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1、中国药科大学 药分教研室第三章药物的杂质检查 Test for purity中国药科高校 药分教研室中国药科大学 药分教研室第三章 药物的杂质检查 Test for purity概 述一般杂质检查特殊杂质检查中国药科大学 药分教研室有效性针对某些药效进行检查的项目有效性针对某些药效进行检查的项目 如如Al(OH)3Al(OH)3的制酸力，反映主要质量；的制酸力，反映主要质量；明胶的凝冻度，限制物理性能；明胶的凝冻度，限制物理性能；利福平的结晶度，影响生物利用度利福平的结晶度，影响生物利用度均一性含量均一性均一性含量均一性 如如“含量匀整度含量匀整度”试验试验 一、概 述 中国药科大学 药分教研
2、室平安性平安性 进行异样毒性、热原、降压进行异样毒性、热原、降压物质和无菌等项目物质和无菌等项目纯度要求纯度要求 对杂质限量进行检查对杂质限量进行检查 一、概 述 中国药科大学 药分教研室例：纯度要求例：纯度要求Pethidine Hydrochloride盐酸哌替啶盐酸哌替啶无效异构体I 无效异构体 II中国药科大学 药分教研室二、杂质来源与种类二、杂质来源与种类 source and sorts of impurities1.制备过程中产生制备过程中产生 酸度：水解试剂带入 乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全中国药科大学 药分教研室2.
3、2.贮藏过程中产生贮藏过程中产生 外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、微生物等引起药物产生微生物等引起药物产生 例如：例如：麻醉乙醚麻醉乙醚 醛及有毒的醛及有毒的 过氧化物过氧化物中国药科大学 药分教研室(1)一般杂质：在多种药物中普遍存在的杂质。(Cl-SO42-Pb As Fe)有害杂质 (Pb As)信号杂质 （Cl-SO42-）：考察生产工艺，反映药物的纯度水平(2)特殊杂质：个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。杂质的种类 中国药科大学 药分教研室杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。限量表示(g/g)：百分之几（%）百万分之几（10-6）限量检
4、查：检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，通常不要求测定其精确含量。3 3、杂质的限量检查、杂质的限量检查（limit test）中国药科大学 药分教研室杂质限量检查方法杂质限量检查方法 取确定量取确定量(CV)与被检杂质相同的纯品或比照品与被检杂质相同的纯品或比照品配成比照品溶液，与确定量配成比照品溶液，与确定量(S)药物供试溶液在相同条药物供试溶液在相同条件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定。过规定。中国药科大学 药分教研室NaCl对照液对照液葡萄糖葡萄糖 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸银硝酸银1ml 稀硝酸稀硝酸10ml 硝酸银硝酸
5、银1ml比照液浊度比照液浊度 供试液浊度供试液浊度中国药科大学 药分教研室杂质限量的计算：杂质限量的计算：式中：式中：L 杂质的限度（杂质的限度（%）C 比照液浓度比照液浓度（g/ml）V 比照液的加入体积（比照液的加入体积（ml)S 供试品的量供试品的量(g)留意留意:单位统一单位统一中国药科大学 药分教研室例例 1 ：对乙酰氨基酚中氯化物的检查：对乙酰氨基酚中氯化物的检查：样样 2.0g 溶于溶于100ml水中，取水中，取25ml检查检查Cl-，与标准与标准NaCl溶液溶液(10g/ml)5ml比照液相比，不比照液相比，不得更深。得更深。C=10g/ml V=5.0ml S=25 2.0
6、100=0.5g中国药科大学 药分教研室其次节其次节 一般杂质检查方法一般杂质检查方法条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml）反应试剂：硝酸银试液 1.0ml杂质比照：NaCl (10g/ml)灵敏度范围：5080 g /50ml 探讨：选择稀硝酸反应条件的意义。一一、氯化物（、氯化物（Chloride）检查）检查原理：原理：中国药科大学 药分教研室比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下视察。平行操作原则。3.若供试品有色，需经处理后方可检查。注注 意：意：中国药科大学 药分教研室）干扰及解除 （1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查，可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。（2）内消色法：倍量法
7、供试品有色处理方法供试品有色处理方法中国药科大学 药分教研室二二、重金属、重金属（Heavy Metals）的检查的检查1、第一法 硫代乙酰胺法 适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物 原 理：Pb2+醋酸盐缓冲液 +硫代乙酰胺(CH3CSNH2)PbS (黄棕黑)条件：介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5)2ml 试剂：硫代乙酰胺(CH3CSNH2)2ml杂质比照液：PbNO3 (10g/ml)灵敏度范围：1020 g /27ml中国药科大学 药分教研室葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百万分之五，取标准铅（10g/ml），v=?C=10
8、g/ml L=5 10-6 S=4.0g V=2.0 ml 例例 2 2：中国药科大学 药分教研室 留意：供试品如有色，需经处理后方可检查。1.外消色法：在比照管中加稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液。2.内消色法。3.改用第四法，微孔滤膜过滤法。中国药科大学 药分教研室其次法：含芳环或杂环的有机药物其次法：含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因、甲硝唑如苯佐卡因、甲硝唑第三法第三法:溶于碱的药物或在稀酸产生溶于碱的药物或在稀酸产生 沉淀的药物沉淀的药物 如磺胺类、巴比妥类如磺胺类、巴比妥类第四法：第四法：铅斑法铅斑法中国药科大学 药分教研室C 垫圈垫圈(外径外径10mm,内径内径6mm)D 滤膜滤
9、膜(直径直径10mm,孔径孔径3.0m)E 协助滤板协助滤板CDABFE滤器下部滤器上盖连接头 微孔滤膜过滤法检查重金属装置微孔滤膜过滤法检查重金属装置中国药科大学 药分教研室三、砷三、砷 盐盐 (arsenic)第一法 古蔡氏法 Gutzeit其次法 Ag-DDC法白田道夫法 Bettendorff 国内外常用方法：中国药科大学 药分教研室古古 蔡蔡 氏氏 法法：SbH3+HgBr2SbH2(HgBr)+HBr 锑斑 Zn+HCl中国药科大学 药分教研室白田道夫法白田道夫法中国药科大学 药分教研室 检检查查砷砷盐盐仪仪器器装装置置8cm18cm有孔玻璃旋塞有孔玻璃旋塞导气管导气管AsH3发生
10、瓶发生瓶中国药科大学 药分教研室二乙基二硫代氨基甲酸银法Ag-diethyldithiocarbamateAg-DDC法中国药科大学 药分教研室四、干燥失重四、干燥失重 （loss on drying）恒温干燥恒温干燥 干燥剂干燥干燥剂干燥 减压干燥减压干燥热分析法热分析法 thermal analysis,TA干燥失重物主要指水分干燥失重物主要指水分(结晶水或吸附水结晶水或吸附水)或挥发性物质或挥发性物质中国药科大学 药分教研室在程序限制温度下,测量物质的质量与温度关系的方法热重分析法热重分析法 thermal gravimetric analysis,TGA:差示热分析法差示热分析法在程序
11、限制温度下在程序限制温度下,测定供试品与测定供试品与参比物质之间的温差参比物质之间的温差(T)(T)随温随温度变更的函数关系度变更的函数关系differential thermal analysis,DTA:中国药科大学 药分教研室草酸钙草酸钙(CaC(CaC2 2O O4 4H H2 2O)O)的热重曲线的热重曲线G1G2G310008006004002000WT1T2T3398838635478134226T()在温度在温度T1时时 CaC2O4H2O CaC2O4+H2O在温度在温度T2时时 CaC2O4 CaCO3+CO在温度在温度T3时时 CaCO3 CaO+CO2中国药科大学 药分
12、教研室样品样品 参比参比加热炉加热炉至信号至信号放大器放大器加热器加热器导线导线炉温炉温控制器控制器热差曲线的直线热差曲线的直线吸热峰吸热峰放热峰放热峰T()T热差曲线示意图热差曲线示意图差示热分析仪主要结构简图差示热分析仪主要结构简图中国药科大学 药分教研室盐酸多巴酚丁胺的DTA-TGA曲线10090807060DTAT(/min)196233中国药科大学 药分教研室15/min Program1、纯双氯青霉素转变成液态并降解、纯双氯青霉素转变成液态并降解2、加入乳糖、加入乳糖3、加入硬脂酸镁、加入硬脂酸镁4、加入硬脂酸，主成分峰消逝、加入硬脂酸，主成分峰消逝5、单加入硬脂酸，主峰亦消逝、单
13、加入硬脂酸，主峰亦消逝0100200T12345DTA扫描图扫描图中国药科大学 药分教研室甲磺酸二氢麦角毒碱的DSC-TGA曲线50100150200DSCTGA中国药科大学 药分教研室t(min)T不纯物质的DSC图中国药科大学 药分教研室不同纯度苯甲酸的DSC曲线温度温度97.2%98.6%标准品标准品中国药科大学 药分教研室温度温度()50 80 110 140 170 200 230 260 29015.000.007.50盐酸舍曲林晶型盐酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲线曲线mcal/sec中国药科大学 药分教研室温度温度()50 80 110 140 170 200 230 260
14、2905.000.002.50mcal/sec盐酸舍曲林晶型盐酸舍曲林晶型的的DSCDSC曲线曲线中国药科大学 药分教研室有机溶剂残留量有机溶剂残留量测定法测定法有机溶剂 限度,%限度,%苯苯 0.01 0.0002 氯仿氯仿 0.005 0.006 二氧六环二氧六环 0.01 0.038 二氯甲烷二氯甲烷 0.01 0.06 吡啶吡啶 0.01 0.02 甲苯甲苯 0.01 0.089 环氧乙烷环氧乙烷 0.001 0.001 Ch.P(95)Ch.P(2000)中国药科大学 药分教研室六、有机溶剂残留量测定色谱系统与系统适用性试验色谱系统与系统适用性试验System Suitability
15、 Tests;SSTs以直径为以直径为0.250.18mm的二乙烯苯的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高乙基乙烯苯型高分子多孔小球作为固定相，柱温为分子多孔小球作为固定相，柱温为80170；并；并符符合下列条件合下列条件：用待测物的色谱峰计算的用待测物的色谱峰计算的N应大于应大于1000；内标物与待测物的两个色谱峰的内标物与待测物的两个色谱峰的R1.5；每个标准溶液进样每个标准溶液进样5次，所得待测物与内标物峰次，所得待测物与内标物峰面积之比的面积之比的RSD5%；若以若以外标法外标法测定，所得待测物峰面积的测定，所得待测物峰面积的RSD10%中国药科大学 药分教研室嗅味及挥发性的差异颜色的差异溶解行为
16、的差异旋光性质的差异吸附或安排性质的差异对光选择吸取性质的差异第三节 特殊杂质检查物理性质上差异：物理性质上差异：中国药科大学 药分教研室酸、碱性质的差异酸、碱性质的差异氧化还原性的差异氧化还原性的差异杂质与确定试剂产生沉淀杂质与确定试剂产生沉淀杂质与确定试剂产生颜色反应杂质与确定试剂产生颜色反应杂质与确定试剂反应产生气体杂质与确定试剂反应产生气体化学性质上差异：化学性质上差异：中国药科大学 药分教研室旋光性质旋光性质的差异的差异Ch.P规定黄体酮在乙醇中的比旋度为：186198黄体酮及其中间体的比旋度（溶剂：乙醇）化合物化合物 浓度浓度%温度温度 D 黄体酮 11.4 2025 +1934
17、醋酸双烯醇酮 0.9 20 -312 醋酸妊娠烯醇酮 1 常温 +202中国药科大学 药分教研室220 260 300 nm肾上腺酮及肾上腺素的紫外吸取曲线max310nm中国药科大学 药分教研室中国药科大学 药分教研室吸附或安排性质的差异吸附或安排性质的差异薄层色谱法薄层色谱法 TLC TLC一般要求：一般要求：颗粒直径颗粒直径1040m薄层涂布：无粘合剂薄层涂布：无粘合剂 含粘合剂：常加入含粘合剂：常加入 1015%煅石膏煅石膏 (CaSO42H2O,180烘烘4h)或或0.50.7%羧甲基纤维素钠水溶液羧甲基纤维素钠水溶液比移值比移值中国药科大学 药分教研室 常常 用用 方方 法：法：杂
18、质比照品法杂质比照品法供试品自身比照法供试品自身比照法比照药物法比照药物法中国药科大学 药分教研室供试品供试品10l N-甲基哌嗪甲基哌嗪10l 50mg/ml 50g/ml 枸橼酸乙胺嗪枸橼酸乙胺嗪I2蒸气显色蒸气显色中国药科大学 药分教研室 规定：规定：如显杂质斑点，不如显杂质斑点，不得多于得多于2个，其颜色个，其颜色与比照品主斑点相与比照品主斑点相比较，不得更深。比较，不得更深。地塞米松磷酸钠地塞米松磷酸钠 地塞米松地塞米松 20mg/ml 0.20mg/ml 中国药科大学 药分教研室如有如有12个杂质点超过个杂质点超过时，应不得深于时，应不得深于0.01%比照液的主斑点。比照液的主斑点
19、。其中有其中有1个杂质点应不个杂质点应不深于深于0.002%供试品的供试品的主斑点。主斑点。氨苯砜中检查氨苯砜中检查“有关有关物质物质”规定规定：0.01%供试品供试品100g/ml1%供试品供试品10mg/ml0.002%供试品供试品20g/ml中国药科大学 药分教研室 分类 柱填充剂流动相正相色谱正相色谱硅胶硅胶极性小的有机溶剂极性小的有机溶剂极性化学键合硅胶极性化学键合硅胶正己烷正己烷,氯仿氯仿,二氧六环等二氧六环等反相色谱反相色谱十八烷基硅烷键合硅胶十八烷基硅烷键合硅胶甲醇甲醇/水水乙腈乙腈/水水四氢呋喃四氢呋喃/水水离子对色谱离子对色谱ODSRP流动相中加离子对试剂流动相中加离子对试
20、剂离子交换色谱离子交换色谱离子交换填料离子交换填料电解质水溶液电解质水溶液排阻色谱排阻色谱 凝胶渗透凝胶渗透有机凝胶有机凝胶有机溶剂有机溶剂 凝胶过滤凝胶过滤玻璃微孔球玻璃微孔球水溶液水溶液高效液相色谱法 HPLC中国药科大学 药分教研室主主 要要 方方 法：法：峰面积归一化法峰面积归一化法不加校正因子的主成分自身比照法不加校正因子的主成分自身比照法 加校正因子的主成分自身比照法：用于有杂质比照品时，加校正因子的主成分自身比照法：用于有杂质比照品时，杂质的含量测定。杂质的含量测定。内标法加校正因子测定供试品中杂质的含量：用于有杂内标法加校正因子测定供试品中杂质的含量：用于有杂质比照品时，杂质的
21、含量测定。质比照品时，杂质的含量测定。外标法测定供试品中某个杂质或主成分的含量：用于有外标法测定供试品中某个杂质或主成分的含量：用于有杂质比照品或杂质比照品易制备的状况。杂质比照品或杂质比照品易制备的状况。中国药科大学 药分教研室供试品供试品 供试品供试品+内标内标内标峰内标峰内标峰内标峰杂质杂质杂质杂质中国药科大学 药分教研室人有了学问，就会具备各种分析实力，明辨是非的实力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富学问，培育逻辑思维实力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培育文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的学问面。有很多书籍还能培育我们的道德情操，给我们巨大的精神力气，鼓舞我们前进。中国药科大学 药分教研室