍进行性加重，应首先想到血肿扩大。l3.4 血肿吸取相关因素 血肿形成后数小时血肿及其四周凝血与抗凝作用强度
6、，凝血作用渐渐减弱，抗凝血作用渐渐增加，有利于血肿松解、吸取；血肿及其四周纤溶活性于出血6h后渐渐增加，有利于血肿溶解吸取；血肿四周吞噬细胞（小胶质细胞、巨噬细胞）增生强度，强度大则血肿吸取快；血肿四周组织毛细血管增生与开放，有利于血肿裂解物的清除。l3.5 继发性脑损伤 脑水肿 CT显示血肿四周有低密度区，MR T2加权像示代表水肿的高讯号带。可能以血管源性脑水肿为主，有人探讨表明ICH后血肿四周脑组织AQP4表达明显增加，其与脑水肿程度相平行，提示AQP4参与了出血性脑水肿的发生发展过程，并在出血性脑水肿形成过程中发挥重要作用。更多认为各种损害因素引起血脑屏障破坏所致。l但也有人认为血肿四
7、周存在缺血“半暗带”，脑实质微循环受压或血肿释放代谢产物引起血管收缩所致。这种水肿于ICH后6h即已发生，24-48h达高峰，颅内压增高，血肿占位效应更为明显。特殊丘脑出血发生更早、更严峻，常继发脑疝致死。l 血肿四周带能量代谢障碍 最新探讨表明 ICH后血肿四周组织在24h后才发生明显的能量代谢衰竭，这不同于缺血性脑血管病，其滞后于脑水肿的发生，其发朝气制可能与脑水肿致相关酶的活性减低有关。究其缘由在24h内之早期葡萄糖转运蛋白-1（GLUT-1）和磷酸果糖激酶（PFK）的表达增加以增加糖的供应和利用，可短崭维持能量代谢的进行，24h后由于H+-ATPase在基因水平表达的减低，致蛋白合成削
8、减，酶活性降低，最终导致能量代谢衰竭。在这一靶点上进行干与，可能会成为有效治疗。l 细胞死亡 有两种形式，其一血肿中心组织细胞坏死，不行逆。其二血肿四周组织细胞程序性死亡即凋亡。这是由于缺血激发凋亡基因的表达，引起链式反应，Fos、Jun、Bax 特殊Caspase-3的表达增加，使细胞必定走向死亡。其中其他各种有害因素如自由基、兴奋毒性、细胞内钙超载，能量衰竭、炎性损害等均参与了或诱发或促进细胞的凋亡。l 炎性损害 最近基因芯片技术动态检测ICH血肿四周脑组织基因的差异表达，在基因水平，进一步阐明白ICH继发性损害的病理生理。探讨发觉有关炎症反应的基因在ICH后6h即有较明显表达，血肿四周带
9、即有粒细胞浸润，其后各种炎性基因如细胞黏附分子、肿瘤坏死因子（TNF）、单核细胞趋化因子（MCP-1）、白介素（IL1-12）特殊是IL6、IL8、IL1、干扰素调整因子等表达增加，炎性细胞浸润增多，直到第三天表现最严峻。炎性反应发生早，发展快，且贯穿病程始终，其中干扰素蛋白至ICH后第七天仍表达很猛烈，补体系统在早期就出现，特殊C9、C5于三天后大量集聚在微血管基底膜。提示炎性反应参与了ICH继发性脑损害、脑水肿、血脑屏障破坏、免疫机制等病理生理机制。4.临床表现与诊断l主要为与血肿部位相对应的局灶性神经功能缺失。其症状可于起病后数分钟或数小时达高峰，但部分病人可有缓慢进展。其他常见症状有头
10、痛、恶心、呕吐、意识水平变更。有时与脑梗死难以区分，必需影像学检查。血常规、肝肾功能、凝血指标、血气分析、心电图、胸片等均供应病人的整体状况，以及并发症的有无。l值得强调的是丘脑出血，其发生发展快，临床表现严峻，出血多破入脑室，多有不同程度意识障碍，甚至昏迷。可有眼球运动障碍，凝视麻痹，多有同侧Horner征。血肿多有接着扩大，易向内发展继发天幕疝，也可向下挤压脑干，致脑干功能衰竭。l4.1神经影像学l 对颅内出血CT最敏感，应为首选，发病后即刻扫描可见高密度影。MR可对脑血管的状况供应更多信息。DSA对找寻病因有帮助。一般来讲，应行CT动态视察，了解有无接着出血，特殊伴有意识障碍者。l4.2
11、血肿体积的估计l 对预料病程、指导治疗有重要作用。Kwak公式：（ABC）/2，A：最大长径；B：最大宽径；C：层面层距（单位均Cm）。l4.3预后预料因素 由于CT的广泛应用，使ICH及早确诊，30d内病死率下降为34%-50%，其生活状态较脑梗死好。与预后有关的最重要因素是血肿体积及意识状态的变更。GCS8、ICH体积60ml病死率可达90%，其他因素有年龄、脑室出血、血肿位置（丘脑出血及幕下）、占位效应（中线移位、脑疝）、血肿扩展、严峻病人是否插管等。5.治疗 l最重要的是气道处理、呼吸循环与意识水平的评估。依据意识水平、气道爱护实力及动脉血气分析确定是否插管。液体主要用等渗溶液，生理盐
12、水，除非低血糖，一般不用葡萄糖，要补钾。l5.1ICP （1）抬高床头30l（2）有脑疝征象者应气管插管和正压过度通气。使PCO2维持在30-35mmHg，潮气量不变增加通气频率即可，病人须要冷静。l（3）高渗性脱水剂 甘露醇：首剂1g/kg，约20min输完，以后以小剂量甘露醇限制。无ICP增高征象，不激励常规运用过度通气和高渗性脱水剂。l（4）ICP监测 目前只有通过脑室内、脑实质内或硬膜外装置的干脆测量才能精确地测定ICP。结合平均动脉压可计算脑灌注压（CPP）确保ICP20mmHg，并维持CPPmmHg。迄今尚无证据显示ICP监测对转归有影响，也无探讨表明ICP监测对预后推断有帮助。进
13、行性ICP增高仅见于大量ICH，而已知后者预后不良。微创血肿清除术插入引流管有利于ICP的视察。l 5.2脑积水 多为堵塞性脑积水，系ICH时血肿扩大压迫脑室引流系统，或脑室内血块堵塞引流所致。可增加死亡率，应放置EVD管，但可能不会影响病人的转归。注入溶栓剂有确定效果。目前正在进行tpA脑室应用的多中心随机双盲劝慰剂比照试验。l5.3血压 对血压的管理仍有分歧。AHA卒中委员会认为平均动脉压或130mmHg应进行紧急降压治疗，但临床医生认为这样做会减低脑灌注压影响预后。临床阅历提示收缩压200mmHg易导致血肿扩大而恶化病情。谨慎降低动脉压对阻挡血肿扩大有益。目前还不能确定血肿四周缺血半暗带
14、的存在，急性降压治疗尚须大规模多中心随机比照试验。至少血压不能低于160/90mmHg。l 5.4并发症的处理 深静脉血栓形成、肺栓塞、肺炎是主要的非中枢性并发症。l 弹力袜与皮下肝素（5000U 3/d）可显著削减深静脉血栓形成而不会使血肿扩大。出现感染征象及早运用有效抗生素。老年人要特殊留意心、肾、及循环功能，有衰竭征象及早对症处理。抑郁症与心理障碍、智能衰退不容忽视。l 在没有对吞咽功能评估之前，ICH病人不能经口进食。有吞咽困难者应接受选择性饮食或管饲。ICH急性期应常规进行胃黏膜细胞爱护以防应激性溃疡或胃出血。因房颤而应用抗凝剂华法令的病人发生ICH，建议崭时逆转或停用抗凝剂。l 5
15、.5痫性发作 ICH并发痫性发作多于缺血性卒中。约10.6%，多在早期（2周内），57%见于最初24h内。出血位于皮质易发，可部分性发作或大发作，特殊颞叶或顶叶，一般不影响转归。多不需长期服抗癫痫药物。l5.6外科治疗 至今对ICH外科治疗仍有分歧。与预后有关的是术前临床状态，意识状况基本正常（GCS13-15）的病人一般不须手术清除ICH；而深度昏迷者（GCS3-5）因存在严峻脑损伤预后不良，医生不愿对其实施手术。但手术GCS6-12、特殊是进行性加重者最有意义。对非优势半球ICH应更主动手术。高龄老年人持慎重看法。一般血肿直径3cm的小脑出血，特殊出现病情恶化或伴脑室梗阻征象应主动手术。l
16、手术方式有开颅术、钻孔抽吸术、内窥镜下抽吸术等。近来，微创脑内血肿清除术在我国，特殊在基层医疗单位普遍开展，尽管存在某些不足，但临床上发挥了主动地急救与治疗作用，深受广袤神经内外科医生的青睐。定位精确、脑受牵拉最小、直视显微放大和止血良好的显微外科技术可提高患者的转归。l 5.7脑爱护 很多脑损害机制参与ICH病理生理。凝血酶、血红蛋白、水通道蛋白的变更、自由基、兴奋毒性、炎症与细胞凋亡等均影响预后。针对这些机制的治疗均无确定疗效，新上市的依达拉奉（必存）是针对自由基病理的较为有效制剂，临床应用效果较为显著。不举荐激素和甘油，更忌用静脉放血疗法。5.8二级预防 l预防与治疗高血压最重要，限制血压可削减ICH复发50%。展望 lICH是一种常见的神经系统疾病，有极高致残率和早期病死率。但综述治疗决策应个体化。血肿体积与GCS评分对预料转归最有价值。早期血肿扩大和继发性神经元损伤是将来治疗探讨方向。内科保守治疗仍是常规治疗但手术清除血肿可有效减轻占位效应并挽救生命。限制高血压是削减ICH复发的重要措施。