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1、其次章其次章 药物的纯度检查和鉴别方法药物的纯度检查和鉴别方法 药品质量的评价药品质量的评价 从三方面考查：从三方面考查：真伪真伪 纯度纯度 品质优良度品质优良度 性状性状 鉴别鉴别 检查检查 含量测定含量测定性状外观：指药物的聚集状态、晶形、色泽以及嗅味等性质。溶解度：药物的一种物理性质，在确定程度上反映了药物的纯度理化常数：吸光系数、熔点、晶形、相对密度、折光率、黏度、比旋度、酸值、碘值等2.1 药物的鉴别试验Identification Test性状和鉴别两个项目1 溶解度 精确称取研成细粉的供试品或量取液体供试品（精确度2），加入确定量溶剂，在252 下，每隔5min强力振摇30s，视
2、察30min内的溶解状况，如看不到溶质颗粒或液滴时，视为完全溶解。溶解度极易溶解易溶溶解略溶微溶极微溶解不溶g/ml1.00.110.0330.10.0330.010.010.0010.0010.00010.00012 吸光系数吸光物质在单位浓度及单位厚度时对紫外可见光的吸光程度。特征常数方法：方法：1 五台以上不同型号的紫外可见分光光度计五台以上不同型号的紫外可见分光光度计 2 溶剂在所用波特长不得有大的干扰溶剂在所用波特长不得有大的干扰 3 最大吸取波长的校对最大吸取波长的校对 4 测定要求：以配置供试品的溶剂为空白，吸取池临用测定要求：以配置供试品的溶剂为空白，吸取池临用前配对，样品应干
3、燥，样品溶液先配成吸光度值在前配对，样品应干燥，样品溶液先配成吸光度值在0.60.8之之间的浓度测定，然后再稀释一倍测定。样品应同时测定两份，间的浓度测定，然后再稀释一倍测定。样品应同时测定两份，偏差偏差1。五台仪器的相对标准偏差。五台仪器的相对标准偏差1.5。3 熔点4 晶型初熔和全熔2.2 药物的鉴别方法要求：专属性强、重现性好，灵敏度高，简便快速等方法：方法：光谱鉴别法：红外 用于原料药 紫外色谱鉴别法：薄层色谱 气相色谱 高效液相色谱 用于制剂化学鉴别法：呈色反应鉴别法 沉淀反应鉴别法 荧光反应鉴别法 气体生成反应鉴别法2.3 检查药物的纯度检查药物纯度的概念：指药物的纯净程度药物纯度
4、的评价：主要通过药物中的杂质来评定，但应和药物的性状、理化常数、含量测定等作为一个有联系的整体来评价。一、药物的纯度二、二、药物中的杂质药物中的杂质杂质杂质(impurity)：药物中存在的无治疗作用，影响药物的疗效和稳定性，甚至对人体健康有害的物质，称为药物的杂质杂质的来源：杂质的来源：生产过程中引入：原料、中间体、副产物、生产过程中引入：原料、中间体、副产物、异构体、有机溶剂残留等异构体、有机溶剂残留等贮存过程中引入：降解产物、氧化产物贮存过程中引入：降解产物、氧化产物（生产中也能同时产生）（生产中也能同时产生）一般杂质一般杂质 多数是无机杂质，多数是无机杂质，Cl-、SO42-、As、F
5、e、重金属等、重金属等特殊杂质特殊杂质 多数为有机杂质多数为有机杂质 有关物质项有关物质项 原料、中间体、降解产物原料、中间体、降解产物杂质的分类：一般杂质是指在自然界中分布较杂质的分类：一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中简洁引广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中简洁引入的杂质入的杂质 特殊杂质指在个别药物的生产和贮特殊杂质指在个别药物的生产和贮藏过程中简洁引入的杂质藏过程中简洁引入的杂质限度试验限度试验 limit test limit test杂质限量 药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量。通常用百分之几或百万分之几（ppm）来表示。比照法 灵敏度法 吸光度法
6、药物杂质限量检查杂质限量杂质限量（L L）计算计算 NaCl中中Br-的检查的检查供试管供试管 NaCl样样 2.0g+H2O10ml比照管比照管 标准标准KBr（1.0mg Br-/ml）1.0ml各加各加HCl 3d，氯仿，氯仿1.0ml，加，加2%氯胺氯胺T液液 3d 操作留意点：平行原则，用纳氏比色管操作留意点：平行原则，用纳氏比色管（一）比照法（一）比照法比照管比照管 供试管供试管比照管比照管 供试管供试管例2-1对乙酰基酚中的氯化物的检查：已知：S=2.0g25/100；C=10g/ml；V=5.0ml求：L=？解：L=CV/S100%=105.0/（2.010625/100）10
7、0%=0.01%（二）灵敏度法（二）灵敏度法 供试品液中加入试剂，不得有正反应出供试品液中加入试剂，不得有正反应出现，推断符合规定。现，推断符合规定。NaBr中中I-检查检查 不需比照品不需比照品（三）吸取度限度法（三）吸取度限度法 供试液的吸取度不得超过确定值供试液的吸取度不得超过确定值 盐酸去氧肾上腺素中酮体检查盐酸去氧肾上腺素中酮体检查 2.0mg/ml 310nm下下 A 0.20 不需比照品不需比照品 三、一般杂质检查三、一般杂质检查信号杂质一般无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯度水平，氯化物、硫酸盐等就属于信号杂质。有害杂质，如重金属、砷盐、氰化物等，对人体有害，在药品标准中必
8、需严格限制。氯化物、硫酸盐、铁盐、氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐重金属、砷盐溶液澄清度与颜色、溶液酸碱度、溶液澄清度与颜色、溶液酸碱度、炽灼残渣、干燥失炽灼残渣、干燥失重重、水分、水分一般杂质检查规则一般杂质检查规则药品检验操作标准规定：1 遵循平行操作原则遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性。如纳氏比色管应配对）仪器的配对性。如纳氏比色管应配对 （2）比照品与供试品同步操作）比照品与供试品同步操作2 正确的取样及称量正确的取样及称量3 正确的比色、比浊正确的比色、比浊4 检查结果不符合规定或在边缘时，应对供试管和检查结果不符合规定或在边缘时，应对供试管和比照管各复查二份比照管各复查二份（
9、一一）氯化物（氯化物（Chlorides）的检查）的检查 ChP（2005）二部附录）二部附录 A 供试管供试管 样品样品x g+水水 25ml 比照管比照管 标准标准NaCl液液(10 g Cl-/ml)x ml 各加稀硝酸各加稀硝酸10ml，加水至，加水至40ml，加入，加入AgNO3试液试液1ml，加水至刻度，于暗处放，加水至刻度，于暗处放置置5min，比浊，在黑色背景下由上向下视，比浊，在黑色背景下由上向下视察。察。（二）硫酸盐（二）硫酸盐（sulfates）检查法）检查法 ChP（2005）二部附录二部附录 B 供试管供试管 样样 x g+水水 比照管比照管 标准标准K2SO4(10
10、0 g SO42-/ml)x ml 各加水至各加水至40 ml，加稀，加稀HCl 2ml，25%BaCl2 5ml，然后加水至，然后加水至50ml，放置，放置10分钟，比浊。分钟，比浊。（三）铁盐（三）铁盐（iron salt）检查法）检查法 ChP（2005）二部二部 附录附录 G 硫氰酸盐法硫氰酸盐法 n=16 供试管供试管 样样x g 比照管比照管 标准标准Fe3+10 g/ml x ml 加水加水25ml，稀，稀HCl 4ml，过硫，过硫酸铵酸铵50mg，30%硫氰酸铵液硫氰酸铵液3ml，加水至，加水至50ml，比色。，比色。加过硫酸铵目的：加过硫酸铵目的：（四四）重金属（）重金属（H
11、eavy Metals)检查法检查法 ChP（2005）二部二部 附录附录 H 重金属重金属 如如:Ag、Pb、Hg、Cu、Bi、Cd、Sb、Sn、As、Ni、Co等。等。测定以测定以Pb为代表。为代表。ChP（2005）有四种方法，常用）有四种方法，常用1和和2第一法第一法 适用于溶于水、稀酸和乙醇适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物，最常用。的药物，最常用。硫代乙酰胺硫代乙酰胺 供试管供试管 供试液供试液 25ml 比照管比照管 标准铅标准铅 10 g Pb/ml x ml 各加各加pH3.5醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液 2ml，硫代乙酰胺试液，硫代乙酰胺试液 2ml，放置，放置2分钟，分钟，比色。
12、比色。其次法其次法 适用于含芳环、杂环以及不适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。本法先将样品炽灼破坏（本法先将样品炽灼破坏（500600炽灼灰化），取炽灼残渣项下炽灼灰化），取炽灼残渣项下的残渣，处理后再检查。的残渣，处理后再检查。（五五）砷盐（）砷盐（Arsenic）检查法）检查法 ChP2005.附录附录 J古蔡氏法（古蔡氏法（Gutzeit）原理：原理：标准砷斑标准砷斑 标准砷溶液（As2O3）1 g As/ml 2ml 样品砷斑样品砷斑 与标准砷斑比较，不得更深 加KI、SnCl2的目的使AsO43-转变为AsO33-，因为AsO33-生
13、成AsH3的速度比AsO43-快。（六六）酸碱度检查法）酸碱度检查法 （Acidity or Alkalinity)ChP（2005）二部二部 附录附录 A原料药一般均进行酸碱度检查。原料药一般均进行酸碱度检查。液体制剂也均进行酸碱度检查。液体制剂也均进行酸碱度检查。酸度酸度 检查时接受碱液滴定或规定的检查时接受碱液滴定或规定的pH值小于值小于7.0碱度碱度 检查时接受酸液滴定或规定的检查时接受酸液滴定或规定的pH值大于值大于7.0酸碱度酸碱度 检查时先后用碱、酸液分别进行滴定或检查时先后用碱、酸液分别进行滴定或pH范范 围在围在7.0两侧。两侧。pH1.pH值测定法值测定法 用电位法测定供试
14、品溶液的pH值 如 注射用水 pH值应为5.07.0 青霉素钠盐、钾盐 pH值应为5.07.5 红霉素 pH值应为8.010.5 2005年版药典 pH值测定法 见附录 H2.指示液法指示液法 将确定量的指示液加入供试品中，将确定量的指示液加入供试品中，依据指示液的颜色变更来限制酸碱性杂依据指示液的颜色变更来限制酸碱性杂质的限量质的限量。例：纯化水的酸碱度例：纯化水的酸碱度取取10ml，加甲基红指示剂，加甲基红指示剂 2 d，不得显红，不得显红色色另取另取10ml，加溴麝香草酚兰，加溴麝香草酚兰 5 d，不得显，不得显兰色兰色纯化水的纯化水的 pH值为值为4.27.6 3.酸碱滴定法酸碱滴定法
15、 在确定的指示液下，用酸或碱滴定液在确定的指示液下，用酸或碱滴定液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质，以消耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指标。耗酸或碱滴定液的毫升数作为限度指标。例：例：苯甲酸钠的酸碱度苯甲酸钠的酸碱度 本品本品1.0g，加水，加水20ml，酚酞，酚酞2d 如显淡红色，加硫酸滴定液如显淡红色，加硫酸滴定液0.25ml（0.05mol/L）,淡红色应消逝。淡红色应消逝。如显无色，加如显无色，加NaOH滴定液滴定液0.25ml（0.1mol/L）,应显淡红色。应显淡红色。表明本品表明本品1g中所含酸、碱性杂质的限量分中所含酸、碱性杂质的限量分别为别为
16、0.025mmol。（七七）澄清度检查法）澄清度检查法 （Clarity of Solution）ChP 2005年版附录年版附录 B 检查药品中存在的不溶性杂质检查药品中存在的不溶性杂质 对原料药、口服制剂均有要求对原料药、口服制剂均有要求原理：原理：硫酸肼与乌洛托品反应制备标准比浊液硫酸肼与乌洛托品反应制备标准比浊液 n1.0%硫酸肼硫酸肼+10.0%乌洛托品乌洛托品浊度标准贮浊度标准贮备液备液-浊度标准原液浊度标准原液 (15ml1000ml)供试品液供试品液 比浊用玻璃管比浊用玻璃管 黑色背景上黑色背景上浊度标准液浊度标准液 液面高液面高4cm 从上向下视察从上向下视察未超过未超过0.
17、5级浊度标准液级浊度标准液 或与所用溶剂相同或与所用溶剂相同大于大于0.5级，小于级，小于1级级 0.5级浊度级浊度 澄清澄清（八）溶液颜色检查法（八）溶液颜色检查法 （Color of Solution）ChP2005年版年版 二部附录二部附录 A 限制有色杂质限量的一种方法限制有色杂质限量的一种方法1.目视比色法目视比色法 供试液与标准液比较，不得更深供试液与标准液比较，不得更深 黄色原液黄色原液 K2Cr2O7 液液 红色原液红色原液 CoCl2 6H2O 液液 蓝色原液蓝色原液 CuSO4 5H2O 液液 配成黄绿色、黄色、橙黄色、橙红色配成黄绿色、黄色、橙黄色、橙红色和棕红色和棕红色
18、5种标准贮备液，再分别配成种标准贮备液，再分别配成10种色号。共计种色号。共计50种标准比色液。种标准比色液。例：例：盐酸异丙嗪（抗组胺药）盐酸异丙嗪（抗组胺药）溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色 取本品取本品1.0 g，加水加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与浑浊，与1号浊度标准液（附录号浊度标准液（附录 B）比较，比较，不得更深；如显色，与黄色不得更深；如显色，与黄色2号标准比色液号标准比色液（附录（附录 A）比较，不得更深。比较，不得更深。2.分光光度法分光光度法 在某波长下，测定溶液的吸取度，并规定其在某波长下，测定溶液的吸取度，并规定其吸取度
19、不得超过某一限度。吸取度不得超过某一限度。例：华法林钠（抗凝血药）例：华法林钠（抗凝血药）丙酮溶液的澄清度与颜色丙酮溶液的澄清度与颜色 取本品取本品0.20 g，加丙，加丙酮酮10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与溶解后，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液比较，不得更浓；如显色，置号浊度标准液比较，不得更浓；如显色，置4cm吸吸取池中，在取池中，在460nm的波特长测定吸取度，不得过的波特长测定吸取度，不得过0.12。（九）干燥失重测定法（九）干燥失重测定法 （Loss on Drying）ChP（2005）二部二部 附录附录 L 干燥失重指药品在规定条件下，经干燥后减失的量干燥
20、失重指药品在规定条件下，经干燥后减失的量 测挥发性杂质，主要为水测挥发性杂质，主要为水例：葡萄糖干燥失重例：葡萄糖干燥失重扁平称量瓶扁平称量瓶 t1 t2 t+s t+w1 t+w2 （放在干燥器内冷却放在干燥器内冷却30分钟）分钟）恒重恒重:t1-t2 0.3mg (t+w1)(t+w2)0.3mg 指物品连续两次干燥或灼烧后称得的指物品连续两次干燥或灼烧后称得的重量相差小于重量相差小于0.3mg，称为称为达恒重达恒重。1.常压恒温干燥法常压恒温干燥法 如葡萄糖如葡萄糖 常用烘箱常用烘箱105或以上。或以上。2.干燥剂干燥法干燥剂干燥法 用于受热不稳定，易挥发用于受热不稳定，易挥发的药物。干
21、燥器放的药物。干燥器放P2O5。3.减压干燥法减压干燥法 用于受热不稳定、水分难用于受热不稳定、水分难赶除的药物。赶除的药物。20mmHg以下压力，恒温减压干以下压力，恒温减压干燥箱燥箱4.热重法热重法 Thermogravimetry TG 热热天平上分析天平上分析 是在程序是在程序限制温度下借助热限制温度下借助热天平以获得物质的天平以获得物质的质量与温度关系得质量与温度关系得一种热分析技术。一种热分析技术。（十）炽灼残渣检查法（十）炽灼残渣检查法 （Residue on Ignition）ChP（2005）二部二部 附录附录 N 有机药物炽灼炭化，再加硫酸潮有机药物炽灼炭化，再加硫酸潮湿，
22、低温加热至硫酸蒸气除尽后，于高湿，低温加热至硫酸蒸气除尽后，于高温（温（700800）炽灼至完全灰化，）炽灼至完全灰化，使有机物质破坏分解变成挥发性物质逸使有机物质破坏分解变成挥发性物质逸出，残留的非挥发性无机杂质成为硫酸出，残留的非挥发性无机杂质成为硫酸盐，称为炽灼残渣。盐，称为炽灼残渣。无机杂质的限度一般为无机杂质的限度一般为0.1%，称样量为称样量为 1 g。空坩埚 取出放干燥器冷却，称重t1，重复一次，称重t2。恒重恒重 t1-t20.3mg（十一）水份（十一）水份（Water）测定法）测定法 ChP（2005）二部二部 附录附录 M 卡尔卡尔 费休氏费休氏 水分测定法（水分测定法（K
23、arl Fischer）P113 滴定法滴定法 标准液标准液 费休氏液费休氏液 由由I2、SO2、吡啶、吡啶、甲醇以确定比例组成。甲醇以确定比例组成。终点指示终点指示 I2自身指示剂、永停滴定自身指示剂、永停滴定法法 上述反应可逆，加入无水吡啶能定上述反应可逆，加入无水吡啶能定量吸取量吸取HI和和SO3，形成氢碘酸吡啶和硫，形成氢碘酸吡啶和硫酸酐吡啶，后者不稳定，加入无水甲醇使酸酐吡啶，后者不稳定，加入无水甲醇使其转变成稳定的甲基硫酸氢吡啶。其转变成稳定的甲基硫酸氢吡啶。滴定的总反应滴定的总反应比比较三种三种药物物质标上各有哪些一般上各有哪些一般杂质检查项目？目？特殊杂质的检查方法 药典中“特殊杂质”指的是有关物质，如原料、中间体、降解产物、副产物等。