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1、第17章 电离辐射对人体的效应书目12345机体效应机体效应辐射对胚胎和胎儿的致畸形效应辐射对胚胎和胎儿的致畸形效应辐射致癌辐射致癌辐射对遗传的危急度辐射对遗传的危急度辐射防护的生物学基础辐射防护的生物学基础 1986年4月26日，切尔诺贝利核电站的第4号核反应堆爆炸，大量放射性物质泄漏，成为核电时代以来最大的事故。辐射危害严峻，导致事故后前3个月内有31人死亡，之后15年内有6-8万人死亡，13.4万人遭遇各种程度的辐射疾病熬煎，俄罗斯、白俄罗斯和乌克兰很多地区遭到核辐射的污染。随着电离辐射在医学应用的快速发展，辐射对人体损伤的探讨更加受到重视。探讨背景1.机体效应 人体接受阈值以上的照射引
2、起的损伤，其严峻性随剂量增加而增加，依据所视察的效应，其阈值变更常常大于每年几特别戈瑞 辐射效应取决的因素：照射剂量、分次数和体积 整体照射的三种状况：准备器官移植治疗某些类型淋巴瘤事故性照射整体照射动物一般分为三个剂量范围：很大剂量（100150Gy)。由于神经症状（定向障碍，共济失调，呼吸困难，惊厥，昏迷）所致，在48小时内死亡1220Gy剂量。由于小肠的损伤，并在照后47天该损伤最明显时导致死亡10Gy的剂量。肠综合征不明显，由于造血组织的功能障碍引起感染和出血，大约在照后15天死亡 对人体照射引起的急性放射病，骨髓型为18Gy，胃肠型845Gy，脑型50Gy以上。辐射剂量对人体损害学问
3、图事故性照射和处理 过去50年，从事放射性工作的少数人全身或局部受照而发生一些事故，大部分发生于核事业早期。照射后处理 已知剂量，剂量小于1.5Gy不必处理，但应亲密留意并作血细胞计数。25Gy，隔离在相对无菌的环境中，口服抗生素反抗胃肠道的内源性细菌。大于5Gy，应当隔离做特殊护理，无菌空气、食物和浴水，并赐予大剂量抗生素。未知剂量，治疗必需依据功能性症状（恶心、呕吐），特殊是依据生物剂量计（核型）。慢性照射和危象器官 低剂量率的事故照射。受照射时间较分散从几天到几个月，这些病例由于不行逆的骨髓衰竭而死。危象器官皮肤，在只用低能射线照射时，简洁看到损伤。眼，邻近部位病变的照射可引起白内障导致
4、失明，发生的频率随剂量增加而增加。性腺，辐射对性腺细胞有致突和绝育的双重危急。造血组织，血细胞数量的变更是照射最敏感的症状之一。2.辐射对胚胎和胎儿的致畸形效应 胚胎发育可分为三个时期：第一是植入前期，其次是器官形成期；第三是胎儿期，不同种属变更很大。胚胎发育的主要时期（天）植入前期 器官形成期 胎儿期小鼠 05 612 1316.5大鼠 07 815 1321.5 人 08 960 60270 （60110天，中性母细胞增殖）辐射效应 子宫内死亡 子宫内死亡 中枢神经系统畸形 （器官形成期起先时）和精神迟钝（60110天）生长缺陷 畸形 产后衰弱 产后存活和生长正常 新生儿和产后死亡 童年癌
5、胚胎发育时间和辐射效应的关系畸形和发育缺陷3.辐射致癌流行病学探讨肿瘤流行病学调查 以肿瘤的发病率或病死率作为视察终点 多接受分析流行病学的方法（回顾性定群调查、病例比照调查的方法）调查结果为阳性+剂量-反应关系+得到动物试验的验证 该化合物为人类致癌物 调查结果为阴性 不能完全确定受试物为非致癌物，可能是接触时间短或剂量低所致 生物标记物流行病学调查生物标记物流行病学调查 内剂量 测定细胞、组织、体液内某些致癌物或其代谢产物的含量，衡量接触的水平 生物有效剂量 进入体内的致癌物本身或其代谢产物与细胞内大分子相互作用的程度 测定致癌物-DNA加合物/致癌物-蛋白质加合物，反映这些物质在体内作用
6、于靶分子的水平 生物效应标记 反映致癌物对靶器官所造成的可能和肿瘤形成有关的损伤 常见的损伤 SCE、微核、染色体畸变、肿瘤基因突变、癌基因活化等 敏感性标记 衡量致癌物作用个体差异的指标 参与致癌物活化与灭活的酶系多态性 主要有细胞色素P450(I相反应)和谷胱甘肽硫转移酶(相反应)，这些酶系的个体差异可达十至数百倍，同样的接触水平所产生的生物有效剂量以及相应的生物效应会有很大差异，可以从无反应到严峻反应(肿瘤形成)辐射对人体的效应：剂量够大，无论一次或慢性照射都能够致癌没有对辐射致癌独特易感的细胞类型某些恶性病在短的潜藏期后快速出现高峰然后下降，但某些小的过量危急可持续几十年辐射致癌在照射
7、后出现的时间可以比肿瘤生长期更晚照射时的年龄是最重要的宿主易感因素危急系数：估计等于或大于1Gy剂量的危急度1Sv剂量的危急度器官或组织 病理效应 危急系数 WT 性腺 头两代的遗传效应 0.4010-2 0.25 乳腺 癌死亡 0.2510-2 0.15红骨髓 白血病死亡 0.2010-2 0.12肺 癌死亡 0.2010-2 0.12甲状腺 癌死亡 0.0510-2 0.03骨 癌死亡 0.0510-2 0.03其他组织 癌死亡 0.5010-2 0.30总和 1.6510-2 1.00数据分析辐射致癌是随机的晚期效应，没有阈值，辐射致癌是随机的晚期效应，没有阈值，是一种全或无效应，其生物
8、反应的严峻是一种全或无效应，其生物反应的严峻性与剂量无关，但反应发生的概率则性与剂量无关，但反应发生的概率则与剂量有关。与剂量有关。致癌机制探讨启动阶段启动阶段/引发阶段引发阶段 致癌物干脆作用于致癌物干脆作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不行逆的遗传性变更，个细胞或少量细胞发生永久性的、不行逆的遗传性变更，此种细胞称为此种细胞称为“启动细胞启动细胞”，诱发细胞突变的因素称为启，诱发细胞突变的因素称为启动剂。动剂。促进阶段促进阶段/促长阶段促长阶段 细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后，在某些因素细胞在致癌作用的第一阶段变成
9、启动细胞后，在某些因素作用下，以相对于四周正常细胞的选择优势进行克隆扩增，作用下，以相对于四周正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才能视察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性形成镜下才能视察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤，这就是致癌作用的其次阶段，称为促进阶段，起促肿瘤，这就是致癌作用的其次阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促癌剂。进作用的因素称作促进剂或促癌剂。动 物 致 癌 试 验优点 人类接触受试物后往往须要20年左右的潜藏期，动物试验一般进行1-2年可获阳性结果 能严格限制试验条件，解除流行病学不易限制的很多混杂因素的影响 缺点 动物试验结果外推至人存在不愿定性
10、 哺乳动物长期致癌试验哺乳动物长期致癌试验 长期试验期限依据不同种属寿命而定，一般小鼠长期试验期限依据不同种属寿命而定，一般小鼠1.5-2年，大鼠年，大鼠2-2.5年年转癌基因或前癌基因小鼠转癌基因或前癌基因小鼠 一种有望代替长期动物致癌的试验系统一种有望代替长期动物致癌的试验系统可视察致癌物与基因相互作用以及不同致癌阶段所起可视察致癌物与基因相互作用以及不同致癌阶段所起的作用的作用这类方法对确认致癌物以及理解致癌机制很有帮助这类方法对确认致癌物以及理解致癌机制很有帮助不适于作危急性评估不适于作危急性评估 剂量效应关系 剂量效应关系是指一种外来化合物剂量与个体或群体呈现某种效应的定量强度，或平
11、均定量强度之间的关系。剂量效应曲线：随剂量加大发病率缓慢增加，当达到最大值后又渐渐削减。量效曲线在药理学上有重要意义,分析S形量效曲线，可说明如下概念:（1）最小有效量或最小有效浓度系指能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称阈剂量或阈浓度。（2）半数有效量在量反应中指能引起50%最大反应强度的药量，在质反应中指引起50%试验对象出现阳性反应时的药量。药物的ED50越小，LD50越大说明药物越平安，一般常以药物的LD50与ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的平安性。（3）在反应系统中，随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，当效应增加到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应不再接着增加，这
12、一药理效应的极限称为最大效应或效能。（4）个体差异量效曲线上的某个点是在该条件时一组试验动物产生效应的平均值。低剂量照射对人体致癌危急度的评价 危急度评价是指利用现有资料评估暴露于特定化学物而对人群产生有害影响的概率,包括以下四个步骤:危害鉴定、剂量-反应关系评定、暴露评定和危急度特征分析,其中剂量-反应关系评定即建立致癌物剂量与肿瘤发生概率之间的定量关系,是危急度评价的核心。动物的剂量效应关系取决于组织和剂量率，也受外界因素的影响。和射线低剂量时通常是平方的或线性平方关系4.辐射对遗传的危急度 用于定量遗传危急度的方法：（1）双倍剂量法。其原理是可用明确的关系表达危急度以及在不知道遗传位点数
13、和个体突变率的状况下驾驭遗传效应的程度 （2）干脆法。本法的危急度估计包括：第一代具有显性效应遗传变更的诱导作用，诱导交互移位的不平衡产物定性危急度评定 在剂量一效应或暴露资料不够充分时，危急度特征分析只能局限在定性的水平即高度危急度、中度和低度危急度。这种状况下，只须对遗传活性的证据进行权重分类、结合暴露的定性评定，最终进行危急度分类5.辐射防护的生物学基础 （1）有效剂量：它取代了有效剂量当量。有效剂量的单位仍为J/kg，名称为希沃特。新建议对有效剂量E作出的定义是：（2）待机有效剂量：这是为摄入体内的放射性核素定义的物理量。职业性人员的待积有效剂量E按下式计算：（3）集体有效剂量：这是对
14、全部受照射的个人，在全部受照射时间内平均每人所受的有效剂量率的积分。各种辐射类型效应的比较剂量限制制度三项基本原则：在进行有关辐射的实践活动时，必需考虑得失，只有当带来的利益大于所付出的代价时，才能认为是正值的；考虑经济和社会因素，使任何照射应当保持在可以合理做到的最低水平，即达到最优化；必需使个人接受的剂量当量不超过确定的限度。辐射防护的目的辐射防护的目的 在于防止有害的非随机效应，并限制随机在于防止有害的非随机效应，并限制随机性效应的发生率，使之达到被认为可以接性效应的发生率，使之达到被认为可以接受的水平。受的水平。另一附加的目的是保证伴有辐射照射的各另一附加的目的是保证伴有辐射照射的各种
15、实践都具有正值的理由。种实践都具有正值的理由。很明显，辐射防护所关切的是，既要爱护很明显，辐射防护所关切的是，既要爱护个人、他们的后代以及全体人类，又要允个人、他们的后代以及全体人类，又要允许进行那些可能产生辐射照射的必要的活许进行那些可能产生辐射照射的必要的活动。动。就辐射防护来说，关切两种类型的效应：第一是确定性效应(非随机效应)，主要是照射后细胞丢失导致的组织或器官的功能失常或功能丢失；其次是随机性效应，假如受照细胞未被杀死而是发生了变异，其结果就完全不同，有可能产生一个变异了的子细胞克隆。在体内存在着有效的防卫机制，但是期望这些机制在任何时候都那么完全有效也是不现实的。于是经过一段时间
16、(潜藏期)以后，由一个变异的但仍存活的体细胞生成的这个细胞克隆可能导致恶性病变，即癌症。发生癌症的概率随剂量的增加而增加。辐射防护要求辐射防护要求实践的正值性剂量限制和危急限制防护与平安的最优化剂量约束与危急约束医疗照射指导水平 阻断化学致癌过程的一些途径限制致癌物的接触限制致癌物的接触 已明确鉴定的人类致癌物或致癌因素已明确鉴定的人类致癌物或致癌因素 避开或削减避开或削减与之接触与之接触 削减肿瘤发生削减肿瘤发生 高危人群的检出与爱护高危人群的检出与爱护 化学预防化学预防 高危人群的检出与爱护高危个体常染色体显性遗传肿瘤(如视网膜母细胞瘤)家族成员杂合子常显有高度肿瘤好发倾向的疾病(如家族性
17、肠道多发性息肉)的杂合子常隐有高度肿瘤好发倾向的疾病(如着色性干皮病，共济失调性毛细血管扩张症，先天性全血细胞削减症，Bloom综合征等)的病人及其杂合子有某些染色体异样的病人(如Down综合征)某些I相酶(如芳烃羟化酶)活性特殊高或II相酶(如谷胱甘肽转硫酶)活性特殊低的人抗氧化损伤实力(如超氧化物歧化酶或过氧化物酶活性)特殊低的人某些有修复缺陷的人患有某些肿瘤经药物或手术治疗后的缓解期的病人高癌家族成员与某些致癌物有大量接触的个体或人群 化学预防机制防止致癌物的生成使有致癌物活性的物质灭活爱护靶细胞，阻挡致癌物作用于靶子修复靶子的损伤，阻挡癌变表型的表达阻挡癌变的发展 v阻挡摄入，降低吸取量 v阻挡体内生成 v致癌物细胞外灭活，致癌物在达到靶细胞之前，在细胞外可使之灭活 v阻断致癌物对靶分子的作用 v调整基因的表达与DNA修复功能